專利名稱：:三唑基取代的叔胺化合物及其鹽的制備方法本發(fā)明涉及可用于藥物的、具有阻斷芳香化酶(アロマタ一ゼ)作用的新穎的三唑基取代的叔胺化合物及其制備方法。在生物體內(nèi)的雌激素的生成，已知在其生物合成途徑的最后階段，有芳香化酶參與。芳香化酶是以雄激素為基質(zhì)，芳香環(huán)化甾體的A環(huán)而生成雌激素的，由阻斷這個(gè)酶活性，就有可能預(yù)防和治療雌激素作為惡化因子參與的各種疾病?；谌绱讼敕ǎ褚延腥颂岢龊脦讉€(gè)芳香化酶阻斷化合物。其中，有代表性的化合物有，歐洲公開專利第236,940號(hào)公報(bào)及歐洲公開專利第293,978號(hào)公報(bào)上記載的咪唑基或三唑基或吡啶基取代的甲基化合物。但是，本發(fā)明的化合物在具有三唑基取代的叔胺基這一點(diǎn)上，與這些化合物明顯不同。而且，有關(guān)此具有三唑基取代的叔胺基化合物，以往幾乎沒有合成過，尤其是，三唑基末端氨基的直接烷基化、特別是烯丙基化，尚未知有有效的合成法。本發(fā)明除與這些化合物的結(jié)構(gòu)上的不同點(diǎn)之外，再提供了一種新穎的三唑基取代的叔胺化合物的最佳合成方法，且，發(fā)現(xiàn)這些化合物具有優(yōu)異的芳香化酶阻斷活性，而達(dá)到完成。本發(fā)明的三唑基取代的叔胺化合物以如下通式表示。(式中基團(tuán)表示如下。A單鍵，低級(jí)亞烷基或羰基；B低級(jí)烷基，可被取代的芳基，具有1-3個(gè)由氧原子、硫原子或氮原子組成的雜原子的、可被取代的5或6元雜環(huán)基，或該雜環(huán)與苯環(huán)縮合的可被取代的二環(huán)縮合雜環(huán)基；D環(huán)可被取代的芳基，具有1-3個(gè)由氧原子、硫原子或氮原子組成的雜原子、可被取代的5或6元雜環(huán)基，或該雜環(huán)與苯環(huán)縮合、可被取代的二環(huán)縮合雜環(huán)基。以下同；E環(huán)4H-1，2，4-三唑環(huán)，1H-1，2，4-三唑環(huán)，或1H-1，2，3-三唑環(huán)。以下同)。下面，進(jìn)一步說明本發(fā)明的化合物，在本說明書的通式的定義中，只要沒有特別限定，“低級(jí)”一詞表示碳原子數(shù)為1-6個(gè)的直鏈或支鏈狀的碳鏈。因此，作為“低級(jí)烷基”可具體舉出甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊(烷)基，異戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，己基，異己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基等；優(yōu)選地，可舉出，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基等。-“低級(jí)亞烷基”是碳原子數(shù)1-6的直鏈或枝鏈狀的碳鏈，具體地可舉出亞甲基，亞乙基，亞丙基，四亞甲基，2-甲基三亞甲基，1-乙基亞乙基，戊亞甲基，1，2-二乙基亞乙基等。優(yōu)選地有亞甲基，亞乙基。又，B或D環(huán)表示的“芳基”有；苯基，萘基，蒽基，菲炔基(フェナントレニル基)等，“具有1-3個(gè)由氧原子、硫原子、氮原子構(gòu)成的雜原子的5或6元雜環(huán)基”有，例如，呋喃基、噻嗯基，噻唑基，噻二唑基，噁唑基，咪唑基，三唑基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基等。另外，“該雜環(huán)基和苯環(huán)縮合的縮合雜環(huán)基”有例如，由苯并噻唑，苯并噁唑，喹啉，異喹啉，苯并三唑，苯并呋咱構(gòu)成的雜環(huán)基。上述的“芳基”、“具有1-3個(gè)由氧原子、硫原子或氮原子組成的雜原子的5或6元雜環(huán)基”及“該雜環(huán)與苯環(huán)縮合的2環(huán)縮合雜環(huán)基”可有1至多個(gè)，優(yōu)選地，1至2個(gè)的取代基。作為這樣的取代基有，例如鹵原子、氰基，硝基，三氟甲基，羥基，氨基，單或二低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羧基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)烷?；?アルカノイル基)，低級(jí)烷酰氧基，低級(jí)烷酰氨基，芳酰基，芳酰氧基，氨基?；?カルバモイル基)，單或二低級(jí)烷基氨基羰基，磺酸基，低級(jí)烷基磺?；?，氨磺?；?スルフアモイル基)，單或二低級(jí)烷基氨磺?；?。優(yōu)選地有鹵原子，氰基，硝基，三氟甲基，羥基，氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羧基，低級(jí)烷氧基羰基，或低級(jí)烷酰氨基，更優(yōu)選地，是鹵原子，氰基或硝基。這里，“鹵原子”指氟原子，氯原子，溴原子；碘原子；“低級(jí)烷氧基”可舉出，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧(アミルォキシ)基，異戊氧基，叔戊氧基，新戊氧基，2-甲基丁氧基，1，2-二甲基丙氧基，1-乙基丙氧基，己氧基等。優(yōu)選地，可舉出，甲氧基，乙氧基等。再有，“低級(jí)烷氧基羰基”有甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基等。另外，“低級(jí)烷酰(氧)基”可舉出，乙酰(氧)基，丙酰(氧)基，丁酰(氧)基，戊酰(氧)基，異戊酰(氧)基等；作為“低級(jí)烷酰氨基”可舉出乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，戊酰氨基，異戊酰氨基等。作為“芳酰基”或“芳酰氧基”，可舉出苯酰(氧)基，1-萘基羰(氧)基，2-萘基羰(氧)基，噻唑(氧)基，吡咯(氧)基，2-，3-或4-吡啶羰(氧)基等?！皢位蚨图?jí)烷基氨基羰基”或“單或二低級(jí)烷基磺?；敝械摹暗图?jí)烷基”可舉出如前所述的低級(jí)烷基。其代表性的基團(tuán)有，甲氨基羰基，二甲氨基羰基，二乙氨基羰基，丙氨基羰基，甲基氨磺?；谆被酋；?，二乙基氨基氨磺酰基等。另外，作為“低級(jí)烷基磺酰基”，有甲基磺?；?，乙基磺?；酋；?，異丙基磺酰基，丁基磺?；?，異丁基磺酰基，仲丁基磺酰基，叔丁基磺酰基，戊基磺?；夯酋；?。本發(fā)明的化合物可容易地與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成鹽，這些鹽也和游離堿一樣，具有芳香化酶阻斷作用。作為合適的鹽，可舉出如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽等的無機(jī)鹽，及草酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽等的有機(jī)酸鹽。另外，根據(jù)取代基的種類不同，也可形成藥學(xué)上許可的與堿金屬、堿土金屬(例如，鈉，鉀，鎂或鈣鹽)的鹽，與銨、三乙胺等的有機(jī)胺的鹽。本發(fā)明化合物，依取代基種類不同，也可具有不對(duì)稱碳原子，本發(fā)明化合物中可含有基于這些的光學(xué)異構(gòu)體，非對(duì)映立構(gòu)體等的所有異構(gòu)體。又，依場(chǎng)合不同，也存在各種水合物，溶劑合物，互變異構(gòu)體等，在本發(fā)明化合物中，含有這些化合物的離析物或其混合物等所有的化合物。本發(fā)明的化合物，可利用基于其基本骨架或其取代基的種類的特點(diǎn)，適用各種合成法而得以制備。下面顯示代表性的制造方法。第一種制備方法(式中，X表示鹵原子或芳基磺酰氧基，低級(jí)烷基磺酰氧基等，以下同)從N-氨基三唑(II)制取目的化合物(I)的方法，如上所述，可通過二個(gè)途徑進(jìn)行。在這些途徑中可采用的各階段的反應(yīng)是一氨基的烷基化或酰基化，這二個(gè)反應(yīng)皆可同樣進(jìn)行。即，上述反應(yīng)使反應(yīng)對(duì)應(yīng)量的原料化合物，在例如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，四氫呋喃，二甲氧基乙烷，丙酮，甲乙酮等的對(duì)此反應(yīng)呈惰性的溶劑中，在堿存在下接觸。作為堿可利用，例如，氫化鈉，鈉胺，正丁基鋰，鉀，叔丁醇，鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀。此反應(yīng)，可在室溫下方便地進(jìn)行。作為此時(shí)的芳基磺酰氧基，可舉出如，苯基磺酰氧基，芐基磺酰氧基等，作為低級(jí)烷基磺酰氧基，可舉出甲基磺酰氧基，乙基磺酰氧基，丙基磺酰氧基等的、被低級(jí)烷基取代的磺酰氧基。第二種制備方法(式中，A′表示比A少一個(gè)亞甲基的低級(jí)亞烷基。以下同)。本制備方法由N-氨基三唑(II)和醛基化合物(III)的反應(yīng)，制得對(duì)應(yīng)的席夫堿(IX)，然后將此還原導(dǎo)致化合物(XI)之后，再與第一種制備方法一樣，或進(jìn)行酰基化，得到目的化合物(Ia)；或者先進(jìn)行烷基化或酰基化，其后使醛基化合物(VII)反應(yīng)，制得席夫堿(XII)，然后，還原，得目的化合物(Ia)。席夫堿的生成反應(yīng)，可在甲醇、乙醇等的醇或苯、甲苯等的溶劑中，在酸催化劑下，由共沸脫水反應(yīng)等的方法進(jìn)行。另外，還原可由通常方法，用硼氫化鈉，硼氫化鋰，硼氫氰鈉等進(jìn)行。作為反應(yīng)溶劑，可舉出甲醇、乙醇等的醇，乙酸等的有機(jī)溶劑、水或它們的混合溶劑，在此還原反應(yīng)中，也可不離析出席夫堿，而將還原劑加于含席夫堿的反應(yīng)液中，使之反應(yīng)。第三種制備方法(式中，R1表示氨基的保護(hù)基，Y表示鹵原子，B1及D1分別表示被硝基取代的芳基、5或6元雜環(huán)基，或該雜環(huán)基與苯環(huán)縮合的2環(huán)縮合雜環(huán)基，B2表示被氨基取代的芳基、5或6元雜環(huán)基、或該雜環(huán)基與苯環(huán)縮合的2環(huán)縮合雜環(huán)基，B3表示被鹵原子取代的芳基、5或6元雜環(huán)基，或該雜環(huán)基與苯環(huán)縮合的2環(huán)縮合雜環(huán)基。以下同)本制備方法為一制取以通式(Ib)或(Ic)表示的、被鹵原子取代的本發(fā)明化合物的方法。即，在還原通式(XIII)或(XVI)表示的化合物，作成以通式(XIV)或(XVII)表示的氨基化合物后，即使之作桑德米耶反應(yīng)，引入鹵原子后，除去保護(hù)基，作成通式(XV)的化合物，使化合物(V)或(III)與之反應(yīng)，從而獲得。以通式(XIII)表示的化合物的還原可由化學(xué)還原，或接觸還原等常用方法進(jìn)行。化學(xué)還原中所用的合適的還原劑有，錫，鋅，鐵等的金屬。另外，作為接觸還原，可采用鉑、氧化鉑等的鉑催化劑，鈀黑、氧化鈀等的鈀催化劑，拉尼鎳催化劑等的常用催化劑的方法。此時(shí)的溶劑可使用甲醇，乙醇，丙醇，乙酰乙酸乙酯(酢酸ェチル酢酸)等的常用溶劑。另外，通式(XIII)或(XVI)表示的化合物中氮原中的保護(hù)采用乙?；⒈锦；瘸Ｓ玫囊阴１Ｗo(hù)基。此保護(hù)基的引入可在乙酸鈉，吡啶，皮考啉，盧剔啶，三甲胺，三乙胺等堿的存在下，使乙酸酐，乙酰氯，苯酰氯等反應(yīng)而進(jìn)行。此時(shí)的溶劑，可以是二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，苯，甲苯等。又可以是無溶劑。接著，如上所得的化合物(XIV)或(XVII)可進(jìn)行桑德米耶反應(yīng)，引入鹵原子后，由除去保護(hù)基而導(dǎo)致化合物(XV)或(XVIII)。桑德米耶反應(yīng)可用通常方法，用氯化亞銅，溴化亞銅，碘化亞銅及鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸等進(jìn)行。此時(shí)的溶劑有，水，丙酮，二噁烷，四氫呋喃等。保護(hù)基的去除由稀鹽酸，稀硫酸等的酸解而進(jìn)行。如此所得的化合物(XV)和化合物(V)或(III)的反應(yīng)可采用在第一種及第二種制備方法中所述的方法。其它的制備方法1)本發(fā)明的化合物，在含有氨基作為取代基的場(chǎng)合，可由還原具有相應(yīng)的硝基的本發(fā)明的化合物而得到。這個(gè)反應(yīng)是取代基互換的反應(yīng)，此時(shí)的還原處理可采用第三種制備方法中的還原反應(yīng)。2)又，本發(fā)明的化合物在含有低級(jí)烷酰氨基作為取代基的場(chǎng)合，可根據(jù)通常方法由，使乙酸酐等和具有氨基的本發(fā)明的化合物反應(yīng)而得到。3)另外，本發(fā)明的化合物在取代基B或D環(huán)上具有苯并三唑環(huán)的場(chǎng)合，可還原含有作為苯基相鄰的取代基的氨基(或單取代氨基)及硝基的化合物的硝基，一待成為氨基之后，即使亞硝酸鈉，亞硝酸鉀等反應(yīng)，使之閉環(huán)反應(yīng)而得到。如此所制得的本發(fā)明的化合物，可由已知的方法，例如萃取，沉淀分離色譜法，分部結(jié)晶化，重結(jié)晶等作分離，精制。又，對(duì)本發(fā)明化合物的鹽來說，可由加之通常的制鹽反應(yīng)導(dǎo)致生成所需的鹽。本發(fā)明的化合物具有阻斷芳香化酶(アロマタ-ゼ)活性的作用，該芳香化酶參與在生物體內(nèi)由雄激素生成雌激素的反應(yīng)。因此，本發(fā)明的化合物可用作雌激素為惡化因素的有關(guān)的各種疾病，例如作為乳癌，乳腺病，子宮內(nèi)膜癥，前列腺肥大癥，子宮肌瘤，子宮體癌等的預(yù)防和治療藥。。本發(fā)明的化合物的藥理作用由下述方法測(cè)定。(1)芳香化酶活性的體外(invitro)阻斷活性a)來自大鼠卵巢的芳香化酶阻斷活性根據(jù)生物化學(xué)月刊(J.Biol.Chem)2495364(1974)所述方法作測(cè)定。被試化合物的對(duì)芳香酶阻斷的IC50值是由對(duì)游離自大鼠卵巢的微粒體中的[1，2-3H]-雄甾烯二酮的3H2O的抑制而求得。b)來自人胎盤的芳香化酶阻斷活性根據(jù)EndocrineResearch.，16(2).253(1990)上所述的方法測(cè)定。化合物的阻斷活性由對(duì)游離自人胎盤的微粒體中的[1，2-3H]雄甾烯二酮的3H2O的抑制而求得。(2)芳香化酶活性的體內(nèi)(invivo)阻斷活性對(duì)體重60g的未成熟(早產(chǎn))雌Wister大鼠皮下注射牝馬血清促性腺激素(PMSG)100IU/一大鼠。72小時(shí)后，口服給藥攝取溶于水中的20％聚乙二醇0.5ml的試驗(yàn)化合物的水溶液。而對(duì)于對(duì)照組，則只給與20％聚乙二醇。給藥或給對(duì)照藥物后3小時(shí)，殺死大鼠，斷頸放血，回收卵巢，由RIA法測(cè)定卵巢內(nèi)的雌二醇濃度。(3)抗腫瘤活性在雌的Sprague-Dawlay大鼠的二甲基苯并蒽(DMBA)衍生動(dòng)物腫瘤中測(cè)定的對(duì)乳癌的抗腫瘤活性。(4)產(chǎn)生于醛甾酮的體外及體內(nèi)阻斷活性(a)產(chǎn)生于醛甾酮的體外(invitro)阻斷活性根據(jù)J.Vet.Pharmacol.Therap.，11.345-353(1988)所述的方法測(cè)定。試驗(yàn)化合物的阻斷活性由抑制醛甾酮而求得該醛甾酮由以ACTH刺激大鼠的腎上腺初代培養(yǎng)細(xì)胞而產(chǎn)生。另外，醛甾(固)酮由RIA測(cè)定。(b)產(chǎn)生于醛甾酮的體內(nèi)(invivo)阻斷活性根據(jù)J.SteroidBiochem.34567-570(1989)所述的方法進(jìn)行測(cè)定。試驗(yàn)化合物的阻斷活性由對(duì)以ACTE刺激大鼠而上升的血中的醛甾酮的抑制而求得。另外，醛甾酮以RIA測(cè)定。(5)產(chǎn)生于皮質(zhì)醇的體外阻斷活性根據(jù)Endocrinology.，114(2).486-491(1984)所述的方法進(jìn)行測(cè)定。試驗(yàn)化合物的阻斷活性由對(duì)以ACTE刺激家兔腎上腺初代培養(yǎng)細(xì)胞而產(chǎn)生的皮質(zhì)醇的抑制而求得。另外，皮質(zhì)醇以RIA測(cè)定。下面顯示有關(guān)本發(fā)明化合物的結(jié)果。1.來自人胎盤的微粒中的芳香化酶的體外阻斷活性。由上述實(shí)驗(yàn)方法(1)b)求得來自人胎盤的微粒中的芳香化酶體外阻斷活性的IC50值，其結(jié)果示于下表。<p>由此結(jié)果，可以顯見，本發(fā)明的化合物在來自人胎盤微粒中的芳香化酶體外阻斷活性上，顯示出遠(yuǎn)優(yōu)于對(duì)照化合物的強(qiáng)活性。2.在大鼠身上所作的芳香化酶體外阻斷活性和醛甾酮體外阻斷活性的選擇性。由上述(1)a)及(4)a)測(cè)得在大鼠身上所作的芳香化酶體外阻斷活性的IC50值，在大鼠身上所作的醛甾酮體外阻斷活性的IC50值，計(jì)算求得它們的選擇性示于下表。所謂選擇性，指在大鼠醛甾酮體外阻斷活性的IC50值比大鼠芳香化酶體外阻斷活性的IC50值的比率。由此結(jié)果可顯見，本發(fā)明的化合物比起對(duì)照化合物，在大鼠的芳香化酶體阻斷活性中也顯了強(qiáng)得多的活性。又，在其醛甾酮體外阻斷活性上也顯示了同樣的活性。因此，芳香化酶體外阻斷活性和醛甾酮體外活性的選擇性(B/A)，在實(shí)施例15的化合物中為6100倍，在對(duì)照化合物中為1700倍。這表明，本發(fā)明的化合物對(duì)醛甾(固)酮合成系統(tǒng)的影響極小，是一種選擇性更高的芳香化酶阻斷劑。一般，已知，當(dāng)作為礦物質(zhì)類皮質(zhì)激素的醛固酮的生物合成受阻礙時(shí)，生物體內(nèi)即喪失鉀，發(fā)生電解質(zhì)不平衡，產(chǎn)生因體液減少引起的血壓降低、體位性低血壓癥等的副作用。因此，本發(fā)明的化合物是酶選擇性較高的芳香化酶阻斷劑，所以是一種醛甾酮體外阻斷作用的發(fā)現(xiàn)較少，副作用更小安全性更高的化合物。3.大鼠身上所作醛固酮體內(nèi)阻斷活性由上述實(shí)驗(yàn)方法(4)b)，測(cè)定大鼠的芳香化酶體內(nèi)阻斷活性。將對(duì)照化合物分別以10mg/kg給5只大鼠服用時(shí)，比起對(duì)照組來，本發(fā)明化合物優(yōu)先地阻斷了醛固酮產(chǎn)生，其抑制率為37％。另一方面，將本發(fā)明化合物的實(shí)施例10、12及15的化合物分別以10倍的量的100mg/kg給5只大鼠服用，此時(shí)，也完全未發(fā)生醛固酮阻斷。另外，以一元回歸(配置)分散分析進(jìn)行顯著性檢測(cè)。這表明，即使體內(nèi)試驗(yàn)時(shí)，本發(fā)明的化合物也是一種付作用更少、安全性更高的化合物。4.家兔身上所作皮質(zhì)醇的體外阻斷活性由上述實(shí)驗(yàn)方法(5)求得在來自家兔腎上腺微粒中的皮質(zhì)醇體外阻斷活性的IC50值，結(jié)果示于下表。</tables>由表可顯見，本發(fā)明的化合物比起對(duì)應(yīng)化合物，顯示了遠(yuǎn)比家兔的皮質(zhì)醇體外阻斷活性弱得多的活性。一般，已知當(dāng)阻斷作為葡萄糖類皮質(zhì)激素而知名的皮質(zhì)醇的生物合成時(shí)，即發(fā)生血糖低下、神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙、應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)、炎癥的增加等的副作用。因此，本發(fā)明的化合物的皮質(zhì)醇阻斷活性較弱，人們期待其是一種比起對(duì)照化合物來副作用更少的化合物。5.芳香化酶活性的體內(nèi)阻斷活性在由上述實(shí)驗(yàn)方法(2)所作的大鼠芳香化酶活性的體內(nèi)阻斷作用的測(cè)定中，本發(fā)明化合物的最小有效給藥量為0.001mg/kg。6.抗腫瘤活性在上述實(shí)驗(yàn)方法(3)中，由在0.1-1.0mg/kg的范圍內(nèi)，每天口服給藥本發(fā)明化合物，抑制或縮小了腫瘤的腫大。7.代謝以3mg/kg的量給大鼠口服給藥實(shí)施例15的化合物時(shí)，血漿中未變化體濃度的最高值(Cmax)為2.88μg/ml，半衰期(T1/2)為11小時(shí)。由此結(jié)果，本發(fā)明的化合物具優(yōu)異的口服吸收性，且其作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，是一具有作為藥劑的較好的(フロプロフイ-ル)的化合物。要將以通式(I)表示的化合物，其非具毒性的鹽，或其水合物用于上述目的，通?？诜蚍墙?jīng)口服給藥。給藥量依年齡、體重、癥狀、治療效果、給藥方式、處理時(shí)間等而不同，但通常對(duì)每個(gè)成人來說，以每日0.1mg-100mg，優(yōu)選1mg-10mg的范圍，每日分一次或數(shù)次口服給藥；或?qū)γ總€(gè)成人，以每日/0.1mg-100mg的范圍，每日一次或分?jǐn)?shù)次非口服給藥，或在一日1小時(shí)—24小時(shí)范圍內(nèi)，靜脈內(nèi)持續(xù)給藥。因給藥量因各種條件而變，有時(shí)以比上述給藥量范圍小的量也即足夠了。作為用于本發(fā)明的口服給藥的固體組合物，可用片劑、散劑、顆粒劑等。在這樣的固體組合物中，一種或一種以上的活性物質(zhì)，至少與一種惰性稀釋劑，例如乳糖，甘露糖醇，葡萄糖，羥丙基纖維素，微結(jié)晶纖維素，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，硅酸鋁酸鎂混合。合物根據(jù)通常方法，也可含有惰性的稀釋劑之外的添加劑，例如，如硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑或如纖維素醇酸鈣的分解劑，如乳糖的穩(wěn)定劑，如谷氨酸或天冬氨酸的溶解助劑。片劑或丸劑根據(jù)需要，也可用蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽等的胃溶性或腸溶性物質(zhì)的薄膜覆以薄膜。用于口服給藥的液體組合物含有藥學(xué)上許可的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑，糖槳?jiǎng)鋭┑?，含有通常使用的惰性稀釋劑，例如精制水，乙醇。該組合物也可含有惰性稀釋劑之外的，如潤(rùn)濕劑、懸浮劑等的助劑，甜味劑，風(fēng)味劑，芳香劑，防腐劑。作為用于非經(jīng)口服給藥的注射劑，包括無菌的水性或非水性的溶液劑，懸浮劑，乳濁劑。水性的溶液劑，懸浮劑包括例如，注射用蒸餾水及生理食鹽水。非水溶性的溶液劑、懸浮劑有，例如，丙二醇，聚乙二醇，如橄欖油等的植物油，如乙醇等的醇類，聚山梨酸醇80等。這些組合物還可進(jìn)一步包括防腐劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，分散劑，穩(wěn)定劑(例如，乳糖)，溶解助劑(例如，谷氨基，天冬氨酸)等的助劑。這些助劑可由通過節(jié)菌濾器的過濾、殺菌劑的添加或照射而被無菌化。這些助劑可用于制造無菌的固體組合物，在使用前溶于無菌水或無菌的注射用溶劑而后加以使用。下面，舉實(shí)施例進(jìn)一步具體說明本發(fā)明。另外，在實(shí)施例中所使用的原料化合物的制造方法作為參考例加以說明。參考例1對(duì)8.4g的4-氨基-1，2，4-三唑，13.1g的對(duì)-氰基苯甲醛及1.9g的對(duì)-甲苯磺酸一水合物，加入80ml的苯，在共沸脫水條件下回流加熱4小時(shí)。冷卻后，過濾取出析出的結(jié)晶，定量得到4-[(4-氰基苯亞甲基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。質(zhì)譜分析值(m/z)198(M+＋1)參考例2在室溫下，將2.52g的4-氨基-1，2，4-三唑控制少量地加入1.2g的氫化鈉的二甲基亞砜懸浮液中。室溫下攪拌3小時(shí)后，一氣加入1.21g的4-氟苯甲腈，再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。反應(yīng)溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下餾去溶劑。用乙酸乙酯洗滌所得結(jié)晶，得1.09g4-[(4-氰苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ6.57(2H，d，J＝9Hz)，7.69(2H，d，J＝9Hz)，8.83(2H，s)質(zhì)譜分析值(m/z)185(M+)參考例3與參考例2一樣，得以下的化合物。4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-氨基-1，2，4-三唑和4-氟硝基苯核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ6.53-6.70(2H，m)，8.08-8.31(2H，m)，8.88(2H，s)，10.52(1H，s)質(zhì)譜分析值(m/z)205(M+)參考例4與參考例2同樣得以下的化合物。1-[(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-氨基-1，2，4-三唑和和4-氟苯甲腈核磁共振譜(DMSO-d6，內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)TMS)δ6.56(2H，d，J＝9Hz)，7.70(2H，d，J＝9Hz)，8.18(1H，s)，8.82(1H，s)，10.51(1H，brs)質(zhì)譜分析值(m/z)185(M+)參考例5-1與參考例2一樣，得到以下的化合物。1-[(4-硝基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-氨基-1，2，4-三唑和4-氟硝基苯核磁共振譜(DMSO-d6，內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)TMS)δ6.59(2H，d，J＝9Hz)，8.16(2H，d，J＝9Hz)，8.20(1H，s)，8.85(1H，s)，10.80(1H，s)質(zhì)譜分析值(m/z)205(M+)參考例5-2在冰冷下，對(duì)在參考例1中所得的4-[(4-氰基苯基亞甲基)氨基]-4H-1，2，4-三唑9.85g的100ml甲醇懸浮溶液中，少量逐漸地加入2.28g的氫硼化鈉。在同一溫度下攪拌1小時(shí)后，減壓餾去溶劑。對(duì)所得殘余物加水，加食鹽，鹽析后，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下餾去溶劑。在硅膠柱色譜儀上處理所得殘余物。以氯仿洗滌從氯仿—甲醇(15∶1)洗脫部分所得的結(jié)晶，得到4.2g的4-[(4-氰基芐基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。質(zhì)譜分析值(m/z)199(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ4.31(2H，d，J＝4Hz)，7.29(1H，t，J＝4Hz)，7.51(2H，d，J＝9Hz)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，8.48(2H，s)實(shí)施例1對(duì)含3.74g的4-[N-(4-溴芐基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑的乙醇溶液50ml，加入催化量的拉尼鎳，在存在氫氣時(shí)，室溫下攪拌約2小時(shí)。濾去溶劑后，減壓餾去所得濾液，以硅膠柱色譜法提純殘余物，由氯仿-甲醇(50∶1)的洗脫部分得4-[N-(4-氨苯基)-N-(4-溴芐基)氨基]-4H-1，2，4-三唑1.1g。質(zhì)譜分析值(m/z)344(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ4.71(2H，s)，4.98(2H，br)，6.52(2H，d，J＝9Hz)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.48(2H，d，J＝9Hz)，8.73(2H，s)實(shí)施例2在室溫下，對(duì)65mg的氫化鈉的5mlN，N-二甲基甲酰胺的懸浮溶液，控制少量逐漸地加入?yún)⒖祭?中所得的4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑0.3g。全部加完后，50℃下攪拌反應(yīng)液30分鐘，然后冷卻。冰冷下，滴加0.20g的4-氟苯甲腈的N，N-二甲基酰胺溶液5ml。滴加后，100℃下攪拌5小時(shí)，減壓下餾去溶劑。在所得殘余物中加水，用氯仿萃取。水洗氯仿層，用無水硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，以硅膠柱色譜法提純殘余物。氯仿-甲醇(100∶1)洗脫，得粗結(jié)晶。從乙酸乙酯重結(jié)晶，得0.28g的4-[二(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。元素分析值(C16H10N6)C(％)H(％)N(％)理論值67.133.5229.35實(shí)驗(yàn)值66.923.6229.23質(zhì)譜分析值(m/z)286(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ7.04(4H，d，J＝9Hz)，7.69(4H，d，J＝9Hz)，8.44(2H，s)實(shí)施例3與實(shí)施例2同樣，得到以下的實(shí)施例3的化合物4-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-氟硝基芐。元素分析值(C16H10N6O2)C(％)H(％)N(％)理論值58.823.2927.44實(shí)驗(yàn)值58.793.4627.37質(zhì)譜分析值(m/z)307(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ6.98-7.16(4H，m)，7.72(2H，d，J＝9Hz)，8.26(2H，d，J＝9Hz)，8.46(2H，s)與實(shí)施例2同樣，得以下實(shí)施例4的化合物。實(shí)施例44-[N-(4-氰基苯基)-N-甲氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和甲基碘。元素分析值(C10H9N5)C(％)H(％)N(％)理論值60.294.5535.15實(shí)驗(yàn)值60.244.6635.12質(zhì)譜分析值(m/z)199(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ3.56(3H，s)，6.60(2H，d，J＝9Hz)，7.60(2H，d，J＝9Hz)，8.41(2H，s)與實(shí)施例2同樣，得以下實(shí)施例5的化合物。實(shí)施例54-[N-(4-氰基苯基)-N-丙氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和甲基碘元素分析值(C10H13N5)C(％)H(％)N(％)理論值63.425.7730.82實(shí)驗(yàn)值63.415.8230.77質(zhì)譜分析值(m/z)227(M+)，198核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ1.03(3H，t，J＝7Hz)，1.45—1.76(2H，m)，3.67(2H，dd，J＝7Hz，J＝7Hz)，6.54(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，8.33(2H，s)與實(shí)施例2同樣，得如下的實(shí)施例6的化合物。實(shí)施例64-氰基-N-(4-氰基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)芐酰胺原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-氰基苯基甲酰氯元素分析值(C17H10N6O)C(％)H(％)N(％)理論值64.963.2126.74實(shí)驗(yàn)值64.813.3526.72質(zhì)譜分析值(m/z)314(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ7.61(2H，d，J＝9Hz)，7.77-7.99(6H，m)，9.13(2H，s)與實(shí)施例2同樣，得如下的實(shí)施例7的化合物。實(shí)施例74-[N-(4-氰基苯基)-N-(2，4-二硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和2，4-二硝基氟代苯元素分析值(C14H9N7O6)C(％)H(％)N(％)理論值45.292.4426.41實(shí)驗(yàn)值45.252.5526.40質(zhì)譜分析值(m/z)371(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ6.82(2H，d，J＝9Hz)，7.95(1H，d，J＝9Hz)，8.20(2H，d，J＝9Hz)，8.71(1H，q，J＝9Hz)，8.95(1H，d，J＝3Hz)，9.21(2H，s)與實(shí)施例2同樣，得如下的實(shí)施例8的化合物。實(shí)施例84-[二(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-氟硝基苯元素分析值(C14H10N6O4)C(％)H(％)N(％)理論值51.543.0925.76實(shí)驗(yàn)值51.593.1425.80質(zhì)譜分析值(m/z)326(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ7.24(4H，d，J＝9Hz)，8.30(4H，d，J＝9Hz)，9.28(2H，s)實(shí)施例9i)使用4-氟-2-甲氨基硝基苯以取代實(shí)施例2中的4-氟代苯甲腈，進(jìn)行同樣的反應(yīng)，得4-[N-(4-氰基苯基)-N-[(3-甲氨基-4-硝基)苯基]氨基]-4H-1，2，4-三唑。核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ3.16(3H，s)，7.23(2H，d，J＝8Hz)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，7.80(2H，s)，8.13(2H，d，J＝9Hz)，8.87(2H，s)質(zhì)譜分析值(m/z)335(M+)ii)在上述i)所得的4-[N-(4-氰基苯基)-N-[(3-甲氨基-4-硝基)苯基]氨基]-4H-1，2，4-三唑1.8g中，加入30ml甲醇及1g拉尼鎳，在常壓下，使之在氫氣氛中作接觸還原反應(yīng)。去除拉尼鎳，減壓下餾去溶劑，定量得到目的產(chǎn)物的4-[[N-(4-氨基-3-甲氨基)苯基]-N-(4-氨基苯基氨基]]-4H-1，2，4-三唑。將此生成物溶于6N鹽酸30ml中，在50℃下滴加0.37g亞硝酸鈉的2ml水溶液中。滴加后，在5℃以下攪拌30分鐘后，用氫氧化鈉水溶液作成堿性。以乙酸乙酯萃取，水洗有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑。以硅膠柱色譜法提純殘余物，由乙酸乙酯-甲醇(100∶1)洗脫部分得粗結(jié)晶。從乙酸乙酯重結(jié)晶，得到0.17g的6-[N-(4-氰基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]-1-甲基-1H-苯并三唑。核磁共振譜(CDCl3+DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ2.81(3H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，7.36(1H，dd，J＝9Hz，J＝2Hz)，7.59(1H，d，J＝2Hz)，7.63(1H，d，J＝9Hz)，8.11(2H，d，J＝9Hz8.73(2H，s)質(zhì)譜分析值(m/z)316(M+)，220實(shí)施例10對(duì)含在參考例3所得的4-[(4-硝基苯基)氨基]]-4H-1，2，4-三唑0.37g的2-丁酮懸浮溶液20ml中，在室溫下，順次加入0.83g無水碳酸鉀，對(duì)-硝基芐基溴1.30g及催化量的碘化鈉，回流加熱約2小時(shí)。放冷后，減壓下餾去溶劑，在生成的殘余物中加入適量的精制水，用乙酸乙酯萃取數(shù)次，水洗乙酸乙酯層，在無水硫酸鎂上干燥后，以硅膠柱色譜法提純減壓餾去溶劑后生成的殘余物，由氯仿-甲醇(100∶1)洗脫部分得粗結(jié)晶。從乙醇重結(jié)晶所得的粗結(jié)晶，得0.28g的4-[N-(4-硝基芐基)-N-(4-硝基苯基)氨基]]-4H-1，2，4-三唑。元素分析值(C15H12N6O4)C(％)H(％)N(％)理論值52.943.5524.70實(shí)驗(yàn)值52.943.6225.02質(zhì)譜分析值(m/z)340(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.33(2H，s)，6.77(2H，d，J＝9Hz)7.66(2H，d，J＝9Hz)，8.20(4H，d，J＝9Hz)，8.93(2H，s)與實(shí)施例10同樣，得如下實(shí)施例11的化合物。實(shí)施例114-[N-(4-氰基芐基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]]-4H-1，2，4-三唑和4-氰基芐基溴。質(zhì)譜分析值(m/z)300(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ4.98(2H，s)，6.64(2H，d，J＝9Hz)，7.26-7.74(6H，m)，8.20(2H，s)實(shí)施例12對(duì)4-[N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑0.63g、4-溴芐基溴0.82g及無水碳酸鉀0.62g加入8ml乙腈，在室溫下攪拌3小時(shí)。在減壓下餾去溶劑所得的殘余物中加入水，氯仿萃取。水洗氯仿層，以無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑。以硅膠柱色譜法提純殘余物，從氯仿-甲醇(100∶1)洗脫部分得粗結(jié)晶。由丙酮重結(jié)晶粗結(jié)晶，得0.71g的4-[N-(4-溴芐基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4，-三唑。熔點(diǎn)214℃元素分析值(C15H12BrN5O2)C(％)H(％)N(％)Br(％)理論值48.153.2318.7221.35實(shí)驗(yàn)值48.213.1718.9721.50質(zhì)譜分析值(m/z)374(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.12(2H，s)，6.79(2H，d，J＝9Hz)7.29(2H，d，J＝9Hz)，7.54(2H，d，J＝9Hz)，8.19(2H，d，J＝9Hz)，8.84(2H，s)與實(shí)施例10同樣，得如下實(shí)施例13的化合物。實(shí)施例134-[N-(4-甲芐基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-甲基芐溴。元素分析值(C16H15N5O2)C(％)H(％)N(％)理論值62.134.8922.64實(shí)驗(yàn)值61.875.0022.43質(zhì)譜分析值(m/z)309(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ2.34(3H，s)，4.90(2H，s)，6.68(2H，d，J＝6Hz)，7.08(2H，d，J＝8Hz)，7.16(2H，d，J＝8Hz)，8.10(2H，s)，8.19(2H，d，J＝6Hz)與實(shí)施例10同樣，得如下實(shí)施例14的化合物。實(shí)施例144-[N-(4-甲氧基芐基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和對(duì)-甲氧基芐基氯元素分析值(C16H15N5O3)C(％)H(％)N(％)理論值59.074.6521.53實(shí)驗(yàn)值59.054.6121.50質(zhì)譜分析值(m/z)325(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ3.73(3H，s)，5.04(2H，s)，6.76-6.92(4H，m)，7.22(2H，d，J＝9Hz)，8.19(2H，d，J＝9Hz)，8.75(2H，s)，實(shí)施例15對(duì)4-[N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑3.15g，4-溴芐基溴4.25g及無水碳酸鉀3.52g加入40ml的乙腈，室溫下攪拌2小時(shí)。減壓餾去溶劑，殘余物中加入水，氯仿萃取。水洗氯仿層，硫酸鎂干燥后，餾去溶劑。以硅膠柱色譜法提純殘余物，氯仿-甲醇(100∶1)洗脫，得粗結(jié)晶。由乙醇重結(jié)晶該粗結(jié)晶，得3.92g的4-[N-(4-溴芐基)-N-(4-氰基苯基))氨基]-4H-1，2，4-三唑。熔點(diǎn)203℃元素分析值(C16H12BrN6)C(％)H(％)N(％)Br(％)理論值54.263.4119.7722.56實(shí)驗(yàn)值53.963.4819.7222.65質(zhì)譜分析值(m/z)354(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.06(2H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)7.27(2H，d，J＝9Hz)，7.53(2H，d，J＝9Hz)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，8.81(2H，s)與實(shí)施例10同樣，得實(shí)施例16的化合物。實(shí)施例164-[N-(4-硝基苯基)-N-(4-噻唑基甲基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)]氨基-4H-1，2，4-三唑和4-(氯甲基)噻唑元素分析值(C12H10N6O2S)C(％)H(％)N(％)S(％)理論值47.683.3327.8010.61實(shí)驗(yàn)值47.513.4527.7510.45質(zhì)譜分析值(m/z)302(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.28，(2H，s)，6.77(2H，d，J＝9Hz)7.77(1H，brs)，8.17(2H，d，J＝9Hz)，8.80(2H，s)，9.12(1H，brs)與實(shí)施例10同樣，得如下實(shí)施例17的化合物。實(shí)施例174-[N-(4-氟芐基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)]氨基-4H-1，2，4-三唑和對(duì)一氟代芐基溴元素分析值(C15H12FN5O2)C(％)H(％)N(％)F(％)理論值57.513.8622.356.06實(shí)驗(yàn)值57.443.9822.375.85質(zhì)譜分析值(m/z)313(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，.TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.12，(2H，s)，6.81(2H，d，J＝9Hz)7.05-7.46(4H，m)，8.20(2H，d，J＝9Hz)，8.81(2H，s)與實(shí)施例10同樣，得如下實(shí)施例18的化合物。實(shí)施例184-[N-(4-氯芐基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和對(duì)-氯代芐基氯元素分析值(C15H12ClN5O2)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值54.643.6721.2410.75實(shí)驗(yàn)值54.593.8521.1310.72質(zhì)譜分析值(m/z)329(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.14(2H，s)，6.79(2H，d，J＝9Hz)7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)，8.20(2H，d，J＝9Hz)，8.84(2H，s)與實(shí)施例10同樣，得如下實(shí)施例19的化合物。實(shí)施例194-[N-(4-碘代芐基-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和對(duì)-碘代芐基氯元素分析值(C15H12IN5O2)C(％)H(％)N(％)I(％)理論值42.772.8716.6330.13實(shí)驗(yàn)值42.683.0116.4630.26質(zhì)譜分析值(m/z)422(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.10(2H，s)，6.78(2H，d，J＝9Hz)7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.70(2H，d，J＝9Hz)，8.19(2H，d，J＝9Hz)，8.84(2H，s)與實(shí)施例10同樣，得如下實(shí)施例20的化合物。實(shí)施例202-[[N-(4-硝基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]甲基]喹啉原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和2-(氯甲基)喹啉元素分析值(C18H14N6O2)C(％)H(％)N(％)理論值62.424.0724.26實(shí)驗(yàn)值62.424.2224.30質(zhì)譜分析值(m/z)347(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.52(2H，s)，6.70(2H，d，J＝8Hz)7.61(1H，t，J＝6Hz)，7.67(1H，d，J＝7Hz)，7.76(1H，t，J＝6Hz)，7.98-8.03(2H，m)，8.42(1H，d，J＝7Hz)，9.08(2H，s)與實(shí)施例10同樣，得如下實(shí)施例21的化合物。實(shí)施例214-[N-(4-硝基苯基)-N-(4-吡啶甲基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-吡啶甲基氯元素分析值(C14H12N6O2)C(％)H(％)N(％)理論值56.754.0828.36實(shí)驗(yàn)值56.674.2328.36質(zhì)譜分析值(m/z)297(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.23(2H，s)，6.72(2H，d，J＝9Hz)7.40(2H，d，J＝6Hz)，8.19(2H，d，J＝9Hz)，8.55(2H，d，J＝6Hz)，8.97(2H，s)與實(shí)施例10同樣，得如下實(shí)施例22的化合物。實(shí)施例224-[N-(4-氰基苯基-N-(4-硝基芐基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-硝基芐基溴元素分析值(C16H12N6O2)C(％)H(％)N(％)理論值60.003.7826.24實(shí)驗(yàn)值59.753.7126.28質(zhì)譜分析值(m/z)320(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.27(2H，s)，6.74(2H，d，J＝9Hz)7.65(2H，d，J＝9Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，8.20(2H，d，J＝9Hz)，8.90(2H，s)與實(shí)施例10同樣，得如下實(shí)施例23的化合物。實(shí)施例234-[N-(4-氰基芐基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-氰基芐基溴元素分析值(C16H12N6O2)C(％)H(％)N(％)理論值60.003.7826.24實(shí)驗(yàn)值59.943.9826.21質(zhì)譜分析值(m/z)320(M+，EI)核磁共振譜(DMSO-d6，F(xiàn)MS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.27，(2H，s)，6.76(2H，d，J＝9Hz)7.57(2H，d，J＝9Hz)，7.84(2H，d，J＝9Hz)，8.20(2H，d，J＝9Hz)，8.91(2H，s)與實(shí)施例10同樣，得如下實(shí)施例24的化合物。實(shí)施例244-[N-(4-硝基苯基)-N-[4-(三氟甲基)芐基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-(三氟甲基)芐基溴元素分析值(C16H12F3N5O2)C(％)H(％)N(％)F(％)理論值52.903.3319.2815.69實(shí)驗(yàn)值52.883.3619.3815.60質(zhì)譜分析值(m/z)363(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.27(2H，s)，6.78(2H，d，J＝7Hz)7.59(2H，d，J＝8Hz)，7.72(2H，d，J＝8Hz)，8.21(2H，d，J＝7Hz)，8.91(2H，s)與實(shí)施例10同樣，得如下實(shí)施例25的化合物。實(shí)施例251-[N-(4-硝基芐基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[(4-硝基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和對(duì)-硝基芐基溴元素分析值(C15H12N6O4)C(％)H(％)N(％)理論值52.943.5524.70實(shí)驗(yàn)值52.663.7424.62質(zhì)譜分析值(m/z)340(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.33(2H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)7.72(2H，d，J＝9Hz)，8.10-8.27(5H，m)，8.84(1H，s)與實(shí)施例10同樣，得如下實(shí)施例26的化合物。實(shí)施例261-[N-(4-溴芐基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物；1-[(4-硝基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和對(duì)-溴代芐基溴元素分析值(C15H12BrN5O2)C(％)H(％)N(％)Br(％)理論值48.153.2318.7221.35實(shí)驗(yàn)值48.003.3118.7221.42質(zhì)譜分析值(m/z)374(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.10(2H，s)，6.76(2H，d，J＝9Hz)7.33(2H，d，J＝9Hz)，7.54(2H，d，J＝9Hz)，8.17(2H，d，J＝9Hz)，8.20(1H，s)，8.72(1H，s)與實(shí)施例10同樣，得如下實(shí)施例27的化合物。實(shí)施例271-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-硝基芐基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和對(duì)-硝基芐基溴元素分析值(C16H12N6O2)C(％)H(％)N(％)理論值60.003.7826.24實(shí)驗(yàn)值60.023.9126.21質(zhì)譜分析值(m/z)320(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.04(2H，s)，6.67(2H，d，J＝9Hz)，7.54(2H，d，J＝9Hz)，7.58(2H，d，J＝9Hz)，7.96(1H，s)，8.05(1H，s)，8.21(2H，d，J＝9Hz)與實(shí)施例2同樣，得如下實(shí)施例28的化合物。實(shí)施例281-[二(4-硝基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[(4-硝基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和對(duì)-硝基氟代苯元素分析值(C14H10N6O4)C(％)H(％)N(％)理論值51.543.0925.76實(shí)驗(yàn)值51.393.4325.36質(zhì)譜分析值(m/z)326(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ7.22(4H，d，J＝9Hz)，8.28(4H，d，J＝9Hz)，8.37(1H，s)，9.24(1H，s)參考例6在室溫下，對(duì)含0.62g的4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑的吡啶溶液15ml，加入2.8ml的乙酸酐，攪拌約2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓下餾去溶劑，在所得的殘余物中加入適量的碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取數(shù)次。水洗乙酸乙酯層，以無水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，以硅膠柱色譜法提純殘余物，由氯仿-甲醇(100∶1)的洗脫部分得0.52g的4-[N-乙酰基-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。質(zhì)譜分析值(m/z)247(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ2.13(3H，s)，7.49(2H，d，J＝9Hz)，8.28(2H，d，J＝9Hz)，8.52(2H，s)，參考例7在含4-[N-乙?；?N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑0.38g的甲醇溶液15ml中加入適量的10％鈀碳，在有氫氣存在下，室溫下接觸還原約40分鐘，反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去濾出催化劑所得的濾液，以硅膠柱色譜法提純殘余物，由氯仿-甲醇(50∶1)的洗脫部分得0.33g的4-[N-乙?；?N-(4-氨苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑質(zhì)譜分析值(m/z)217(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ1.97(3H，s)，5.53(2H，br)，6.58(2H，d，J＝9Hz)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，8.88(2H，s)，參考例8將含4-[N-乙?；?N-(4-氨苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑0.32g的47％氫溴酸溶液1ml冷卻至0-5℃后，緩慢滴入含亞硝酸鈉0.1g的水溶液1ml，在同一溫度下攪拌約20分鐘，然后，將此注入預(yù)先配制的含溴化亞銅0.55g和47％氫溴酸1ml的冷卻水溶液中，室溫下攪拌約20小時(shí)。將反應(yīng)液以碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取數(shù)次后，水洗所得的乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥，以乙醚洗滌減壓餾去溶劑后所提的粗結(jié)晶，得0.29g4-[N-乙?；?N-(溴苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。質(zhì)譜分析值(m/z)28l(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ2.00(3H，s)，7.74(4H，m)，9.06(2H，s)參考例9在0.22g的4-[N-乙?；?(4-溴苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑中加入4N鹽酸5ml，在90℃下加熱約40分鐘，放冷后，以碳酸氫鈉水溶液中和溶液，用乙酸乙酯萃取數(shù)次，水洗所得的乙酸乙酯層，以無水硫酸鎂干燥后，以硅膠柱色譜法提純減壓餾去溶劑后生成的殘余物，由氯仿-甲醇(50∶1)洗脫部分得0.18g的4-(4-溴苯基)氨基-4H-1，2，4-三唑質(zhì)譜分析值(m/z)239(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ6.45(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，8.77(2H，s)，9.62(1H，s)參考例10將26.70g的叔丁醇鉀溶于100ml的無水二甲基亞砜中，接著加入4-氨基-4H-1，2，4-三唑20.00g，在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，再對(duì)此溶液在20分鐘內(nèi)滴入11.00g的5-氟代苯并呋咱的無水二甲基亞砜溶液50ml，再攪拌15分鐘。將反應(yīng)溶液加入水500ml，冰500g，以乙酸乙酯200ml洗滌后，以1N鹽酸作成pH為7.0，則有結(jié)晶析出。濾取結(jié)晶，以乙酸乙酯從母液中萃取，以水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，在無水硫酸鎂上干燥。減壓下餾去溶劑，由乙醇重結(jié)晶所得的粗結(jié)晶，與先前濾取的結(jié)晶會(huì)合，得12.49g的5-[(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]苯并呋咱。質(zhì)譜分析值(m/z)202(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ6.09(1H，dd，J＝2Hz，1Hz)，7.29(1H，dd，J＝10Hz，2Hz)，8.17(1H，dd，J＝10Hz，1Hz)，8.89(2H，s)，10.46(1H，brs)參考例11將6.67g的叔-丁醇鉀溶于36ml的無水二甲基亞砜，接著加入5.00g的4-氨基-4H-1，2，4-三唑，在室溫下攪拌15分鐘。然后在10分鐘內(nèi)，對(duì)此溶液滴入3.23g的2-氟苯甲腈的無水二甲基亞砜溶液9ml，再攪拌15分鐘。將反應(yīng)溶液加于90ml水、冰90g后，以1N鹽酸調(diào)節(jié)pH為5.7。濾取析出的結(jié)晶，干燥后得4-[(2-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑2.64g。質(zhì)譜分析值(m/z)185(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ6.22(1H，d，J＝8Hz)，7.05(1H，m)，7.54(1H，m)，7.74(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)，8.81(2H，s)，10.14(1H，s)實(shí)施例29室溫下，在0.12g的氫化鈉的N，N-二甲基甲酰胺6ml的懸浮液中控制少量逐漸地加入0.56g的4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。全部加畢后，在50℃下攪拌反應(yīng)液30分鐘。其后冷卻。冷卻下，加入0.42g的5-氟代苯并呋咱，繼續(xù)在100℃攪拌1小時(shí)。減壓下餾去溶劑，所得殘余物中加入水，氯仿萃取。水洗氯仿層，在無水硫酸鎂上干燥后，餾去溶劑，以硅膠柱色譜法提純殘余物，由氯仿-甲醇(200∶1)的洗脫部分得粗結(jié)晶。由乙酸乙酯重結(jié)晶，得0.17g和5-[N-(4-氰基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]苯并呋咱。元素分析值(C15H17N7O)C(％)H(％)N(％)理論值59.402.9932.33實(shí)驗(yàn)值59.433.0132.38核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ7.06-7.27(4H，m)，7.74(2H，d，J＝9Hz)，7.93(1H，d，J＝9Hz)，8.49(2H，s)與實(shí)施例29同樣，得如下實(shí)施例30的化合物。實(shí)施例304-[N-(4-硝基苯基)-N-(5-硝基吡啶-2-基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和2-溴-5-硝基吡啶元素分析值(C13H9N7O4)C(％)H(％)N(％)理論值47.712.7729.96實(shí)驗(yàn)值47.462.9030.04質(zhì)譜分析值(m/z)327(M+)核磁共振譜(DMSO＝d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ6.77(1H，d，J＝9Hz)，7.74(2H，d，J＝9Hz)，8.38(2H，d，J＝.9Hz)，8.53(1H，d，J＝9Hz)，9.13(1H，s)，9.25(2H，s)實(shí)施例31對(duì)500mg的4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑，0.42ml的4-氟代芐基溴，746mg的碳酸鉀加入乙腈40ml，在室溫下攪拌2小時(shí)。將水加入減壓下餾去溶劑所得的殘余物中，氯仿萃取。在無水硫酸鎂上干燥氯仿層后餾去溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜儀，由氯仿—甲醇(100∶2)的洗脫部分得粗結(jié)晶。再由乙酸乙酯重結(jié)晶該粗結(jié)晶，得314mg的4-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-氟代芐基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。元素分析值(C15H12N5F)C(％)H(％)N(％)F(％)理論值65.524.1223.886.48實(shí)驗(yàn)值65.534.1623.936.43質(zhì)譜分析值(m/z)293(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.05(2H，s)，6.77(2H，d，J＝9Hz)，7.04-7.44(4H，m)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，8.78(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例32的化合物。實(shí)施例324-[N-(4-氯芐基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-氯代芐基溴元素分析值(C16H12N5Cl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值62.043.9022.6111.45實(shí)驗(yàn)值61.974.1022.5911.26質(zhì)譜分析值(m/z)309(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.07(2H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，7.37(4H，s)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，8.80(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例33的化合物。實(shí)施例334-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-碘芐基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-碘代芐基氯元素分析值(C16H12N5I)C(％)H(％)N(％)I(％)理論值47.903.0117.4631.63實(shí)驗(yàn)值47.763.0517.4631.51質(zhì)譜分析值(m/z)401(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.03(2H，s)，6.74(2H，d，J＝9Hz)7.13(2H，d，J＝8Hz)，7.68(2H，d，J＝8Hz)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，8.81(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例34的化合物。實(shí)施例344-[N-(4-氰基苯基)-N-[(4-三氟甲基)芐基]氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-(三氟甲基)芐基溴元素分析值(C17H12N5F3)C(％)H(％)N(％)F(％)理論值59.483.5220.4016.60實(shí)驗(yàn)值59.403.5920.4116.48質(zhì)譜分析值(m/z)343(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.20(2H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.71(2H，d，J＝8Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，8.88(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例35的化合物。實(shí)施例354-[N-(5-氯噻吩-2-基)甲基]-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和2-氯-5-(氯甲基)噻吩元素分析值(C13H10N5ClO2S)C(％)H(％)N(％)Cl(％)S(％)理論值46.503.0020.8610.569.55實(shí)驗(yàn)值46.303.0220.7810.699.48質(zhì)譜分析值(m/z)335(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.30(2H，s)，6.74-7.02(4H，m)，8.20(2H，d，J＝10Hz)，8.81(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例36的化合物。實(shí)施例364-[N-(4-硝基苯基)-N-(噻嗯甲基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和2-(氯甲基)噻吩元素分析值(C13H11N5O2S)C(％)H(％)N(％)S(％)理論值51.823.6823.2410.64實(shí)驗(yàn)值51.943.7223.1010.60質(zhì)譜分析值(m/z)301(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.35(2H，s)，6.80-7.02(4H，m)，7.54(1H，d，J＝5Hz)，8.20(2H，d，J＝10Hz)，8.74(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例37的化合物。實(shí)施例374-[N-(4-溴苯基)-N-(4-氰基芐基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-溴苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和α-溴-對(duì)-甲苯基腈元素分析值(C16H12N5Br)C(％)H(％)N(％)Br(％)理論值54.263.4119.7722.56實(shí)驗(yàn)值54.173.5519.7022.43質(zhì)譜分析值(m/z)354(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.07(2H，s)，6.66(2H，d，J＝10Hz)，7.45-7.90(6H，m)，8.84(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例38的化合物。實(shí)施例384-[N-(4-溴苯基)-N-(4-硝基芐基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-溴苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-硝基芐基溴元素分析值(C15H12N5O2Br)C(％)H(％)N(％)Br(％)理論值48.153.2318.7221.35實(shí)驗(yàn)值48.083.3918.6621.19質(zhì)譜分析值(m/z)374(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.13(2H，s)，6.68(2H，d，J＝9Hz)，7.51(2H，d，J＝9Hz)，7.65(2H，d，J＝9Hz)，8.19(2H，d，J＝9Hz)，8.88(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例39的化合物。實(shí)施例394-[N-芐基-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和芐基溴元素分析值(C16H13N5)C(％)H(％)N(％)理論值69.804.7625.44實(shí)驗(yàn)值69.664.8425.43質(zhì)譜分析值(m/z)275(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.07(2H，s)，6.76(2H，d，J＝9Hz)，7.32(5H，s)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，8.80(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例40的化合物。實(shí)施例404-[N-芐基-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基芐基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和芐基溴元素分析值(C15H13N5O2)C(％)H(％)N(％)理論值61.014.4423.72實(shí)驗(yàn)值60.684.4923.67質(zhì)譜分析值(m/z)295(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.13(2H，s)，6.79(2H，d，J＝9Hz)，7.33(5H，s)，88.20(2H，d，J＝9Hz)，8.83(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例41的化合物。實(shí)施例41-5-[[N-(4-氰基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]甲基]苯并呋咱原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和5-溴甲基苯并呋咱元素分析值(C16H11N7O)C(％)H(％)N(％)理論值60.563.4930.90實(shí)驗(yàn)值60.563.4131.05質(zhì)譜分析值(m/z)317(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.27(2H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，7.61(1H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，8.02(2H，s)，8.08(1H，d，J＝9Hz)8.99(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例42的化合物。實(shí)施例425-[[N-(4-硝基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]甲基]苯并呋咱原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和5-溴甲基苯并呋咱元素分析值(C15H11N7O3)C(％)H(％)N(％)理論值53.413.2929.07實(shí)驗(yàn)值53.273.3829.08質(zhì)譜分析值(m/z)337(M+)核磁共振譜(DMSO-d3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.33(2H，s)，6.78(2H，d，J＝7Hz)，7.61(1H，d，J＝9Hz)，8.04(1H，s)，8.09(1H，d，J＝9Hs)，8.21(2H，d，J＝7Hz)9.03(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例43的化合物。實(shí)施例434-[N-(4-氰基苯基)-N-(3，4-，二氯芐基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和3，4-二氯芐基氯元素分析值(C16H11Cl2N5)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值55.833.2220.3520.60實(shí)驗(yàn)值55.983.2720.4820.46核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.09(2H，s)，6.74(2H，d，J＝9Hz)，7.31(2H，dd，J＝9Hz，J＝2Hz)，7.60(1H，d，J＝9Hz)，7.63(1H，d，J＝2Hz)7.77(2H，d，J＝9Hz)，8.86(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例44的化合物。實(shí)施例444-[N-(4-氰基苯基)-N-[1-(4-硝基苯基)乙基]氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-(1-碘乙基)硝基苯元素分析值(C17H14N6O2)C(％)H(％)N(％)理論值61.074.2225.14實(shí)驗(yàn)值60.924.2725.11質(zhì)譜分析值(m/z)334(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ1.48(3H，d，J＝7Hz)，5.88(1H，q，J＝7Hz)，6.66(2H，d，J＝9Hz)，7.68(2H，d，J＝9Hz)，7.74(2H，d，J＝9Hz)8.20(2H，d，J＝9Hz)，8.77(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例45的化合物。實(shí)施例454-[[N-(4-氰基苯基)-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-硝基苯乙溴元素分析值(C17H14N6O2)C(％)H(％)N(％)理論值61.074.2225.14實(shí)驗(yàn)值61.014.2625.14質(zhì)譜分析值(m/z)334(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ2.99(2H，t，J＝7Hz)，4.18(2H，t，J＝7Hz)，6.26(2H，d，J＝9Hz)，7.61(2H，d，J＝9Hz)7.72(2H，d，J＝9Hz)，8.17(2H，d，J＝9Hz)8.88(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例46的化合物。實(shí)施例464-[N-(2-溴芐基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和2-溴芐基溴元素分析值(C16H12BrN5)C(％)H(％)N(％)Br(％)理論值54.263.4119.7722.56實(shí)驗(yàn)值54.103.3219.8522.72質(zhì)譜分析值(m/z)353(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.14(2H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，7.27-7.36(3H，m)，7.65(1H，d，J＝7Hz)，7.78，(2H，d，J＝9Hz)，8.80(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例47的化合物。實(shí)施例474-[N-(3-溴芐基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和3-溴芐基溴元素分析值(C16H12BrN5)C(％)H(％)N(％)Br(％)理論值54.263.4119.7722.56實(shí)驗(yàn)值54.163.2919.8922.59質(zhì)譜分析值(m/z)353(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.09(2H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，7.27-7.34(2H，m)，7.50(1H，d，J＝7Hz)，7.56，(1H，s，)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，8.86(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例48的化合物。實(shí)施例485-[N-(4-硝基芐基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基]氨基]苯并呋咱原料化合物5-[(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]苯并呋咱和4-硝基芐基溴元素分析值(C15H11N7O3)C(％)H(％)N(％)理論值53.413.2929.07實(shí)驗(yàn)值53.133.2829.10質(zhì)譜分析值(m/z)337(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.29(2H，s)，7.04(1H，dd，J＝10Hz，2Hz)，7.15(1H，d，J＝2Hz)，7.69(2H，d，J＝9Hz)，8.05(1H，d，J＝10Hz)，8.21(2H，d，J＝9Hz)8.92，(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例49的化合物。實(shí)施例495-[N-(4-溴芐基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]苯并呋咱原料化合物5-[(4H-1，2，4-三唑基-4-基)氨基]苯并呋咱和4-溴芐基溴元素分析值(C15H11BrN6O)C(％)H(％)N(％)Br(％)理論值48.542.9922.6421.53實(shí)驗(yàn)值48.363.3022.7121.67質(zhì)譜分析值(m/z)370(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.07(2H，s)，7.02(H，dd，J＝10Hz，2Hz)，7.18(1H，d，J＝2Hz)，7.31，(2H，d，J＝8Hz)，7.54(2H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，d，J＝10Hz)，8.83(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例50的化合物。實(shí)施例504-[N-(4-溴芐基)-N-(2-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(2-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-溴芐基溴元素分析值(C16H12N5Br)C(％)H(％)N(％)Br(％)理論值54.263.4119.7722.56實(shí)驗(yàn)值54.193.4119.9022.42質(zhì)譜分析值(m/z)355(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ4.92(2H，s)，7.37(2H，d，J＝9Hz)7.40-7.53(2H，m)，7.54(2H，d，J＝9Hz)，7.75-7.79(1H，m)，7.89(1H，d，J＝8Hz)，8.86(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例51的化合物。實(shí)施例514-[[N-(4-溴萘-1-基)甲基-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物5-[4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和2，4-二溴-1-甲基萘元素分析值(C19H14N5BrO2)C(％)H(％)N(％)Br(％)理論值53.793.3316.5118.83實(shí)驗(yàn)值53.773.3816.4618.87質(zhì)譜分析值(m/z)425(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.61(2H，s)，6.90(2H，d，J＝9Hz)7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.68-7.83(3H，m)，8.09-8.29(4H，m)，8.64(2H，s)與實(shí)施例31同樣，得如下實(shí)施例52的化合物。實(shí)施例521-[N-(4-溴芐基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物1-[(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和4-溴芐基溴元素分析值(C16H12N5Br)C(％)H(％)N(％)Br(％)理論值54.263.4119.7722.56實(shí)驗(yàn)值54.303.4319.8422.75質(zhì)譜分析值(m/z)353(M+-1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ4.87(2H，s)，6.69(2H，d，J＝9Hz)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，7.57，(2H，d，J＝9Hz)，7.87(1H，s)，8.03(1H，s)參考例12將3.36g的叔-丁醇鉀加入15ml的無水二甲基亞砜中，在室溫下攪拌30分鐘后，對(duì)此溶液加入2.52g的4-氨基-4H-1，2，4-三唑。室溫下攪拌15分鐘后，加入1.64g的4-氟代苯并三氟化物，再在室溫?cái)嚢?0分鐘。在反應(yīng)溶液中加入冰水，用稀鹽酸中和。濾取析出的結(jié)晶，得1.93g的4-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。核磁共振(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ6.62(2H，d，J＝8Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，8.82(2H，s)，10.06(1H，br)實(shí)施例53將4-[[4-三氟甲基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑0.23g，4-溴芐基溴0.28g及無水碳酸鉀0.17g加入5ml乙腈中，室溫下攪拌3小時(shí)。餾去溶劑，殘余物中加入水，氯仿萃取。水洗氯仿層，以無水硫酸鎂干燥后，減壓下餾去溶劑。以硅膠柱色譜法提純殘余物，從氯仿洗脫部分得粗結(jié)晶。由乙酸乙酯-乙醚的混合溶劑重結(jié)晶粗結(jié)晶，得0.22g4-[N-(4-溴芐基)-N-(4-三氟甲基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。元素分析值(C16H12N4BrF3)C(％)H(％)N(％)Br(％)F(％)理論值48.383.0514.1120.1214.35實(shí)驗(yàn)值48.463.0414.0620.3614.12核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ4.86(2H，s)，6.74(2H，d，J＝9Hz)，7.13(2H，d，J＝9Hz)，7.49(2H，d，J＝9Hz)，7.57(1H，d，J＝9Hz)，8.22(2H，s)，與實(shí)施例53同樣，得如下的化合物。實(shí)施例544-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-甲氧基羰基芐基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-溴甲基安息香酸甲酯元素分析值(C18H15N5O2)C(％)H(％)N(％)理論值64.864.5421.01實(shí)驗(yàn)值64.774.5421.07質(zhì)譜分析值(m/z)333(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ3.84(3H，s)，5.18(2H，s)，6.74(2H，d，J＝9Hz)，7.49(2H，d，J＝9Hz)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，7.91(2H，d，J＝9Hz)8.84(2H，s)實(shí)施例554-[N-(4-甲氧羰基芐基)-N-(4-硝基苯基)氨基-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-溴甲基安息香酸甲酯元素分析值(C17H15N5O4)C(％)H(％)N(％)理論值57.794.2819.82實(shí)驗(yàn)值57.604.2619.86質(zhì)譜分析值(m/z)353(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ3.85(3H，s)，5.25(2H，s)，6.79(2H，d，J＝9Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.93(2H，d，J＝8Hz)，8.20(2H，d，J＝9Hz)8.88(2H，s)實(shí)施例561-甲基-6-[[N-(4-硝基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]甲基]-1H-苯并三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和6-氯甲基-1-甲基-1H-苯并三唑元素分析值(C16H14N8O2)C(％)H(％)N(％)理論值54.854.0331.98實(shí)驗(yàn)值54.834.0532.21核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ4.28(3H，s)，5.34(2H，s)，6.82(2H，d，J＝9Hz)，7.37(2H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.84(1H，d，J＝2Hz)，8.00(2H，d，J＝9Hz)，8.21(2H，d，J＝9Hz)，8.91(2H，s)實(shí)施例572-甲基-5-[[N-(4-硝基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]甲基]-2H-苯并三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和5-氯甲基-2-甲基-2H-苯并三唑元素分析值(C16H14N8O2)C(％)H(％)N(％)理論值54.854.0331.98實(shí)驗(yàn)值54.684.0232.08核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ4.74(3H，s)，5.28(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.84(1H，d，J＝2Hz)，7.89(2H，d，J＝9Hz)，8.21(2H，d，J＝9Hz)，8.84(2H，s)實(shí)施例581-甲基-5-[[N-(4-硝基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]甲基]-1H-苯并三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和5-氯甲基-1-甲基-1H-苯并三唑元素分析值(C16H14N8O2)C(％)H(％)N(％)理論值54.854.0331.98實(shí)驗(yàn)值54.774.0532.08核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ4.30(3H，s)，5.30(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，7.54(2H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.84(2H，d，J＝9Hz)，7.98(1H，d，J＝2Hz)，8.21(2H，d，J＝9Hz)，8.84(2H，s)實(shí)施例596-[[N-(4-硝基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]甲基]苯并噻唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和6-(氯甲基)苯并噻唑核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))質(zhì)譜分析值(m/z)352(M+)δ5.31(2H，s)，6.81(2H，d，J＝9Hz)，7.52(1H，dd，J＝9Hz，J＝2Hz)，8.06(1H，d，J＝9Hz)，8.17(1H，d，J＝2Hz)，8.21(2H，d，J＝9Hz)，8.89(2H，s)，9.40(1H，s)實(shí)施例604-[N-[(2-溴噻唑-5-基)甲基]-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-噻唑和2-溴-5-(溴甲基)噻唑元素分析值(C12H7N6O2BrS)C(％)H(％)N(％)S(％)Br(％)理論值37.812.3822.058.4120.96實(shí)驗(yàn)值37.642.3521.968.2920.71質(zhì)譜分析值(m/z)379(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.42(2H，s)，6.83(2H，d，J＝10Hz)，7.61(1H，s)，8.21(2H，d，J＝10Hz)，8.88(2H，s)，實(shí)施例614-[N-[(2-溴噻唑-5-基)甲基]-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-(4-氰基苯基)氨基-4H-1，2，4-噻唑和2-溴-5-(溴甲基)噻唑元素分析值(C13H9N6SBr)C(％)H(％)N(％)Br(％)S(％)理論值43.232.5123.2722.128.88實(shí)驗(yàn)值43.082.4123.2722.278.75質(zhì)譜分析值(m/z)362(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.36(2H，s)，6.79(2H，d，J＝9Hz)，7.58(1H，s)，7.79(2H，d，J＝9Hz)，8.84(2H，s)，實(shí)施例62對(duì)含4-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-溴芐基)氨基]-4H-1，2，4-三唑0.35g的吡啶溶液10ml，在室溫下加入乙酸酐0.28ml，攪拌約20分鐘。反應(yīng)終止后，減壓下餾去溶劑，在所得殘余物中加入適量的碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取。水洗乙酸乙酯層并在無水硫酸鎂上干燥后，減壓餾去溶劑。以硅膠柱色譜法提純殘余物，從氯仿—甲醇(50∶1)洗脫部分得0.33g的4-[N-(4-乙酰氨基苯基)-N-(4-溴芐基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。元素分析值(C17H16N5OBr)C(％)H(％)N(％)理論值52.864.1818.13實(shí)驗(yàn)值52.854.2218.24質(zhì)譜分析值(m/z)387(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ2.01(3H，s)，4.86(2H，s)，6.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(4H，d，J＝9.0Hz)，8.75(2H，s)，9.88(1H，br)實(shí)施例63對(duì)0.04g的氫化鈉的N-二甲基甲酰胺懸浮溶液，在室溫下，控制每次少量地加入0.23g的4-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。室溫下攪拌30分鐘后，加入0.15g的4-氟代硝基苯，100℃下攪拌15分鐘。減壓下餾去溶劑，殘余物中加入水氯仿萃取。水洗氯仿層，在無水硫酸鎂上干燥后，餾去溶劑，由乙酸乙酯-乙醚的混合溶劑中重結(jié)晶所得結(jié)晶。得280mg的4-[N-(4-硝基芐基)-N-(4-三氟甲基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。元素分析值(C15H10N5F3O2)C(％)H(％)N(％)F(％)理論值51.582.8920.0516.32實(shí)驗(yàn)值51.582.8420.1116.22核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ6.90(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，7.72(2H，d，J＝8Hz)，8.22(2H，d，J＝9Hz)，8.47(2H，s)與實(shí)施例53同樣，得如下的化合物。實(shí)施例641-[N-(4-氰基芐基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和4-氰基芐基溴元素分析值(C17H12N6)C(％)H(％)N(％)理論值67.994.0327.98實(shí)驗(yàn)值67.944.1727.99質(zhì)譜分析值(m/z)300(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.18(2H，s)，6.70(2H，d，J＝9Hz)，7.61(2H，d，J＝9Hz)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，8.19(1H，s)，8.77(1H，s)實(shí)施例651-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-甲氧基芐基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和4-甲氧基芐基氯元素分析值(C17H15N5O)C(％)H(％)N(％)理論值66.874.9522.94實(shí)驗(yàn)值66.885.0922.92質(zhì)譜分析值(m/z)305(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ3.72(3H，s)，4.93(2H，s)，6.77(2H，d，J＝9Hz)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.74(2H，d，J＝9Hz)，8.15(1H，s)，8.53(1H，s)實(shí)施例661-[N-(4-氯芐基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和4-氯芐基氯元素分析值(C16H12N5Cl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值62.043.9022.6111.45實(shí)驗(yàn)值61.853.9422.6411.53質(zhì)譜分析值(m/z)309(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.05(2H，s)，6.74(2H，d，J＝9Hz)，7.38(4H，s)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，8.17(1H，s)，8.66(1H，s)實(shí)施例671-[N-(2-溴芐基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和2-溴芐基溴元素分析值(C16H12N5Br)C(％)H(％)N(％)Br(％)理論值54.253.4119.7722.56實(shí)驗(yàn)值54.053.4219.7822.66質(zhì)譜分析值(m/z)353(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.10(2H，s)，6.76(2H，d，J＝9Hz)，7.24-7.34(3H，m)，7.66(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，7.71(2H，d，J＝9Hz)，8.17(1H，s)，8.56(1H，s)實(shí)施例681-[N-(3-溴芐基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和3-溴芐基溴元素分析值(C16H12N5Br)C(％)H(％)N(％)Br(％)理論值54.253.4119.7722.56實(shí)驗(yàn)值54.083.4119.7822.64質(zhì)譜分析值(m/z)353(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.07(2H，s)，6.72(2H，d，J＝9Hz)，7.29(1H，t，J＝8Hz)，7.38(1H，d，J＝8Hz)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.61(1H，s)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，8.19(1H，s)，8.74(1H，s)實(shí)施例691-[N-芐基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和芐基溴元素分析值(C16H13N5)C(％)H(％)N(％)理論值69.804.7625.44實(shí)驗(yàn)值69.724.8125.41質(zhì)譜分析值(m/z)275(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.03(2H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，7.28-7.36(5H，m)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，8.16(1H，s)，8.62(1H，s)實(shí)施例701-[N-(4-氟芐基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和4-氟芐基溴元素分析值(C16H12N5F)C(％)H(％)N(％)F(％)理論值65.524.1223.886.48實(shí)驗(yàn)值65.604.2323.836.47質(zhì)譜分析值(m/z)293(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.02(2H，s)，6.76(2H，d，J＝9Hz)，7.03-7.47(4H，m)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，8.15(1H，s)，8.60(1H，s)實(shí)施例711-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-碘芐基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和-4-碘芐基氯元素分析值(C16H12N5I)C(％)H(％)N(％)I(％)理論值47.903.0117.4631.63實(shí)驗(yàn)值47.623.0017.5031.71質(zhì)譜分析值(m/z)401(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ4.85(2H，s)，6.69(2H，d，J＝7Hz)，7.01(2H，d，J＝8Hz)，7.52-7.71(4H，m)，7.87(1H，s)，8.02(1H，s)實(shí)施例721-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-甲基芐基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和α-溴-對(duì)-二甲苯元素分析值(C17H15N5)C(％)H(％)N(％)理論值70.575.2324.20實(shí)驗(yàn)值70.465.2824.12質(zhì)譜分析值(m/z)289(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ2.32(3H，s)，4.85(2H，s)6.71(2H，d，J＝7Hz)，7.11(4H，s)，7.56(2H，d，J＝7Hz)，7.80(1H，s)，8.01(1H，s)實(shí)施例735-[[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-1，2，4-三唑-1-基)氨基]甲基]苯并呋咱原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和5-溴甲基苯并呋咱元素分析值(C16H11N7O)C(％)H(％)N(％)理論值60.563.4930.90實(shí)驗(yàn)值60.513.5330.88質(zhì)譜分析值(m/z)317(M+)核磁共振譜(DMSO-d6TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.26(2H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，7.68(1H，d，J＝9Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，8.03(1H，s)，8.08(1H，d，J＝9Hz)，8.22(1H，s)，8.89(1H，s)實(shí)施例745-[[N-(4-硝基苯基)-N-(1H-1，2，4-三唑-1-基)氨基]甲基]苯并呋咱原料化合物1-[N-(4-硝基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和5-溴甲基苯并呋咱元素分析值(C15H11N7O3)C(％)H(％)N(％)理論值53.413.2929.07實(shí)驗(yàn)值53.293.3229.16質(zhì)譜分析值(m/z)337(M+)核磁共振譜(DMSO-d6TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.33(2H，s)，6.78(2H，d，J＝9Hz)，7.70(1H，d，J＝9Hz)，8.07(1H，s)，8.10(1H，d，J＝9Hz)，8.20(2H，d，J＝9Hz)，8.26(1H，s)，8.95(1H，s)實(shí)施例755-[N-(4-噻唑基甲基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]苯并呋咱原料化合物5-[N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]苯并呋咱和4-氯甲基噻唑元素分析值(C10H9N7OS)C(％)H(％)N(％)S(％)理論值48.153.0332.7610.71實(shí)驗(yàn)值48.053.0532.7210.60質(zhì)譜分析值(m/z)299(M+)核磁共振譜(DMSO-d6TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))δ5.26(2H，s)，7.04-7.06(2H，m)，7.75(1H，s)，8.01(1H，d，J＝9Hz)，8.77(2Hs)，9.11(1H，s)口服藥劑的配方例組份片劑實(shí)施例15的化合物1.0mg乳糖76.4mg玉米淀粉19.3mg羥丙基纖維素3.0mg硬脂酸鎂0.3mg小計(jì)100mg包衣羥丙基甲基纖維素29102.9mg聚乙二醇60000.4mg氧化鈦1.6mg滑石粉0.1mg小計(jì)5mg合計(jì)105mg1mg片劑在聚乙烯袋中混合實(shí)施例15的化合物7g，乳糖534.8g。用取樣碾磨機(jī)(木ソカヮミクロン制)混合粉碎該混合物。在流化床造粒包衣機(jī)(大川原制作所制造)中均勻混合541.8g的混合粉碎物和玉米淀粉135.1g。對(duì)此混合物以10％的羥丙基纖維素溶液210g噴霧造粒。干燥后，通過20目的篩，對(duì)此加入2.1g的硬脂酸鎂，以旋轉(zhuǎn)制片機(jī)(畑鐵工所)，用615mm×7.8R的研磨石制成每片100mg的片劑。再在包衣裝置(フロイント產(chǎn)業(yè)制造)中，用20.3g、含羥丙基甲基纖維素2.8g的聚乙二醇6000，11.29g的氧化鈦及0.7g的滑石粉的包衣液350g噴霧，制成每片包衣5mg的包衣片劑。權(quán)利要求1.一種以下述通式(I)表示的三唑基取代的叔胺化合物或其鹽的制備方法，式中基團(tuán)表示如下，A單鍵，低級(jí)亞烷基或羰基；B可被由鹵原子、氰基、硝基、三氟甲基、羥基、氨基、單或二低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羧基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)烷?；?，低級(jí)烷酰氧基，低級(jí)烷酰氨基，氨基酰基，單或二低級(jí)烷基氨基羰基，磺酸基，低級(jí)烷基磺?；被酋；瑔位蚨图?jí)烷基氨磺?；M成的取代基取代的苯基或萘基；D環(huán)為可被由鹵原子、氰基、硝基、三氟甲基、羥基、氨基、單或二低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羧基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)烷酰基，低級(jí)烷酰氧基，低級(jí)烷酰氨基，氨基?；?，單或二低級(jí)烷基氨基羰基，磺酸基，低級(jí)烷基磺酰基，氨磺酰基，單或二低級(jí)烷基氨磺?；M成的取代基取代的苯基或萘基；E環(huán)4H-1，2，4-三唑環(huán)，1H-1，2，4-三唑環(huán)，或1H-1，2，3-三唑環(huán)；但當(dāng)B環(huán)為2，4-二氯苯基時(shí)，A表示亞甲基，該方法特征在于1)a)，使以通式(IV)表示的化合物與以通式(V)表示的化合物反應(yīng)，X-A-B(V)或，b)，使以通式(VI)表示的化合物與以通式(III)表示的化合物反應(yīng)，X-CD(III)得到以通式(I)表示的化合物，式中，X表示鹵原子或芳基磺酰氧基，低級(jí)烷基磺酰氧基，或2)，在上述以通式(I)表示的化合物中，制備以下述通式(Ia)表示的化合物，式中，A1表示比A少一個(gè)亞甲基的低級(jí)亞烷基，以下同，a)使以通式(XI)表示的化合物與以通式(III)表示的化合物反應(yīng)，或b)還原以通式(XII)表示的化合物得到以通式(Ia)表示的化合物XII，其次，按需要，再進(jìn)行通常的制鹽反應(yīng)。2.一種如權(quán)利要求1所述的叔胺化合物的制備方法，其特征在于，在4-〔N-(4-溴芐基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕-4H-1，2，4-三唑或其鹽的制備方法中，使以下式表示的化合物與以下式表示的化合物反應(yīng)，式中，X表示鹵原子或芳基磺酰氧基，低級(jí)烷磺酰氧基等，以下同，然后，按需要，再加上通常的制鹽反應(yīng)。專利摘要以下述通式(I)表示的三唑基取代的叔胺化合物及其鹽的制備方法其特征在于，使N-氨基三唑在惰性溶劑中，存在有堿時(shí)，發(fā)生氨基的烷基化或?；磻?yīng)，得到式(I)的化合物。該化合物或其協(xié)具有芳香化酶阻斷活性，可用于預(yù)防和治療乳癌，乳腺癌，子宮內(nèi)膜癥，前列腺肥大癥等。文檔編號(hào)C07D403/12GKCN1035817SQ92110016公開日1997年9月10日申請(qǐng)日期1992年9月2日發(fā)明者岡田稔,河南英次,余田徹,工藤雅文,礬村八洲男申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX,EndNote,RefMan