本發(fā)明涉及富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的重要中間體的制備方法及其中間體。
背景技術(shù)：
富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofoviralafenamidefumarate)，縮寫taf，化學(xué)名為9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽，是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
該化合物是由美國gileadsciences公司研發(fā)，2015年在美國上市，用于治療成人hiv感染。該藥物也被用于治療乙肝，目前處于iii期臨床。本品口服后迅速轉(zhuǎn)變?yōu)樘嬷Z福韋，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為替諾福韋二磷酸鹽，通過競爭性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合抑制病毒聚合酶和插入到病毒dna后引起dna鏈延長終止，從而抑制hiv和hbv活性。
(r)-9-(2-苯氧基磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(i)是合成富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的重要中間體，結(jié)構(gòu)如下所示：
化合物i作為替諾福韋艾拉酚胺合成的關(guān)鍵中間體，其主要合成方法有兩種，具體反應(yīng)如下所示：
一種是以(r)-替諾福韋(iv)為原料，和苯酚在nmp溶劑中加熱條件下加入dcc和三乙胺反應(yīng)得到所需的i,
(nucleosides,nucleotides&nucleicacids2001,20,621；us2014/288025a1；us2015/315221a1；wo2014/68265a1；us2016/115186a1；wo2015/40640a2)。這種方法的問題是反應(yīng)所用的偶聯(lián)試劑dcc生成大量的副產(chǎn)品，難以除去，產(chǎn)品很難提純。即便是最終提純，生成的大量固體廢料也使得該工藝很難用于工業(yè)化生產(chǎn)。
另一種方法是將iv與亞磷酸三苯酯以乙腈或者nmp作溶劑，在dmap、三乙胺作用下加熱反應(yīng)得到i,
(us2013/0090473a1；wo2013/052094a2；wo2015/107451a2)。這種方法的主要問題是當(dāng)量使用含膦原料亞磷酸三苯酯，最后生成大量含磷廢水，導(dǎo)致該方法難以應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。
在一種方法是將化合物iiia與堿性試劑進(jìn)行水解反應(yīng)得到單苯酯ia(wo2015161785a1),
這種方法的主要問題是底物需要額外步驟加保護(hù)基團(tuán)boc，在后續(xù)工藝中再去除，生產(chǎn)步驟較長；單苯酯制備步驟采用氨水作為堿加熱，需要壓力設(shè)備，難以應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服了現(xiàn)有技術(shù)中(r)-9-(2-苯氧基磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(i)的合成方法反應(yīng)條件苛刻、收率不高、對環(huán)境污染較大的缺陷，而提供了一種新的制備方法，該方法反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少、收率高、對環(huán)境污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
為此，本發(fā)明提供一種化合物i的制備方法，所述方法包括以下步驟：向含有化合物ii的溶液中，加入堿，攪拌到反應(yīng)完全，得到所需的化合物i，
其中，r為甲基、乙基、正丙基、異丙基或者正丁基。
其中所述含有化合物ii的溶液，其中的溶劑選自：1，4-二氧六環(huán)，四氫呋喃，甲醇，水中的一種或多種溶劑的組合，溶劑與化合物ii的體積質(zhì)量比為1～1000ml:1g，所述堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿與化合物ii的摩爾比為1～1000：1，反應(yīng)為溫度為0～80℃。
優(yōu)選的，溶劑與化合物ii的體積質(zhì)量比為10～100ml：1g，堿與化合物ii的摩爾比為1～10：1，反應(yīng)為溫度為20～60℃。
其中化合物ii的制備方法如下：向含有化合物iii(為現(xiàn)有技術(shù)，可以從市場上購買得到)的溶液中加入醇r-oh，進(jìn)行酯交換反應(yīng)，得到所需的化合物ii，
其中，r為甲基、乙基、正丙基、異丙基或者正丁基；所述的含有化合物iii的溶液，其溶劑為選自二氯甲烷、乙腈和四氫呋喃,溶劑與化合物iii的體積質(zhì)量比為1～1000ml：1g，所用醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇，醇與化合物iii的摩爾比為1～1000：1，反應(yīng)溫度為0～80℃。
優(yōu)選的，溶劑與化合物iii的體積質(zhì)量比為10～100ml：1g，醇與化合物iii的摩爾比為1～30：1，反應(yīng)溫度為30～60℃。
一種ii式化合物，
其中r為甲基、乙基、正丙基、異丙基或者正丁基。本發(fā)明的方法，和現(xiàn)有技術(shù)相比其有益效果:表一所示，其中，現(xiàn)有技術(shù)1參考文獻(xiàn)為：nucleosides,nucleotides&nucleicacids2001,20,621；wo2015/40640a2；wo2015/107451a2
現(xiàn)有技術(shù)2文獻(xiàn)為為：us2013/0090473a1；
表一：
具體實(shí)施方式
下列實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不表示實(shí)施例對本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1化合物iii的制備
將iv(100g，0.348mol)置于2l三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入二氯亞砜(1l)，加熱至外溫70度回流反應(yīng)過夜，tlc顯示反應(yīng)完畢，直接將溶劑蒸干得到v的粗品淡黃色固體110g(0.341mol,收率97.9％)。
將v的粗品100g(0.310mol)置于2l三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入無水乙腈(1l)，攪拌溶解并冷至0度，加入苯酚(116g,1.23mol)，緩慢升至25攝氏度反應(yīng)16小時(shí)，tlc顯示反應(yīng)完全，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取分層，有機(jī)相用飽和氯化鈉洗，無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸干溶劑后，用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶，得到iii125g(0.285mol,收率91.9％)。
表征數(shù)據(jù)nmr(400mhz,d6-dmso):8.12(s,1h),8.03(s,1h),7.38(m,4h),7.24(m,4h),7.16(m,2h),7.08(m,2h),4.22(m,2h),4.18(br,2h),4.06(dd,1h),1.08(d,3h)。
esi-ms[m+h]+:440.15
實(shí)施例2r為甲基
將化合物(r)-9-(2-二苯氧基磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(iii)100g(0.228mol)置于2l三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入無水乙腈(1l)，攪拌溶解并冷至0度，加入甲醇(20g)，緩慢升至25攝氏度反應(yīng)16小時(shí)，tlc顯示反應(yīng)完全，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取分層，有機(jī)相用飽和氯化鈉洗，無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸干溶劑得到所需的產(chǎn)品ii-183g(0.220mol，收率96.6％)。
表征數(shù)據(jù)nmr(400mhz,d6-dmso):8.13(s,1h),8.11(s,1h),7.55(br,2h),7.25(m,2h),7.08(m,1h),7.03(m,2h),4.22(m,2h),3.95(br,1h),3.75(m,3h),1.02(br,3h)。
實(shí)施例3化合物i的制備
將ii-183g(0.220mol)置于2l三頸瓶中，加入1,4-二氧六環(huán)1.35l，1m的氫氧化鉀水溶液(350ml,0.35mol),25攝氏度攪拌3小時(shí)，tlc顯示反應(yīng)完全，加水(350ml)，乙酸乙酯(350ml)萃取兩次，水相用濃鹽酸調(diào)至ph＝2-3，固體i析出，過濾，濾餅用2n鹽酸洗，烘箱60度烘干后得到i(78g，0.215mol,收率97.7％)。
表征數(shù)據(jù)nmr(400mhz,d6-dmso):8.13(s,1h),8.11(s,1h),7.55(br,2h),7.25(m,2h),7.08(m,1h),7.03(m,2h),4.22(m,2h),3.95(br,1h),3.75(m,3h),1.02(br,3h)。
esi-ms[m+h]+:364.14
實(shí)施例4r為乙基
將化合物(r)-9-(2-二苯氧基磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(iii)100g(0.228mol)置于2l三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入無水乙腈(1l)，攪拌溶解并冷至0度，加入乙醇(25g)，緩慢升至25攝氏度反應(yīng)24小時(shí)，tlc顯示反應(yīng)完全，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取分層，有機(jī)相用飽和氯化鈉洗，無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸干溶劑得到所需的產(chǎn)品ii-279g(0.202mol，收率88.6％)。
表征數(shù)據(jù)nmr(400mhz,d6-dmso):8.28(s,1h),7.87(s,1h),7.25(m,2h),7.15(m,1h),7.04(m,2h),6.04(br,2h),4.28(d,1h),4.11(m,3h),3.90(m,2h),3.74(t,1h),1.22(t,3h),1.18(d,3h)。
實(shí)施例5化合物i的制備
將ii-279g(0.202mol)置于2l三頸瓶中，加入1,4-二氧六環(huán)1.35l，1m的氫氧化鉀水溶液(350ml),25攝氏度攪拌8小時(shí)，tlc顯示反應(yīng)完全，加水(350ml)，乙酸乙酯(350ml)萃取兩次，水相用濃鹽酸調(diào)至ph＝2-3，固體i析出，過濾，濾餅用2n鹽酸洗，烘箱60度烘干后得到i(72g，0.198mol，收率98.2％)。
表征數(shù)據(jù)nmr(400mhz,d6-dmso):8.13(s,1h),8.11(s,1h),7.55(br,2h),7.25(m,2h),7.08(m,1h),7.03(m,2h),4.22(m,2h),3.95(br,1h),3.75(m,3h),1.02(br,3h)。
esi-ms[m+h]+:364.14
實(shí)施例6r為異丙基
將化合物(r)-9-(2-二苯氧基磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(iii)100g(0.228mol)置于2l三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入無水乙腈(1l)，攪拌溶解并冷至0度，加入異丙醇(35g)，緩慢升至25攝氏度并保持36小時(shí)，tlc顯示反應(yīng)完全，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取分層，有機(jī)相用飽和氯化鈉洗，無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸干溶劑得到所需的產(chǎn)品ii-388g(0.217mol,收率95.2％)。
表征數(shù)據(jù)nmr(400mhz,d6-dmso):8.30(s,1h),7.82(s,1h),7.23(m,2h),7.18(m,2h),7.06(d,1h),6.00(br,2h),4.78(m,2h),4.24(m,1h),4.12(m,1h),3.92(m,2h),3.74(m,1h),1.32(d,6h),1.18(d,3h)。
實(shí)施例7化合物i的制備
將ii-388g(0.217mol)置于2l三頸瓶中，加入四氫呋喃1.35l，1m的氫氧化鉀水溶液(350ml),25攝氏度攪拌36小時(shí)，tlc顯示反應(yīng)完全，加水(350ml)，乙酸乙酯(350ml)萃取兩次，水相用濃鹽酸調(diào)至ph＝2-3，固體i析出，過濾，濾餅用2n鹽酸洗，烘箱60度烘干后得到i(77g,0.212mol，收率97.7％)。
表征數(shù)據(jù)nmr(400mhz,d6-dmso):8.13(s,1h),8.11(s,1h),7.55(br,2h),7.25(m,2h),7.08(m,1h),7.03(m,2h),4.22(m,2h),3.95(br,1h),3.75(m,3h),1.02(br,3h)。
esi-ms[m+h]+:364.14。