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一種普蘆卡必利中間體的制備方法

文檔序號:8208748閱讀:270來源:國知局
一種普蘆卡必利中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種普蘆卡必利中間體的制備方法,具體涉及一種4-氨基-5-氯-2, 3_二氫苯并呋喃-7-羧酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 普蘆卡必利(又稱普卡必利),其化學(xué)名為4_氨基_5_氯_2, 3_二氫-N-[1-(3_甲 氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺(CAS :179474-81-8),臨床上常用其琥珀酸鹽 (CAS :179474-85-2),為高選擇性的5-HT4受體激動劑,可以增加腸胃蠕動,改善便秘癥狀。
[0003] 4-氨基-5-氯-2, 3-二氫苯并呋喃-7-羧酸是合成普蘆卡必利的重要中間體,目 前主要報道了以下幾種4-氨基-5-氯-2, 3-二氫苯并呋喃-7-羧酸的制備方法:
[0004] (l)Chem. Pharm. Bull 46(1),42-52 (1998)和藥學(xué)與臨床研宄 2011 (4) 306-307 報 道的合成路線為:
【主權(quán)項】
1. 一種普蘆卡必利中間體的制備方法,其特征在于:它的合成路線為:
Vll 包括以下步驟: a、 利用三氟乙酸酐對化合物I的氨基進行保護,得到化合物II ; b、 氮氣保護下,化合物II、氯乙酰氯、無水三氯化鋁、硝基苯和鹵烴類溶劑于65°C? 75°C反應(yīng),薄層色譜檢測反應(yīng)完全,得到反應(yīng)液;隨后分離反應(yīng)液并純化,得到化合物III ; 所述化合物II、氯乙酰氯和無水三氯化鋁的摩爾比為1 :1 :3 ;所述化合物II與硝基苯 的質(zhì)量比為(11?12) :1 ;所述化合物II和鹵烴類溶劑的質(zhì)量比為1 : (3?4); 所述齒烴類溶劑選自二氯乙烷、氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、氯丙烷、二氯丙烷、三氯 丙烷、氯苯中的任意一種或多種;優(yōu)選二氯乙烷; c、 化合物III、醇類溶劑和乙酸鈉于68?70°C進行反應(yīng),薄層色譜檢測反應(yīng)完全,得到 反應(yīng)液;隨后分離反應(yīng)液并純化,得到化合物IV ; 所述化合物III和醇類溶劑的質(zhì)量比為1 : (3?4);所述化合物III和乙酸鈉的摩爾比為 1 :3 ; 所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇中的任意一種或多種; d、 化合物IV、醇類溶劑、雷尼鎳和3. OMPa氫氣在45°C下反應(yīng),薄層色譜檢測反應(yīng)完全, 得到反應(yīng)液;隨后分離反應(yīng)液并純化,得到化合物V ; 所述化合物IV與醇類溶劑的質(zhì)量比為1 : (3?4);所述化合物IV與雷尼鎳的質(zhì)量比為 1 :0. 1 ; 所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇中的任意一種或多種; e、 化合物V與N-氯代琥珀酰亞胺發(fā)生取代反應(yīng),得到化合物VI ; f、 化合物VI脫去氨基保護基團及甲酯水解,得到化合物W。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于:步驟a中,化合物II的制備方法包括 以下步驟:氮氣保護下,化合物I、三氟乙酸酐、三乙胺和鹵烴類溶劑反應(yīng),薄層色譜檢測反 應(yīng)完全,得到反應(yīng)液;隨后分離反應(yīng)液并純化,得到化合物II ; 所述化合物I、三氟乙酸酐和三乙胺的摩爾比為I :1. 05 :1. 1 ;所述化合物I和鹵烴類 溶劑的質(zhì)量比為1 : (5?6); 所述鹵烴類溶劑選自二氯乙烷、氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一種 或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法,其特征在于:步驟a中,化合物II的分離純化方法 包括以下步驟:將反應(yīng)液加入到冰水中,分液,分出水相;對有機相進行洗滌、干燥、過濾、 濃縮,得到化合物II。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于:步驟b中,化合物III的分離純化方法 包括以下步驟: i、 將反應(yīng)液加入到冰水中,分液,取有機相;對有機相進行洗滌、干燥、過濾、濃縮,得到 粗品; ii、 將步驟i的粗品用二氯甲烷/乙醇混合溶劑溶解,加入活性炭,回流,冷卻,過濾,得 到濾液;對濾液進行濃縮、冷卻、過濾,得到黃色固體;所述二氯甲烷/乙醇混合溶劑中,二 氯甲烷和乙醇的體積比為1 :1 ; iii、 將步驟ii的黃色固體用醚類溶劑回流精制,冷卻,過濾,得到濾餅;對濾餅進行洗 滌、干燥,得到化合物III;所述醚類溶劑選自四氫呋喃、2-甲基呋喃、環(huán)氧乙烷中的任意一 種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于:步驟c中,化合物IV的分離純化方法 包括以下步驟: ⑴、將反應(yīng)液濃縮,得到濃縮液;濃縮液用乙酸乙酯和水溶解,分液,取有機相;所述乙 酸乙酯和水的體積比為3 :1 ; ⑵、對步驟⑴的有機相進行洗滌、干燥、過濾、濃縮后,加入環(huán)己燒,攪拌后過濾,得到固 體,干燥固體,即得化合物IV。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于:步驟d中,化合物V的分離純化方法 包括以下步驟: (-)、將反應(yīng)液過濾、濃縮,得到粗品; (二)、將步驟(-)的粗品用乙酸乙酯回流精制,冷卻,過濾,得到固體;干燥固體,即得化合 物Vo
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于:步驟e中,化合物VI的制備方法包 括以下步驟:化合物V、N-氯代琥珀酰亞胺、N,N-二甲基甲酰胺和有機腈類溶劑于76°C? 82°C反應(yīng),薄層色譜檢測反應(yīng)完全,得到反應(yīng)液;隨后分離反應(yīng)液并純化,得到化合物VI ; 所述化合物V和N-氯代琥珀酰亞胺的摩爾比為1 :1 ;所述化合物V、N,N-二甲基甲酰 胺和有機腈類溶劑的質(zhì)量比為1 : (〇. 08?0. 1) : (6?7); 所述有機腈類溶劑選自乙腈、丙腈中的任意一種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法,其特征在于:步驟e中,化合物VI的分離純化方法 包括以下步驟:對反應(yīng)液進行冷卻、過濾、洗滌、干燥,即得化合物VI。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于:步驟f中,化合物W的制備方法包括 以下步驟:化合物VI、4M氫氧化鈉水溶液和醇類溶劑于25°C?35°C反應(yīng),薄層色譜檢測反 應(yīng)完全,得到反應(yīng)液;隨后分離反應(yīng)液并純化,得到化合物W ; 所述化合物VI、4M氫氧化鈉水溶液和醇類溶劑的質(zhì)量比為1 : (2. 5?3) : (2?3); 所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇中的任意一種或多種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法,其特征在于:步驟f中,化合物W的分離純化方 法包括以下步驟:將反應(yīng)液冷卻至5°C?KTC,調(diào)節(jié)pH為7. 5 ;濃縮至原體積的1/2后,調(diào) 節(jié)pH為7 ;冷卻,過濾,得到濾餅;濾餅用甲基叔丁基醚洗滌,干燥濾餅,即得化合物W。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種普蘆卡必利中間體的制備方法,包括以下步驟:a、利用三氟乙酸酐對化合物Ⅰ的氨基進行保護,得到化合物Ⅱ;b、氮氣保護下,化合物Ⅱ、氯乙酰氯、無水三氯化鋁、硝基苯和鹵烴類溶劑反應(yīng),得到化合物Ⅲ;c、化合物Ⅲ、醇類溶劑和乙酸鈉進行回流反應(yīng),得到化合物Ⅳ;d、化合物Ⅳ、醇類溶劑、雷尼鎳和3.0MPa氫氣反應(yīng),得到化合物Ⅴ;e、化合物Ⅴ與N-氯代琥珀酰亞胺發(fā)生取代反應(yīng),得到化合物Ⅵ;f、化合物Ⅵ脫去氨基保護基團,得到化合物Ⅶ。本發(fā)明方法,起始原料廉價易得,操作簡便,反應(yīng)條件相對溫和,避免了使用重金屬試劑以及高毒性試劑,產(chǎn)率高,非常適合規(guī)?;I(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D307-79
【公開號】CN104529960
【申請?zhí)枴緾N201410837228
【發(fā)明人】楊應(yīng)朗, 魏農(nóng)農(nóng)
【申請人】成都百??萍贾扑幱邢薰?br>【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月29日
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