二烯四氮唑硝基苯類化合物、其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及與血栓疾病相關的藥物領域。具體而言，本發(fā)明涉及對血栓性疾病有 治療作用的一類含二烯四氮唑硝基苯結構的PAR-I拮抗劑及其制備方法，含有它們的藥物 組合物以及在治療血栓性疾病上的用途。
【背景技術】
[0002] 蛋白酶激活受體I (Protease Activated Acceptor-1，PAR-1)是最近發(fā)現(xiàn)的抗血 小板類抗血栓藥物的新靶點。蛋白酶激活受體1又叫凝血酶受體，凝血酶被凝血連鎖激活 后通過PAR-I受體作用于血小板從而激活血小板，引起血小板聚集從而引起血栓和凝血。 PAR-I引起的血栓中富含血小板成分，是動脈血栓的主要成因。PAR-I拮抗劑能阻斷凝血 酶激活血小板，從而阻斷動脈血栓形成，可以用于治療急性冠狀動脈疾病（Acute Coronary Syndrome)。已經(jīng)有幾個PAR-I抑制劑處于臨床研究（ChackalamanniI S.，Thrombin Receptor(Protease Activated Receptor-I)Antagonists as Potent Antithrombotic Agents with Strong Antiplatelet Effects, J. Med. Chem·，2006,49(18) ,5389-5403)。
[0003] 傳統(tǒng)的用于防治血栓性疾病的藥物分為三類。第一類是抗凝血類，分為直接凝血 酶抑制劑和間接凝血酶抑制劑，該類藥物通過作用于凝血連鎖的不同環(huán)節(jié)來抑制血栓形 成，具有抑制各種血栓形成的作用，如維生素 K拮抗劑和Xa因子抑制劑等；第二類是抗血小 板類，如C0X-1抑制劑和ADP受體拮抗劑等，該類藥物主要用于防治動脈血栓；第三類是纖 維蛋白溶解劑，主要用于溶解血液中形成的纖維蛋白。
[0004] 抗血小板藥物多是傳統(tǒng)的動脈血栓防治藥物，如氯吡格雷和阿司匹林等。這些藥 物的缺點是出血風險比較大。而作為新發(fā)現(xiàn)的抗血小板類抗血栓藥物的PAR-I拮抗劑，則 具有較小的出血風險，因此這類化合物可以作為治療動脈血栓的很有前景的藥物。
[0005] 本發(fā)明公開了一類含二烯四氮唑硝基苯結構的PAR-I拮抗劑，它們可以用于制備 抗動脈血栓疾病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個目的是提供一種具有良好抗血栓形成活性的具有通式I的化合物 及其藥學上可以接受的鹽。
[0007] 本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物及其藥學上可以接受的鹽 的方法。
[0008] 本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物及其藥學上可以接受的鹽作為 有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治 療動脈血栓方面的應用。
[0009] 現(xiàn)結合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進行具體描述。
[0010] 本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結構式：
[0011]
【主權項】
1. 具有通式I結構的化合物及其藥學上可以接受的鹽，
其中，R1選自HaC1-C5的烷基、C3-C 5的環(huán)烷基。
2. 權利要求1所定義的通式I化合物，選自下列化合物，
3. 合成權利要求1-2任一所定義的通式I的化合物的方法：
化合物II使用LiBH4還原為III ;化合物III使用鹵化試劑轉化為IV ;IV和V在堿的 存在下反應得到I ;其中，R1的定義如權利要求1-2任一所述。
4. 權利要求1-2所定義的通式I化合物及其藥學上可以接受的鹽在制備治療血栓性藥 物方面的應用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及與血栓性疾病相關的藥物領域。具體而言，本發(fā)明涉及一類含二烯四氮唑硝基苯結構的PAR-1拮抗劑、其制備方法和用途。其中，R1選自H、C1-C5的烷基、C3-C5的環(huán)烷基。
【IPC分類】A61P9-10, A61K31-41, C07D257-04, A61P7-02
【公開號】CN104529923
【申請?zhí)枴緾N201510017094
【發(fā)明人】蔡子洋
【申請人】佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2015年1月13日