專利名稱:一種普拉格雷中間體,一種普拉格雷中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種藥物中間體,及一種藥物中間體的制備方法,尤其涉及一種普 拉格雷中間體,本發(fā)明還涉及由該中間體制備另一種普拉格雷中間體的制備方法。
背景技術(shù):
新型口服抗血小板凝聚藥物普拉格雷的化學(xué)名為2-乙酰氧基-5_(α-環(huán)丙羰 基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-C]吡啶,結(jié)構(gòu)式如式I所示,是日本Sankyo公司和美 國Eli Lilly公司共同開發(fā)的口服抗血小板藥物,應(yīng)用于治療動(dòng)脈粥樣硬化和急性冠狀動(dòng)脈 綜合征,目前已獲得美國FDA的優(yōu)先審批權(quán),并于2009年2月23目獲歐盟批準(zhǔn)上市。 III期臨床結(jié)果表明式I化合物與目前暢銷的抗血小板藥氯吡格雷(clopidogrel)相比,其抑 制血小板聚集的能力更強(qiáng)、更有效
權(quán)利要求
1. 一種普拉格雷中間體化合物10 ;
2.如權(quán)利要求1所述的普拉格雷中間體化合物10,其特征在于 為1 3的烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的普拉格雷中間體化合物10,其特征在于,
4.一種普拉格雷中間體化合物1的制備方法,其包括下述步驟任一項(xiàng)所述的化合物10在酸性條件或堿性條件下進(jìn)行水解反應(yīng),即得化合物1。
5.如權(quán)利要求4所述的普拉格雷中間體化合物1的制備方法,其特征在于所述的水 解反應(yīng)的酸性條件為無機(jī)酸水溶液條件;所述的無機(jī)酸為鹽酸、硫酸和磷酸中的一種或 多種;所述的無機(jī)酸水溶液的濃度為質(zhì)量百分比10% 60% ;所述的化合物9與無機(jī)酸 水溶液的質(zhì)量/體積比為lg/3ml lg/15ml;所述的堿性條件為無機(jī)堿水溶液條件;所 述的無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種或多種;所述 的無機(jī)堿水溶液的濃度為質(zhì)量百分比10 60% ;所述的化合物9與無機(jī)堿水溶液的質(zhì)量 /體積比為lg/3ml lg/15ml ;所述的水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80 110°C ;所述的水解 反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為3 6小時(shí)。
6.如權(quán)利要求4所述的普拉格雷中間體化合物1的制備方法,其特征在于所述的化合物10的由下述方法制得在有機(jī)溶劑中,在酸性條件和催化劑的作用下,將化合物9與氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng),即得;所述的催化劑為銅鹽和/或亞銅鹽;所述的氧化劑為雙氧水、過氧酸和過硫酸氫鉀復(fù)合物中的一種或多種;
7.如權(quán)利要求6所述的普拉格雷中間體化合物10的制備方法,其特征在于所述的 銅鹽為硫酸銅、氯化銅、硝酸銅和乙酸銅中的一種或多種;所述的亞銅鹽為氧化亞銅、 氯化亞銅、溴化亞銅和碘化亞銅中的一種或多種;所述的催化劑的用量為化合物9質(zhì)量 的 50% 200%。
8.如權(quán)利要求6所述的普拉格雷中間體化合物10的制備方法,其特征在于所述的化合物9與所述的氧化劑的摩爾比為1 1 1 5。
9.如權(quán)利要求6所述的普拉格雷中間體化合物10的制備方法,其特征在于所述的 酸性條件為無機(jī)酸水溶液;所述的無機(jī)酸為鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一種或多種; 所述的無機(jī)酸水溶液的濃度為質(zhì)量百分比10% 60% ;所述的化合物9與無機(jī)酸水溶液 的質(zhì)量/體積比為lg/lml lg/15ml;所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙腈、N,N-二 甲基甲酰胺、二甲基亞砜和乙二醇二甲醚中的一種或多種;所述的氧化反應(yīng)的反應(yīng)溫度 為-10°C 60°C ;所述的氧化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為12 48小時(shí)。
10.如權(quán)利要求6 9中任一項(xiàng)所述的普拉格雷中間體化合物10的制備方法,其特 征在于所述的化合物9由下述方法制得在有機(jī)溶劑中,在縛酸劑的存在下,化合物5 和化合物8進(jìn)行胺基的?;磻?yīng),即得;
11.如權(quán)利要求10所述的普拉格雷中間體化合物10的制備方法,其特征在于所述 的化合物5和化合物8的摩爾比為1 1 1 3;所述的縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙 胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和氫氧化鈉中的一種或多種; 所述的化合物5與所述的縛酸劑的摩爾比為1 1 1 6;所述的有機(jī)溶劑為二氯甲 烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、甲苯、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中的一種 或多種;所述的胺基的酰基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為_15°C 20°C ;所述的胺基的?;?應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為1 3小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種普拉格雷中間體化合物10,其中所述的R為碳原子1~20的烷基。本發(fā)明還提供了普拉格雷關(guān)鍵中間體化合物1的制備方法,將化合物10在酸性條件或堿性條件下進(jìn)行水解反應(yīng)。本發(fā)明的化合物10能夠用于制備普拉格雷關(guān)鍵中間體化合物1。本發(fā)明的化合物1的制備方法中使用的原料易得,反應(yīng)條件溫和,不使用易燃易爆的試劑,適于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn),安全性高;且反應(yīng)產(chǎn)率更高,成本更低。
文檔編號(hào)C07D495/04GK102020656SQ20091019603
公開日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月22日
發(fā)明者朱富強(qiáng), 李鑫, 馬軍 申請(qǐng)人:上海皓化化工科技有限公司