一種普蘆卡必利中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種普蘆卡必利中間體的制備方法，具體涉及一種4-氨基-5-氯-2， 3_二氫苯并呋喃-7-羧酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 普蘆卡必利（又稱普卡必利），其化學(xué)名為4_氨基_5_氯_2, 3_二氫-N-[1-(3_甲 氧基丙基）-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺（CAS :179474-81-8)，臨床上常用其琥珀酸鹽 (CAS :179474-85-2)，為高選擇性的5-HT4受體激動劑，可以增加腸胃蠕動，改善便秘癥狀。
[0003] 4-氨基-5-氯-2, 3-二氫苯并呋喃-7-羧酸是合成普蘆卡必利的重要中間體，目 前主要報道了以下幾種4-氨基-5-氯-2, 3-二氫苯并呋喃-7-羧酸的制備方法：
[0004] (l)Chem. Pharm. Bull 46(1)，42-52 (1998)和藥學(xué)與臨床研宄 2011 (4) 306-307 報 道的合成路線為：
【主權(quán)項】
1. 一種普蘆卡必利中間體的制備方法，其特征在于：它的合成路線為：
Vll 包括以下步驟： a、 利用三氟乙酸酐對化合物I的氨基進行保護，得到化合物II ; b、 氮氣保護下，化合物II、氯乙酰氯、無水三氯化鋁、硝基苯和鹵烴類溶劑于65°C? 75°C反應(yīng)，薄層色譜檢測反應(yīng)完全，得到反應(yīng)液；隨后分離反應(yīng)液并純化，得到化合物III ; 所述化合物II、氯乙酰氯和無水三氯化鋁的摩爾比為1 :1 :3 ;所述化合物II與硝基苯 的質(zhì)量比為（11?12) :1 ;所述化合物II和鹵烴類溶劑的質(zhì)量比為1 : (3?4); 所述齒烴類溶劑選自二氯乙烷、氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、氯丙烷、二氯丙烷、三氯 丙烷、氯苯中的任意一種或多種；優(yōu)選二氯乙烷； c、 化合物III、醇類溶劑和乙酸鈉于68?70°C進行反應(yīng)，薄層色譜檢測反應(yīng)完全，得到 反應(yīng)液；隨后分離反應(yīng)液并純化，得到化合物IV ; 所述化合物III和醇類溶劑的質(zhì)量比為1 : (3?4);所述化合物III和乙酸鈉的摩爾比為 1 ：3 ； 所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇中的任意一種或多種； d、 化合物IV、醇類溶劑、雷尼鎳和3. OMPa氫氣在45°C下反應(yīng)，薄層色譜檢測反應(yīng)完全， 得到反應(yīng)液；隨后分離反應(yīng)液并純化，得到化合物V ; 所述化合物IV與醇類溶劑的質(zhì)量比為1 : (3?4);所述化合物IV與雷尼鎳的質(zhì)量比為 1 ：0. 1 ； 所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇中的任意一種或多種； e、 化合物V與N-氯代琥珀酰亞胺發(fā)生取代反應(yīng)，得到化合物VI ; f、 化合物VI脫去氨基保護基團及甲酯水解，得到化合物W。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a中，化合物II的制備方法包括 以下步驟：氮氣保護下，化合物I、三氟乙酸酐、三乙胺和鹵烴類溶劑反應(yīng)，薄層色譜檢測反 應(yīng)完全，得到反應(yīng)液；隨后分離反應(yīng)液并純化，得到化合物II ; 所述化合物I、三氟乙酸酐和三乙胺的摩爾比為I :1. 05 :1. 1 ;所述化合物I和鹵烴類 溶劑的質(zhì)量比為1 : (5?6); 所述鹵烴類溶劑選自二氯乙烷、氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一種 或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟a中，化合物II的分離純化方法 包括以下步驟：將反應(yīng)液加入到冰水中，分液，分出水相；對有機相進行洗滌、干燥、過濾、 濃縮，得到化合物II。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟b中，化合物III的分離純化方法 包括以下步驟： i、 將反應(yīng)液加入到冰水中，分液，取有機相；對有機相進行洗滌、干燥、過濾、濃縮，得到 粗品； ii、 將步驟i的粗品用二氯甲烷/乙醇混合溶劑溶解，加入活性炭，回流，冷卻，過濾，得 到濾液；對濾液進行濃縮、冷卻、過濾，得到黃色固體；所述二氯甲烷/乙醇混合溶劑中，二 氯甲烷和乙醇的體積比為1 :1 ; iii、 將步驟ii的黃色固體用醚類溶劑回流精制，冷卻，過濾，得到濾餅；對濾餅進行洗 滌、干燥，得到化合物III;所述醚類溶劑選自四氫呋喃、2-甲基呋喃、環(huán)氧乙烷中的任意一 種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟c中，化合物IV的分離純化方法 包括以下步驟： ⑴、將反應(yīng)液濃縮，得到濃縮液；濃縮液用乙酸乙酯和水溶解，分液，取有機相；所述乙 酸乙酯和水的體積比為3 :1 ; ⑵、對步驟⑴的有機相進行洗滌、干燥、過濾、濃縮后，加入環(huán)己燒，攪拌后過濾，得到固 體，干燥固體，即得化合物IV。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟d中，化合物V的分離純化方法 包括以下步驟： (-)、將反應(yīng)液過濾、濃縮，得到粗品； (二)、將步驟(-)的粗品用乙酸乙酯回流精制，冷卻，過濾，得到固體；干燥固體，即得化合 物Vo
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟e中，化合物VI的制備方法包 括以下步驟：化合物V、N-氯代琥珀酰亞胺、N，N-二甲基甲酰胺和有機腈類溶劑于76°C? 82°C反應(yīng)，薄層色譜檢測反應(yīng)完全，得到反應(yīng)液；隨后分離反應(yīng)液并純化，得到化合物VI ; 所述化合物V和N-氯代琥珀酰亞胺的摩爾比為1 :1 ;所述化合物V、N，N-二甲基甲酰 胺和有機腈類溶劑的質(zhì)量比為1 : (〇. 08?0. 1) : (6?7); 所述有機腈類溶劑選自乙腈、丙腈中的任意一種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于：步驟e中，化合物VI的分離純化方法 包括以下步驟：對反應(yīng)液進行冷卻、過濾、洗滌、干燥，即得化合物VI。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟f中，化合物W的制備方法包括 以下步驟：化合物VI、4M氫氧化鈉水溶液和醇類溶劑于25°C?35°C反應(yīng)，薄層色譜檢測反 應(yīng)完全，得到反應(yīng)液；隨后分離反應(yīng)液并純化，得到化合物W ; 所述化合物VI、4M氫氧化鈉水溶液和醇類溶劑的質(zhì)量比為1 : (2. 5?3) : (2?3); 所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇中的任意一種或多種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于：步驟f中，化合物W的分離純化方 法包括以下步驟：將反應(yīng)液冷卻至5°C?KTC，調(diào)節(jié)pH為7. 5 ;濃縮至原體積的1/2后，調(diào) 節(jié)pH為7 ;冷卻，過濾，得到濾餅；濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，干燥濾餅，即得化合物W。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種普蘆卡必利中間體的制備方法，包括以下步驟：a、利用三氟乙酸酐對化合物Ⅰ的氨基進行保護，得到化合物Ⅱ；b、氮氣保護下，化合物Ⅱ、氯乙酰氯、無水三氯化鋁、硝基苯和鹵烴類溶劑反應(yīng)，得到化合物Ⅲ；c、化合物Ⅲ、醇類溶劑和乙酸鈉進行回流反應(yīng)，得到化合物Ⅳ；d、化合物Ⅳ、醇類溶劑、雷尼鎳和3.0MPa氫氣反應(yīng)，得到化合物Ⅴ；e、化合物Ⅴ與N-氯代琥珀酰亞胺發(fā)生取代反應(yīng)，得到化合物Ⅵ；f、化合物Ⅵ脫去氨基保護基團，得到化合物Ⅶ。本發(fā)明方法，起始原料廉價易得，操作簡便，反應(yīng)條件相對溫和，避免了使用重金屬試劑以及高毒性試劑，產(chǎn)率高，非常適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D307-79
【公開號】CN104529960
【申請?zhí)枴緾N201410837228
【發(fā)明人】楊應(yīng)朗, 魏農(nóng)農(nóng)
【申請人】成都百?？萍贾扑幱邢薰?br>【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月29日