酰胺咪唑類衍生物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新的咪唑類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或其前 藥，它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明涉及咪唑類衍生物較強的 抑制CYP26A1代謝酶的作用，并且還涉及該類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑 化物或其前藥在制備治療由于CYP26A1異常高表達所引起反式維甲酸（ATRA)代謝過快， 從而使反式維甲酸藥理活性減弱的用途，特別是在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用 途。 技術(shù)背景
[0002] 癌癥是當(dāng)前嚴(yán)重威脅人類健康的重要疾病之一，其治療和預(yù)防引起廣泛重視。目 前的治療方法有手術(shù)切除、放射治療、化學(xué)藥物治療等，但仍主要以化學(xué)藥物治療為主。世 界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)顯示，到2020年，全球每年的癌癥發(fā)病率將增加50%，即每年將新增 1500萬癌癥患者。
[0003] 維甲酸（retinoic acid，RA)又稱視黃酸或維生素 A酸，是維生素 A的衍生物，其 結(jié)構(gòu)由環(huán)己烯環(huán)、側(cè)鏈及極性基團三部分組成。由于極性基團及側(cè)鏈部分不同，維甲酸包括 多種同分異構(gòu)體，其中比較重要的是13-順式維甲酸（3-cis retinoic acid, 13-cis-RA)， 9-順式維甲酸（9_cis retinoic acid, 9-cis-RA)和全反式維甲酸（all trans retinoic acid，ATRA)。機體內(nèi)一定濃度的維甲酸可以調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化、成熟，它是機體正常生 長發(fā)育和生理活動必不可少的重要因子。同時，維甲酸在惡性腫瘤的治療方面有著重要的 作用。研究表明：維甲酸類化合物在細胞分化、增殖和凋亡方面發(fā)揮重要作用，在腫瘤、皮膚 病及多種疾病的治療方面有著諸多應(yīng)用。全反式維甲酸（ATRA)，維生素 A生物活性最強的 代謝物，在上皮細胞的分化和增殖方面具有重要作用，已經(jīng)成功應(yīng)用于急性早幼粒細胞性 白血?。ˋPL)的治療。
[0004] 其作用機制是在細胞內(nèi)ATRA與細胞楽維甲酸結(jié)合蛋白（celll retinoic acid binding protein, CRABP)結(jié)合，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)兩種特異性的細胞楽維甲酸結(jié)合蛋白CRABP I和CRABP II參與維甲酸在胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運，ATRA與CRABP結(jié)合后有兩種去向：一是CRABP I負責(zé)將胞漿內(nèi)的ATRA轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，進而被微粒體內(nèi)的細胞色素 P450酶（cytochrome P450, CYPs)氧化代謝；二是CRABP II與胞漿內(nèi)未被代謝的ATRA及9-cis-RA結(jié)合，并將 其轉(zhuǎn)運至細胞核內(nèi)，從而使ATRA及9-cis-RA與核受體RARs (retinoic acid receptor), RXRs (retinoid X receptor)結(jié)合，ATRA 是 RARs 的天然配體，而 9-cis-RA 是 RXRs 的配 體，但9-cis-RA對RARs也有較高的親和力，這些受體被激活后以RXRs/RXRs同二聚體或 RARs/RXRs異二聚體的形式與祀基因 DNA中的維甲酸應(yīng)答兀件（retinoic acid response element，RARE)相互作用，共同促進靶基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)細胞中不同基因或酶的表達，使其 活化或抑制，從而產(chǎn)生包括抗腫瘤在內(nèi)的一系列生物學(xué)效應(yīng)。
[0005] 但是應(yīng)用ATRA治療的患者，在短期內(nèi)可以得到完全的緩解，但長期應(yīng)用容易引 起復(fù)發(fā)，究其原因，外源性的ATRA進入人體以后迅速被細胞色素 P450酶代謝，研究發(fā)現(xiàn) CYP450家族的新成員CYP26在肝臟，心臟，垂體，腎上腺，睪丸，十二指腸，結(jié)腸，大腦和胎盤 都有表達。CYP26 有四個亞型，CYP26A1，CYP26B1，CYP26C1，CYP26D1，CYP26A1 在斑馬魚，人 及老鼠組織中都有表達[33-38] ΑΥΡ26Β1與CYP26A1有44%的相似度。CYP26A1與CYP26B1 是能被ATRA誘導(dǎo)大量產(chǎn)生，對ATRA 4-羥基化貢獻最大，CYP26A1與CYP26B1不羥基化 9-cis-RA和13-cis-RA，這些酶對ATRA顯示了高度選擇性，并對細胞內(nèi)ARTA水平起著重要 的調(diào)節(jié)作用。維甲酸代謝阻斷劑（retinoic acid metabolism blocking agents, RAMBAs) 能夠抑制反式維甲酸的代謝，暫時升高組織中的ATRA水平，增加其在腫瘤細胞中的濃度， 在局部產(chǎn)生ATRA類藥物的效應(yīng)，從而表現(xiàn)出抗癌活性。因此，許多藥物工作者致力于維甲 酸代謝阻斷劑的研究中。
[0006] 本發(fā)明人在參考文獻的基礎(chǔ)上，設(shè)計并合成了一系列新的咪唑類衍生物。經(jīng)過體 外活性篩選，表明該類化合物與ATRA聯(lián)合用藥后，具有增強ATRA抑制腫瘤和誘導(dǎo)分化的活 性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明涉及通式I所示的咪唑類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化 物或前藥，
【主權(quán)項】
1. 通式I所示的化合物，及其幾何異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或 前藥. 其中：
X 為 N、C ; η為0-2之間的整數(shù)； R為（C1-C5)烷基、（C1-C4)烷氧基、C 6-Cltl芳基、羧基、酯基（C1-C5); Ar為C6-Cltl芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基含有1-3個選自Ν、0或S的雜原子， 并且Ar任選1-4個相同或不同的M取代； M為氫或為1-3個選自羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、（C1-C6)烷基、（C1-C 6)烯基、（C1-C6) 炔基、（C1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷基硫基、任選被羥基、氨基或鹵代的（C 1-C6)烷基或（C1-C6) 烷氧基或（C 1-C6)烷基硫基、被單或二（C1-C6烷基）取代的氨基、（C 1-C6)烷基酰氨基、游離 的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、（C1-C 6)烷基亞磺?；⒒酋；?、（C1-C6)烷基酰基、氨基 甲?；?、被單或二（C 1-C6烷基）取代的氨基甲酰基、（C i-C3)亞烷基二氧基的取代基；除了 M 為所連接的供電吸電基團外，M也可以為6-10元芳基、5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3 個選自0、N和S的雜原子，所述芳基和雜芳基任選1-3個Rl取代； R1為氫、羥基、齒素、硝基、氨基、氰基、（C「C6)烷基、（C1-C 6)烯基、（C1-C6)炔基、（C1-C6) 烷氧基、任選被羥基、氨基或鹵代的（C1-C6)烷基或（C1-C 6)烷氧基、被單或二（C1-C6烷基） 取代的氨基、（C1-C 6)烷基酰氨基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、（C1-C6)烷基亞 磺?；⒒酋；– 1-C6)烷基酰基、氨基甲?；?、被單或二（C1-C6烷基）取代的氨基甲?；?、 (c「c 3)亞烷基二氧基。
2. 權(quán)利要求1的通式I化合物，及其幾何異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑 化物或前藥， Ar為苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、惡唑基、 異惡唑基、1，2, 3-三氮唑基、1，2, 4-三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并噻吩 基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹啉基、異喹 啉基、苯并嘧啶基、苯并噠嗪基、苯并吡嗪基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、噻吩并吡啶基、 噻吩并吡啶基，Ar任選1-4個相同或不同的M取代。
3. 權(quán)利要求1或2的通式I化合物，及其幾何異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、 溶劑化物或前藥， 其中 η為0或1的整數(shù)。
4. 權(quán)利要求1-3任何一項所述的通式I化合物，及其幾何異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的 鹽、水合物、溶劑化物或前藥， 其中 R為苯基、酯基； Ar為苯基、吡咯基、吡唑基、苯并噻唑基，Ar任選1-4個相同或不同的M取代。
5. 權(quán)利要求1-4任何一項的通式I化合物，及其幾何異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、水 合物、溶劑化物或前藥， 其中 X為C; η為1的整數(shù)； R為苯甲基、甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、異丁酯基； Ar為苯基、吡咯基、吡唑基、苯并噻唑基，Ar任選1-4個相同或不同的M取代； M為氫或為1-3個選自羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基甲基， 也可能為苯基，苯基任選1-3個Rl取代； R1為氫或1_3個任選自齒素、（C1-C4)燒基、（C1-C4)燒氧基、二氟甲基和二氟甲氧基 的取代基。
6. 權(quán)利要求1的通式I化合物，及其幾何異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑 化物或前藥，優(yōu)選以下化合物，但這些化合物并不意味著對本發(fā)明的任何限制： (S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基）-3-(1H-咪唑-1-基）丙酸甲酯 (S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基）-3-(1H-咪唑-1-基）丙酸乙酯 (S) -2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基）-3- (1H-咪唑-1-基）丙酸丙酯 (S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基）-3-(1H-咪唑-1-基）丙酸異丙酯 (S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基）-3-(1H-咪唑-1-基）丙酸異丁酯 (S) -N- (I- (1H-咪唑-1-基）-3-苯丙-2-基）苯并[d]噻唑-2-甲酰胺 (S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基）-3-(1H-咪唑-1-基）丙酸甲酯 (S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基）-3-(1H-咪唑-1-基）丙酸乙酯 (S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基）-3-(1H-咪唑-1-基）丙酸丙酯 (S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基）-3-(1H-咪唑-1-基）丙酸異丙酯 (S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基）-3-(1H-咪唑-1-基）丙酸異丁酯 (S)-N-(I-(1H-咪唑-1-基）-3-苯丙-2-基）-6-甲基-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺 (S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基）-3-(1H-咪唑-1-基）丙酸甲酯 (S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基）-3-(1H-咪唑-1-基）丙酸乙酯 (S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基）-3-(1H-咪唑-1-基）丙酸丙酯 (S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基）-3-(1H-咪唑-1-基）丙酸異丙酯 (S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基）-3-(1H-咪唑-1-基）丙酸異丁酯 (S) -N- (I- (1H-咪唑-1-基）-3-苯丙-2-基）-6-溴-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺 (S)-2-(6-氯苯并[d]噻唑