本發(fā)明涉及生物合成領(lǐng)域，具體涉及β-咔啉、γ-咔啉衍生物、其制備方法及用途。

背景技術(shù)：

咔啉生物堿以β-咔啉類生物堿為主，具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤以及抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)等活性。其中，其在抗腫瘤方面，由于具有多靶點(diǎn)、抗瘤譜廣等優(yōu)點(diǎn)受到了人們的廣泛關(guān)注。而其它咔啉類生物堿在自然界中存在較少，對其功能知之較少。近年來，研究結(jié)果初步表明，一些帶有咔啉母核結(jié)構(gòu)的生物堿化合物在具有良好的抗腫瘤活性的同時(shí)，也具有較大的神經(jīng)毒性。因此，以咔啉為母核，發(fā)現(xiàn)一系列新咔啉以及開發(fā)新的合成路線是非常有實(shí)際意義的工作。

關(guān)于β-咔啉衍生物及其制備，cn102617569b中提出了一種關(guān)于β-咔啉衍生物如通式(12)所示的合成路線，但是合成中用到了有劇毒的疊氮化鈉和易爆的硝基甲烷，且反應(yīng)路線較長，對人體和環(huán)境都會(huì)產(chǎn)生危害。化合物(10)是一種天然產(chǎn)物eudistominu的衍生物，且eudistominu對小鼠白血病細(xì)胞株具有很好的抑制活性；但是關(guān)于eudistominu的合成中大多用到了危險(xiǎn)試劑ddq，對反應(yīng)條件要求嚴(yán)格，不易控制。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種簡便、安全、有效的合成咔啉衍生物的方法，本發(fā)明提供了一種β-咔啉衍生物，具有如下結(jié)構(gòu)通式：

其中，

r選自烷氧基、烴基、烯基或鹵素；

y選自羥基、烷基、烷氧基、氨基、烴基氨基或羧烷基氨基；

r²選自烴基、芐基、取代苯基或芳雜環(huán)基。

其中，r選自烷氧基時(shí)，所述烷氧基包括甲氧基、乙氧基、芐氧基或被1-4碳取代的烷氧基；

r選自烴基時(shí)，所述烴基包括1-6碳的直鏈或者支鏈的鏈狀烷基、1-6碳的直鏈或者支鏈的環(huán)烷基、芳基、芳烷基、單鹵烷基或多鹵烷基，所述多鹵烷基包括三氟甲基；

r選自烯基時(shí)，所述烯基包括1-4碳的直鏈或者支鏈的烯基；

r選自鹵素時(shí)，所述鹵素包括氟、氯、溴、碘或類鹵素氰基；

y選自烷基時(shí)，所述烷基包括1–12碳的直鏈或者支鏈的烷基、烯基或烯丙型烴基、脂環(huán)基、芐基、對氯苯甲基、對硝基苯甲基、對氟苯甲基、二苯甲基或三苯甲基；

y選自烷氧基時(shí)，所述烷氧基包括甲氧基、乙氧基、芐氧基或被1-4碳取代的烷氧基；

y選自烴基氨基時(shí)，所述烴基氨基包括1–12碳的直鏈或者支鏈的烷基氨基、烯基氨基、脂環(huán)基氨基、芐基氨基、對氯苯甲基氨基、對硝基苯甲基氨基、對氟苯甲基氨基或二苯甲基氨基，其中，烯基包括烯丙型烴基；

y選自羧烷基氨基時(shí)，所述羧烷基氨基包括1-8碳的直鏈或者支鏈的羧烷基氨基，或含有特定官能團(tuán)的相應(yīng)的羧烷基氨基，所述特定官能團(tuán)包括羥基、羧基、酯基、氨基、酰胺基、胍基或巰基；

r²選自烴基時(shí)，所述烴基包括1–12碳的直鏈或者支鏈的烷基、脂環(huán)基、取代脂環(huán)基或不飽和基，所述不飽和基包括直鏈或支鏈形式；

r²選自取代苯基時(shí)，所述取代苯基包括苯基、被一個(gè)或多個(gè)1–4碳烷基取代的苯基、被一個(gè)或多個(gè)三氟甲基取代的苯基、被一個(gè)或多個(gè)1–20碳的直鏈或者支鏈的烷氧基取代的苯基、鹵代苯基、烷氧苯基、硝基苯基、?；交Ⅳ然交?、羧甲基苯基或三氟甲基苯基；

r²選自芳雜環(huán)基時(shí)，所述芳雜環(huán)基為被呋喃基、噻吩基、噻唑基、吲哚基或吡啶基取代的芳雜環(huán)基。

其中，r²選自芳雜環(huán)基時(shí)且所述芳雜環(huán)基為被呋喃基取代的芳雜環(huán)基時(shí)，所述呋喃基為被一個(gè)或多個(gè)1–4碳烷基取代的呋喃基或被一個(gè)或多個(gè)三氟甲基取代的呋喃基；所述芳雜環(huán)基為被吲哚基取代的芳雜環(huán)基時(shí)，所述吲哚基為被一個(gè)或多個(gè)1–4碳烷基取代的吲哚基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的吲哚基。

其中，r²選自芳雜環(huán)基時(shí)，所述取代基選自鹵素、1–4碳烷基、烷氧基、硝基、?；?、羧基、酯基、羧甲基或三氟甲基，所述鹵素包括氟、氯、溴或碘，所述取代基的數(shù)量為一個(gè)或多個(gè)，且各取代基相互獨(dú)立。

本發(fā)明另外提供了一種如上所述的β-咔啉衍生物的制備方法，包括：通式為(n.5)的化合物和合環(huán)試劑在金屬催化劑的作用下發(fā)生如下反應(yīng)：

其中，所述反應(yīng)溶劑選自1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、醋酸、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚或四氫呋喃中的一種或其中兩種的混合物，反應(yīng)時(shí)間介于8-36小時(shí)，反應(yīng)溫度介于45-150℃。

其中，所述金屬催化劑選自零價(jià)或二價(jià)鈀的有機(jī)絡(luò)合物中的一種或任意兩種的混合物或零價(jià)或二價(jià)銠的有機(jī)絡(luò)合物中的一種或任意兩種的混合物；所述零價(jià)或二價(jià)鈀的有機(jī)絡(luò)合物中包括氯化鈀、醋酸鈀、四-三苯基膦-鈀或鈀-碳；所述零價(jià)或二價(jià)銠的有機(jī)絡(luò)合物包括銠-碳或二氯-五甲基環(huán)戊二烯基-合銠-iii-二聚體。

其中，r¹選自氫、1–12碳的直鏈或者支鏈的烷基、芐基或苯基；

r⁴選自1-4碳直鏈或者支鏈的烷基、2-6碳直鏈或者支鏈的烯基、2-6碳直鏈或者支鏈的炔基。

其中，所述r⁴選自叔丁基。

其中，所述合環(huán)試劑的結(jié)構(gòu)通式如(a)或(b)所示，

其中，r⁵選自1-4碳直鏈或者支鏈的烷基、2-6碳直鏈或者支鏈的烯基、2-6碳直鏈或者支鏈的炔基。

其中，所述r⁵選自叔丁基。

本發(fā)明還提供了一種如上所述的β-咔啉衍生物的用途，所述β-咔啉衍生物用于制備抗菌、抗病毒、抗腫瘤以及抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。

本發(fā)明還提供了一種γ-咔啉衍生物，具有如下結(jié)構(gòu)通式：

其中，

r選自烷氧基、烴基、烯基或鹵素；

y選自羥基、烷基、烷氧基、氨基、烴基氨基或羧烷基氨基；

r³選自烴基、芐基、取代苯基或芳雜環(huán)基。

其中，r選自烷氧基時(shí)，所述烷氧基包括甲氧基、乙氧基、芐氧基或被1-4碳取代的烷氧基；

r選自烴基時(shí)，所述烴基包括1-6碳的直鏈或者支鏈的鏈狀烷基、1-6碳的直鏈或者支鏈的環(huán)烷基、芳基、芳烷基、單鹵烷基或多鹵烷基，所述多鹵烷基包括三氟甲基；

r選自烯基時(shí)，所述烯基包括1-4碳的直鏈或者支鏈的烯基；

r選自鹵素時(shí)，所述鹵素包括氟、氯、溴、碘或類鹵素氰基；

y選自烷基時(shí)，所述烷基包括1–12碳的直鏈或者支鏈的烷基、烯基或烯丙型烴基、脂環(huán)基、芐基、對氯苯甲基、對硝基苯甲基、對氟苯甲基、二苯甲基或三苯甲基；

y選自烷氧基時(shí)，所述烷氧基包括甲氧基、乙氧基、芐氧基或被1-4碳取代的烷氧基；

y選自烴基氨基時(shí)，所述烴基氨基包括1–12碳的直鏈或者支鏈的烷基氨基、烯基氨基、脂環(huán)基氨基、芐基氨基、對氯苯甲基氨基、對硝基苯甲基氨基、對氟苯甲基氨基或二苯甲基氨基，其中，烯基包括烯丙型烴基；

y選自羧烷基氨基時(shí)，所述羧烷基氨基包括1-8碳的直鏈或者支鏈的羧烷基氨基，或含有特定官能團(tuán)的相應(yīng)的羧烷基氨基，所述特定官能團(tuán)包括羥基、羧基、酯基、氨基、酰胺基、胍基或巰基；

r³選自烴基時(shí)，所述烴基包括1–12碳的直鏈或者支鏈的烷基、脂環(huán)基、取代脂環(huán)基或不飽和基，所述不飽和基包括直鏈或支鏈形式；

r³選自取代苯基時(shí)，所述取代苯基包括苯基、被一個(gè)或多個(gè)1–4碳烷基取代的苯基、被一個(gè)或多個(gè)三氟甲基取代的苯基、被一個(gè)或多個(gè)1–20碳的直鏈或者支鏈的烷氧基取代的苯基、鹵代苯基、烷氧苯基、硝基苯基、?；交?、羧基苯基、羧甲基苯基或三氟甲基苯基；

r³選自芳雜環(huán)基時(shí)，所述芳雜環(huán)基為被呋喃基、噻吩基、噻唑基、吲哚基或吡啶基取代的芳雜環(huán)基。

其中，r³選自芳雜環(huán)基時(shí)且所述芳雜環(huán)基為被呋喃基取代的芳雜環(huán)基時(shí)，所述呋喃基為被一個(gè)或多個(gè)1–4碳烷基取代的呋喃基或被一個(gè)或多個(gè)三氟甲基取代的呋喃基；所述芳雜環(huán)基為被吲哚基取代的芳雜環(huán)基時(shí)，所述吲哚基為被一個(gè)或多個(gè)1–4碳烷基取代的吲哚基或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的吲哚基。

其中，r³選自芳雜環(huán)基時(shí)，所述取代基選自鹵素、1–4碳烷基、烷氧基、硝基、?；?、羧基、酯基、羧甲基或三氟甲基，所述鹵素包括氟、氯、溴或碘，所述取代基的數(shù)量為一個(gè)或多個(gè)，且各取代基相互獨(dú)立。

本發(fā)明還提供了一種如上所述的γ-咔啉衍生物的制備方法，包括：通式為(m.3)的化合物和合環(huán)試劑在金屬催化劑的作用下方法如下反應(yīng)：

其中，所述反應(yīng)溶劑選自1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、醋酸、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚或四氫呋喃中的一種或其中兩種的混合物，反應(yīng)時(shí)間介于8-36小時(shí)，反應(yīng)溫度介于45-150℃。

其中，所述金屬催化劑選自零價(jià)或二價(jià)鈀的有機(jī)絡(luò)合物中的一種或任意兩種的混合物或零價(jià)或二價(jià)銠的有機(jī)絡(luò)合物中的一種或任意兩種的混合物；所述零價(jià)或二價(jià)鈀的有機(jī)絡(luò)合物中包括氯化鈀、醋酸鈀、四-三苯基膦-鈀或鈀-碳；所述零價(jià)或二價(jià)銠的有機(jī)絡(luò)合物包括銠-碳或二氯-五甲基環(huán)戊二烯基-合銠-iii-二聚體。

其中，r¹選自氫、1–12碳的直鏈或者支鏈的烷基、芐基或苯基；

r⁴選自1-4碳直鏈或者支鏈的烷基、2-6碳直鏈或者支鏈的烯基、2-6碳直鏈或者支鏈的炔基。

其中，所述r⁴選自叔丁基。

其中，所述合環(huán)試劑的結(jié)構(gòu)通式如(a)或(b)所示，

其中，r⁵選自1-4碳直鏈或者支鏈的烷基、2-6碳直鏈或者支鏈的烯基、2-6碳直鏈或者支鏈的炔基。

其中，r⁵選自叔丁基。

本發(fā)明還提供了一種如上所述的γ-咔啉衍生物的用途，所述γ-咔啉衍生物用于制備抗菌、抗病毒、抗腫瘤以及抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。

本發(fā)明的有益效果在于：操作簡單、反應(yīng)原料及反應(yīng)試劑易得、收率高。

具體實(shí)施方式

為了對本發(fā)明的技術(shù)方案及有益效果有更進(jìn)一步的了解，下面詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)方案及其產(chǎn)生的有益效果。

本發(fā)明提供的β-咔啉衍生物的合成方法，具體包括如下步驟：

以化合物(n.1)為起始原料，與n,o-二甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)生成化合物(n.2)；

所述化合物(n.2)再與nah，ch3i反應(yīng)生成化合物(n.3)；

所述化合物(n.3)與格式試劑發(fā)生親核取代反應(yīng)生成化合物(n.4)；

所述化合物(n.4)進(jìn)行肟化并成酯后生成化合物(n.5)；

所述化合物(n.5)與合環(huán)試劑(a)或(b)在催化劑是鈀試劑或銠試劑的作用下，在適當(dāng)反應(yīng)溶劑中，于45-150℃反應(yīng)8-36小時(shí)，即可獲得β-咔啉衍生物(n.6)。

所述化合物(n.6)再經(jīng)過一步反應(yīng)得到化合物(n)。反應(yīng)式為：

本發(fā)明提供的γ-咔啉衍生物的合成方法，具體包括如下步驟：

以化合物(m.1)為起始原料，與nah，ch3i反應(yīng)生成化合物(m.2)；

所述化合物(m.2)進(jìn)行肟化并成酯后生成化合物(m.3)；

所述化合物(m.3)與合環(huán)試劑(a)或(b)在催化劑是鈀試劑或銠試劑的作用下，在適當(dāng)反應(yīng)溶劑中，于45-150℃反應(yīng)8-36小時(shí)生成化合物(m.4)；

所述化合物(m.4)再經(jīng)過一步反應(yīng)即可獲得γ-咔啉衍生物(m)。

本發(fā)明中，所提供的合環(huán)試劑，當(dāng)r¹是甲基時(shí)，通式(a)簡稱為化合物(a1)，通式(b)簡稱為化合物(b1)；當(dāng)r¹是乙基時(shí)，通式(a)簡稱為化合物(a2)；r¹是正丁基時(shí)，通式(a)簡稱為化合物(a3)。

本發(fā)明中，實(shí)施例合成步驟中所屬化合物的結(jié)構(gòu)按照常規(guī)光譜技術(shù)(¹hnmr，¹³cnmr，hrms)來確定。

實(shí)施例1：1,9-二甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的合成

s1：將1.61g(10.0mmol)吲哚-2-甲酸用80.0ml無水dcm(二氯甲烷)溶解，加入1.17g(1.2eq)的n,o-二甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)15分鐘，逐滴加入2.1ml(1.2eq)dipea(n，n-二異丙基乙胺)，0℃下加入2.30g(1.2eq)edci(碳化二亞胺)，0.06g(0.05eq)dmap(4-二甲氨基吡啶)后，反應(yīng)溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)12小時(shí)，tlc(薄層色譜)顯示原料消失；將反應(yīng)停止，反應(yīng)液經(jīng)兩次水洗，一次飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除dcm得1.58g白色固體，此為化合物(1.2)，yield：98.3％。

化合物(1.2)的結(jié)構(gòu)如下：

s2：將0.80g(2.0eq)含量為60％的nah溶于80.0ml干燥的dmf中，氮?dú)獯灯亢螅?℃將用20.0ml干燥的dmf(n,n-二甲基甲酰胺)溶解的1.58g(10mmol)化合物(1.2)逐滴加入到反應(yīng)瓶中，反應(yīng)30分鐘，逐滴加入1.3ml(2.0eq)的ch3i逐滴加入到反應(yīng)瓶中，反應(yīng)5小時(shí)后，tlc顯示原料消失；0℃緩慢加入冰水將反應(yīng)淬滅，乙酸乙酯萃取2-3次，水洗5-6次以除去有機(jī)相中的dmf，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥得1.56g無色粘稠油狀液體，此為化合物(1.3)，yield：99.1％。

化合物(1.3)的結(jié)構(gòu)如下：

s3：30ml無水thf(四氫呋喃)將1.10g(5mmol)化合物(1.3)溶解后，氮?dú)獗Ｗo(hù)，-78℃下，逐滴加入3.8ml(1.5eq,2m正己烷溶液)ch3li，反應(yīng)溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)1小時(shí)，tlc顯示原料消失；冰水浴下，緩慢加入冰水將反應(yīng)淬滅，乙酸乙酯萃取2-3次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸后得0.94g白色固體1-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-乙酮，yield：85.5％。

s4：30ml無水乙醇將0.87g(5mmol)1-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-乙酮溶解后，室溫下依次加入1.01g(3.0eq)nh2oh·hcl和1.23g(3.0eq)naoac，95℃反應(yīng)3小時(shí)，tlc顯示原料消失；將反應(yīng)液過濾后，減壓旋蒸得中間體；20ml無水dcm將中間體溶解后，0℃緩慢滴加1.9ml(3.0eq)特戊酰氯，反應(yīng)10分鐘，滴加2.1ml(3.0eq)三乙胺，溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)1小時(shí)，tlc顯示原料消失；加水將反應(yīng)淬滅，dcm萃取三次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸后柱層析得0.80g淺黃色固體1-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)乙酮o-新戊酰肟，yield：92.0％。

s5：在封管里加入0.27g(1mmol)1-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)乙酮o-新戊酰肟，0.27ml(3.0eq)的化合物(b1)和0.06g(0.1eq)的二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銠(iii)二聚體，5ml1,2二氯乙烷將其溶解后，85℃反應(yīng)24小時(shí)，tlc顯示原料反應(yīng)完畢；減壓旋蒸后柱層析得0.17g淺黃色固體1,9-二甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯，yield：62.9％。

1,9-二甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的結(jié)構(gòu)及表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.77(1h,d,j＝3.5hz),8.20-8.18(1h,m),7.68-7.65(1h,m),7.52-7.50(1h,m),7.39-7.36(1h,m),4.20(3h,d,j＝4.0hz),4.09(3h,s),3.19(3h,d,j＝2.5hz)ppm；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ166.73,142.43,141.79,137.42,136.60,128.69,128.65,121.62,121.40,120.65,116.40,109.82,52.69,32.37,24.16ppm；hrms(esi)m/z:[m+h]⁺255.1125,(calculatedc15h15n2o2255.1128).

實(shí)施例2：9-甲基-1-苯基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的合成：

步驟s1-s2同于實(shí)施例1，在此不做累述。

s3：30ml無水thf將1.10g(5mmol)化合物(2.3){也即實(shí)施例1中的化合物(1.3)}溶解后，氮?dú)獗Ｗo(hù)，-78℃下，逐滴加入3.8ml(1.5eq,2m正己烷溶液)phli，反應(yīng)溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)1小時(shí)，tlc顯示原料消失；0℃緩慢加入冰水將反應(yīng)淬滅，乙酸乙酯萃取2-3次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸后得0.92g白色固體(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-苯基-甲酮，yield：83.6％。

s4：20ml無水乙醇將0.94g(4mmol)(1-甲基-1h-吲哚)-2-苯基-甲酮溶解后，室溫下依次加入0.81g(3.0eq)nh2oh·hcl和0.98g(3.0eq)naoac，95℃反應(yīng)3小時(shí)，tlc顯示原料消失；將反應(yīng)液過濾后，減壓旋蒸得中間體；20ml無水dcm將中間體溶解后，0℃緩慢滴加1.5ml(3.0eq)特戊酰氯，反應(yīng)10分鐘，滴加1.7ml(3.0eq)三乙胺，溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)1小時(shí)，tlc顯示原料消失；加水將反應(yīng)淬滅，dcm萃取三次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸后柱層析得0.76g黃色固體(1-甲基-1h-吲哚-2-基)(苯基)甲酮o-新戊酰肟，yield：79.6％。

s5：在封管里加入0.33g(1mmol)(1-甲基-1h-吲哚-2-基)(苯基)甲酮o-新戊酰肟，0.20g(1.0eq)化合物(b1)和0.22g(0.1eq)pd(oac)2，5ml甲苯將其溶解后，150℃反應(yīng)10小時(shí)，tlc顯示原料反應(yīng)完畢；減壓旋蒸后柱層析得0.19g黃色固體9-甲基-1-苯基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯，yield：57.6％。

9-甲基-1-苯基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的結(jié)構(gòu)及表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.59(1h,s),8.43(1h,d,j＝8.5hz),8.03(1h,d,j＝8.0hz),7.81-7.78(1h,m),7.72-7.69(2h,m),7.45(1h,d,j＝8.0hz),7.37-7.31(1h,m),7.19-7.16(1h,m),6.90(1h,s),4.05(3h,s),3.88(3h,s)ppm；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ166.50,153.21,140.75,138.74,136.78,135.84,131.08,130.00,129.67,128.56,128.06,127.56,123.33,122.93,121.23,120.10,109.98,106.94,52.98,31.44ppm；hrms(esi)m/z:[m+h]⁺317.1282,(calculatedc20h17n2o2h317.1285).

實(shí)施例3：1-丁基-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的合成：

步驟s1-s2同于實(shí)施例1，在此不做累述。

s3：30ml無水thf將1.10g(5mmol)化合物(3.3){也即實(shí)施例1中的化合物(1.3)}溶解后，氮?dú)獗Ｗo(hù)，-78℃下，逐滴加入3.8ml(1.5eq,2m正己烷溶液)buli，反應(yīng)溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)1小時(shí)，tlc顯示原料消失；0℃緩慢加入冰水將反應(yīng)淬滅，乙酸乙酯萃取2-3次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥得淺黃色固體，柱層析分離得到0.96g白色固體1-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-戊-1-酮，yield：87.3％。

s4：20ml無水乙醇將0.92g(4mmol)化合物1-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-戊-1-酮溶解后，室溫下依次加入0.81g(3.0eq)nh2oh·hcl和0.98g(3.0eq)naoac，95℃反應(yīng)3小時(shí)，tlc顯示原料消失；將反應(yīng)液過濾后，減壓旋蒸得中間體；20ml無水dcm將中間體溶解后，0℃緩慢滴加1.5ml(3.0eq)特戊酰氯，反應(yīng)10分鐘，滴加1.7ml(3.0eq)三乙胺，溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)1小時(shí)，tlc顯示原料消失；加水將反應(yīng)淬滅，dcm萃取三次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸后得0.82g白色固體1-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)戊-1-酮o-新戊酰肟，yield：89.1％。

s5：在封管里加入0.31g(1.0mmol)化合物1-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)戊-1-酮o-新戊酰肟，0.27ml(3.0eq)化合物(b1)和0.62g(0.1eq)的銠-碳，5ml甲醇將其溶解后，80℃反應(yīng)36小時(shí)，tlc顯示原料反應(yīng)完畢；減壓旋蒸后柱層析得0.16g黃色固體1-丁基-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯，yield：51.6％。

1-丁基-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的結(jié)構(gòu)及表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.75(1h,s),8.17(1h,d,j＝8.0hz),7.64-7.62(1h,m),7.50(1h,d,j＝8.5hz),7.36-7.33(2h,m),4.16(3h,s),4.04(3h,s),3.42(2h,t,j＝8.0hz),1.89-1.82(3h,m),1.59-1.51(3h,m),1.00(3h,t,j＝7.5hz)ppm；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ167.01,146.40,142.69,138.48,136.95,136.91,129.39,128.74,125.43,121.67,120.72,116.26,110.01,109.97,52.78,36.31,33.09,32.42,22.96,14.16ppm；hrms(esi)m/z:[m+h]⁺297.1595,(calculatedc18h21n2o2297.1598).

實(shí)施例4：1-(3,4-二甲氧基-苯基)-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的合成：

制備4.1-4.3的步驟s1-s2同于實(shí)施例1，在此不做累述。

s3：30ml無水thf將1.10g(5mmol)化合物(4.3){也即實(shí)施例1中的化合物(1.3)}溶解后，氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃逐滴加入2.0eq的4-溴藜蘆醚制備的格式試劑，反應(yīng)溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)2小時(shí)，tlc顯示原料消失；0℃緩慢加入冰水將反應(yīng)淬滅，乙酸乙酯萃取2-3次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥得黃色油狀液體，柱層析分離得到0.97g白色固體(3,4-二甲氧基-苯基)-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-甲酮，yield：88.2％。

s4：15ml無水乙醇將0.89g(3mmol)(3,4-二甲氧基-苯基)-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-甲酮溶解后，室溫下依次加入0.61g(3.0eq)nh2oh·hcl和0.74g(3.0eq)naoac，95℃反應(yīng)3小時(shí)，tlc顯示原料消失；將反應(yīng)液過濾后，減壓旋蒸得中間體；15ml無水dcm將中間體溶解后，0℃緩慢滴加1.1ml(3.0eq)特戊酰氯，反應(yīng)10分鐘，滴加1.3ml(3.0eq)三乙胺，溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)40分鐘，tlc顯示原料消失；加水將反應(yīng)淬滅，dcm萃取三次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸后柱層析得0.82g深黃色固體(3,4-二甲氧基苯基)(1-甲基-1h-吲哚-2-基)甲酮o-新戊酰肟，yield：91.2％。

s5：在封管里加入0.39g(1.0mmol)(3,4-二甲氧基苯基)(1-甲基-1h-吲哚-2-基)甲酮o-新戊酰肟，0.20g(1.0eq)化合物(a1)和0.22g(0.1eq)氯化鈀，5ml(甲苯：乙二醇二甲醚＝1:1)將其溶解后，100℃反應(yīng)8小時(shí)，tlc顯示原料反應(yīng)完畢；減壓旋蒸后柱層析得0.24g淺黃色固體1-(3,4-二甲氧基-苯基)-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯。

yield：61.5％。1-(3,4-二甲氧基-苯基)-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的結(jié)構(gòu)及表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.46(1h,s),7.75(1h,s),7.70(1h,d,j＝8.0hz),7.45(1h,d,j＝8.0hz),7.34-7.31(1h,m),7.27(1h,s),7.19-7.16(1h,m),6.89(1h,s),4.08(3h,s),4.03(3h,s),3.92(3h,s),3.88(3h,s)ppm；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ166.80,153.48,152.45,150.55,139.91,138.66,136.50,133.63,127.68,126.17,122.72,122.13,121.21,119.99,110.00,106.37,106.15,105.61,56.43,52.87,31.42ppm；hrms(esi)m/z:[m+h]⁺377.1498,(calculatedc22h21n2o4377.1496).

實(shí)施例5：1-(3,4-二甲氧基-苯基)-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸丁酯的合成：

該化合物反應(yīng)的s1-s4均與1-(3,4-二甲氧基-苯基)-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的相同，在此不做詳細(xì)介紹；

s5：在封管里加入0.39g(1.0mmol)(3,4-二甲氧基苯基)(1-甲基-1h-吲哚-2-基)甲酮o-新戊酰肟，0.24g(1.0eq)化合物(a3)和0.22g(0.1eq)氯化鈀，5ml(甲苯：乙二醇二甲醚＝1:1)將其溶解后，100℃反應(yīng)9小時(shí)，tlc顯示原料反應(yīng)完畢；減壓旋蒸后柱層析得0.31g淺黃色固體1-(3,4-二甲氧基-苯基)-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸丁酯，yield：79.5％。

1-(3,4-二甲氧基-苯基)-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸丁酯的結(jié)構(gòu)及表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.42(1h,s),7.82(1h,s),7.70(1h,d,j＝8.0hz),7.47(1h,d,j＝8.0hz),7.33(1h,q,j＝7.5hz),7.27(1h,s),7.18(1h,q,j＝7.0hz),6.90(1h,s),4.45(2h,q,j＝6.5hz),4.09(3h,s),3.93(6h,d,j＝2.5hz),1.86-1.80(2h,m),1.56-1.48(2h,m)ppm；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ166.25,153.34,150.43,140.15,138.65,136.50,133.66,127.59,125.94,122.72,121.77,121.21,119.96,110.02,106.37,106.16,105.68,65.52,56.42,31.46,30.96,19.41,13.96ppm；

實(shí)施例6：9-甲基-1-間甲苯基-9h-β-咔啉-3-羧酸乙酯的合成：

從6.1-6.3的步驟s1-s2與實(shí)施例類似，在此不做累述。

s3：30ml無水thf將1.10g(5mmol)化合物(6.3){也即實(shí)施例1中的化合物(1.3)}溶解后，氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃逐滴加入2.0eq的間甲基溴苯制備的格式試劑，反應(yīng)溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)2小時(shí)，tlc顯示原料消失；0℃緩慢加入冰水將反應(yīng)淬滅，乙酸乙酯萃取2-3次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥得黃色固體，柱層析分離得到0.98g白色固體(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-間甲苯基-甲酮，yield：89.1％。

s4：15ml無水乙醇將0.75g(3mmol)化合物(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-間甲苯基-甲酮溶解后，室溫下依次加入0.61g(3.0eq)nh2oh·hcl和0.74g(3.0eq)naoac，95℃反應(yīng)3小時(shí)，tlc顯示原料消失；將反應(yīng)液過濾后，減壓旋蒸得中間體；15ml無水dcm將中間體溶解后，0℃緩慢滴加1.1ml(3.0eq)特戊酰氯，反應(yīng)10分鐘，滴加1.3ml(3.0eq)三乙胺，溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)40分鐘，tlc顯示原料消失；加水將反應(yīng)淬滅，dcm萃取三次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸后柱層析得0.69g淺黃色固體(1-甲基-1h-吲哚-2-基)(間甲苯基)甲酮o-新戊酰肟，yield：90.3％。

s5：在封管里加入0.35g(1.0mmol)(1-甲基-1h-吲哚-2-基)(間甲苯基)甲酮o-新戊酰肟，0.22g(1.0eq)化合物(a2)和0.22g(0.1eq)的四(三苯基膦)鈀，5ml四氫呋喃將其溶解后，95℃反應(yīng)30小時(shí)，tlc顯示原料反應(yīng)完畢；減壓旋蒸后柱層析得0.31g白色固體9-甲基-1-間甲苯基-9h-β-咔啉-3-羧酸乙酯，yield：85.7％。

9-甲基-1-間甲苯基-9h-β-咔啉-3-羧酸乙酯的結(jié)構(gòu)及表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.54(1h,s),8.23(1h,s),7.94(1h,d,j＝8.0hz),7.73(1h,d,j＝8.0hz),7.63(1h,d,j＝8.0hz),7.47(1h,d,j＝8.0hz),7.34(1h,t,j＝7.5hz),7.20(1h,t,j＝7.5hz),6.91(1h,s),4.53(2h,q,j＝7.0hz,j＝14.0hz),3.90(3h,s),2.55(3h,s),1.49(3h,t,j＝7.0hz)ppm；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ166.04,152.31,140.50,14031,138.58,136.10,134.99,133.19,129.79,128.32,127.51,126.79,123.01,122.76,121.18,120.00,109.97,106.55,61.76,31.41,22.32,14.53ppm；hrms(esi)m/z:[m+h]⁺345.1600,(calculatedc22h21n2o2345.1598).

實(shí)施例7：1-呋喃-2-基-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的合成

從7.1-7.3的反應(yīng)步驟與實(shí)施例1相同，故此不再累述。

s3：30ml無水thf將1.10g(5mmol)化合物(7.3){也即實(shí)施例1中的化合物(1.3)}溶解后，氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃逐滴加入2.0eq的2-溴呋喃制備的格式試劑，反應(yīng)溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)1小時(shí)，tlc顯示原料消失；0℃緩慢加入冰水將反應(yīng)淬滅，乙酸乙酯萃取2-3次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸后得1.02g白色固體呋喃-2-基-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-甲酮。

s4：15ml無水乙醇將0.68g(3mmol)呋喃-2-基-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-甲酮溶解后，室溫下依次加入0.61g(3.0eq)nh2oh·hcl和0.74g(3.0eq)naoac，95℃反應(yīng)3小時(shí)，tlc顯示原料消失；將反應(yīng)液過濾后，減壓旋蒸得中間體；15ml無水dcm將中間體溶解后，0℃緩慢滴加1.1ml(3.0eq)特戊酰氯，反應(yīng)10分鐘，滴加1.3ml(3.0eq)三乙胺，溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)40分鐘，tlc顯示原料消失；加水將反應(yīng)淬滅，dcm萃取三次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸后柱層析得0.62g淺黃色固體呋喃-2-基(1-甲基-1h-吲哚-2-基)甲酮o-新戊酰肟。

s5：在封管里加入0.32g(1.0mmol)呋喃-2-基(1-甲基-1h-吲哚-2-基)甲酮o-新戊酰肟，0.20g(1.0eq)化合物(a1)和0.22g(0.1eq)的pd(oac)2，5ml甲苯將其溶解后，140℃反應(yīng)15小時(shí)，tlc顯示原料反應(yīng)完畢；減壓旋蒸后柱層析得0.25g黃色固體1-呋喃-2-基-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯，yield：78.1％。

1-呋喃-2-基-9-甲基-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的結(jié)構(gòu)及表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.68(1h,d,j＝8.0hz),7.42(2h,q,j＝16.0hz,j＝28.0hz),7.34(1h,t,j＝6.5hz),7.19(1h,t,j＝7.5hz),6.74(1h,d,j＝3.5hz),6.67(2h,d,j＝3.0hz),6.58(1h,d,j＝16.0hz),3.79(3h,s),3.65(3h,s)ppm；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ174.69,167.10,154.12,149.41,148.83,138.06,130.18,128.72,128.44,127.18,123.54,121.73,120.44,120.06,119.27,115.81,109.75,104.99,52.00,38.63,31.44,27.06ppm；

實(shí)施例8：1-(1h-吲哚-3-基)-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的合成：

從8.1-8.3的反應(yīng)步驟s1-s2與實(shí)施例1相似，在此不多做累述。

s3：30ml無水thf將0.59g(5mmol)吲哚溶解，加入0.67g(1.2eq)叔丁醇鉀后n2吹瓶，反應(yīng)1小時(shí)，加入6.0ml(1.2eq，1m四氫呋喃溶液)三乙基硼，反應(yīng)1小時(shí)，-20℃下加入1.1g(1.2eq)吲哚-2-甲酰氯，反應(yīng)8小時(shí)，tlc顯示原料消失；飽和氯化銨溶液將反應(yīng)淬滅，乙酸乙酯萃取三次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸后柱層析得0.47g黃色固體(1h-吲哚-3-基)-(1h-吲哚-2-基)-甲酮，yield：79.7％。

s4：15ml無水乙醇將0.78g(3mmol)(1h-吲哚-3-基)-(1h-吲哚-2-基)-甲酮溶解后，室溫下依次加入0.61g(3.0eq)nh2oh·hcl和0.74g(3.0eq)naoac，95℃反應(yīng)3小時(shí)，tlc顯示原料消失；將反應(yīng)液過濾后，減壓旋蒸得中間體；15ml無水dcm將中間體溶解后，0℃緩慢滴加1.1ml(3.0eq)特戊酰氯，反應(yīng)10分鐘，滴加1.3ml(3.0eq)三乙胺，溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)40分鐘，tlc顯示原料消失；加水將反應(yīng)淬滅，dcm萃取三次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸后柱層析得0.71g淺黃色固體(1h-吲哚-2-基)(1h-吲哚-3-基)甲酮o-新戊酰肟。

s5：在封管里加入0.36g(1.0mmol)化合物(1h-吲哚-2-基)(1h-吲哚-3-基)甲酮o-新戊酰肟，0.20g(1.0eq)化合物(a1)和0.22g(0.1eq)的氯化鈀，5ml甲醇將其溶解后，85℃反應(yīng)36小時(shí)，tlc顯示原料反應(yīng)完畢；減壓旋蒸后柱層析得0.28g黃色固體1-(1h-吲哚-3-基)-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯，yield：77.8％。

1-(1h-吲哚-3-基)-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的結(jié)構(gòu)及表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ11.95(1h,br),11.82(1h,s),8.68(1h,d,j＝8.0hz),8.06(1h,d,j＝7.5hz),7.64(2h,q,j＝8.0hz,j＝13.0hz),7.55-7.52(2h,m),7.35(3h,t,j＝7.0hz),7.22-7.19(1h,m),4.24(3h,s)ppm；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ146.56,139.16,138.46,128.06,127.58,126.74,126.38,123.61,123.54,122.86,122.44,122.35,120.13,119.45,118.89,118.29,114.20,112.23,111.52,52.91,27.01ppm；

實(shí)施例9：9-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的合成：

從9.1-9.3的反應(yīng)步驟s1-s2與實(shí)施例1相同，在此不多做累述。

s3：30ml無水thf將1.10g(5mmol)化合物(1.3)溶解后，氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃逐滴加入2.0eq的對三氟甲基溴苯制備的格式試劑，反應(yīng)溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)2小時(shí)，tlc顯示原料消失；0℃緩慢加入冰水將反應(yīng)淬滅，乙酸乙酯萃取2-3次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥得黃色固體，柱層析分離得到1.03g白色固體(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮，yield：94.0％。

s4：15ml無水乙醇將0.91g(3mmol)(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮溶解后，室溫下依次加入0.61g(3.0eq)nh2oh·hcl和0.74g(3.0eq)naoac，95℃反應(yīng)3小時(shí)，tlc顯示原料消失；將反應(yīng)液過濾后，減壓旋蒸得中間體；15ml無水dcm將中間體溶解后，0℃緩慢滴加1.1ml(3.0eq)特戊酰氯，反應(yīng)10分鐘，滴加1.3ml(3.0eq)三乙胺，溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)40分鐘，tlc顯示原料消失；加水將反應(yīng)淬滅，dcm萃取三次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸后柱層析得0.82g黃色固體(1-甲基-1h-吲哚-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮o-新戊酰肟，yield：90.3％。

s5：在封管里加入0.40g(1.0mmol)(1-甲基-1h-吲哚-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮o-新戊酰肟，0.27ml(3.0eq)化合物(b1)和0.06g(0.1eq)的二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銠(iii)二聚體，5ml醋酸將其溶解后，140℃反應(yīng)20小時(shí)，tlc顯示原料反應(yīng)完畢；減壓旋蒸后柱層析得0.29g白色固體9-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯，yield：72.5％。

9-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯的結(jié)構(gòu)及表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.64(2h,d,j＝11.0hz),8.34(1h,s),7.90-7.87(1h,m),7.71(1h,d,j＝8.0hz),7.47(1h,d,j＝8.5hz),7.37-7.34(1h,m),7.22-7.18(1h,m),6.91(1h,s),4.08(3h,s),3.93(3h,s)ppm；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ165.97,153.48,142.07,139.01,136.29,135.06,130.46,129.61,127.47,126.14,125.56,123.47,123.26,121.43,120.40,110.14,107.80,53.18,31.56ppm；hrms(esi)m/z:[m+h]⁺385.1160,(calculatedc21h16f3n2o2385.1158).

實(shí)施例10：1,5-二甲基-5h-γ-咔啉-3-羧酸甲酯的合成：

s1：30ml無水thf將0.80g(5mmol)3-乙?；胚崛芙?，0℃加入0.4g(2eq)含量為60％的nah后氮?dú)獯灯?，反?yīng)15分鐘，滴加1.3ml(2eq)的ch3i，反應(yīng)逐漸升至室溫，反應(yīng)2小時(shí)，tlc顯示原料消失；0℃緩慢加入冰水將反應(yīng)淬滅，乙酸乙酯萃取2-3次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸得0.73g白色固體1-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮，yield：92.0％。

s2：15ml無水乙醇將0.52g(3mmol)1-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮溶解后，室溫下依次加入0.61g(3.0eq)nh2oh·hcl和0.74g(3.0eq)naoac，95℃反應(yīng)3小時(shí)，tlc顯示原料消失；將反應(yīng)液過濾后，減壓旋蒸得中間體；15ml無水dcm將中間體溶解后，0℃緩慢滴加1.5ml(3.0eq)特戊酰氯，反應(yīng)10分鐘，滴加2.1ml(3.0eq)三乙胺，溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)40分鐘，tlc顯示原料消失；加水將反應(yīng)淬滅，dcm萃取三次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸后得0.45g白色固體1-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮o-新戊酰肟，yield：85.6％。

s3：在封管里加入0.27g(1.0mmol)1-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酮o-新戊酰肟，0.20g(1.0eq)化合物(a1)和0.22g(0.1eq)的pd(oac)2，5ml乙二醇單甲醚將其溶解后，150℃反應(yīng)36小時(shí)，tlc顯示原料反應(yīng)完畢；減壓旋蒸后柱層析得0.15g淺黃色固體1,5-二甲基-5h-γ-咔啉-3-羧酸甲酯，yield：55.6％。

1,5-二甲基-5h-γ-咔啉-3-羧酸甲酯的表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.24(1h,d,j＝8.0hz),8.19(1h,s),7.64-7.60(1h,m),7.54(1h,d,j＝8.0hz),7.43-7.40(1h,m),4.07(3h,s),3.95(3h,s),3.16(3h,s)ppm；¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ167.02,153.44,145.00,142.53,141.89,127.30,123.08,121.63,121.14,119.91,109.27,105.15,53.05,29.44,24.17ppm；hrms(esi)m/z:[m+h]⁺255.1130,(calculatedc15h15n2o2255.1128).

實(shí)施例11：5-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-5h-γ-咔啉-3-甲酸甲酯的合成：

s1：30ml無水thf將0.59g(5mmol)吲哚溶解，加入0.67g(1.2eq)叔丁醇鉀后n2吹瓶，反應(yīng)1小時(shí)，加入6.0ml(1.2eq，1m四氫呋喃溶液)三乙基硼，反應(yīng)1小時(shí)，-20℃下加入1.1g(1.2eq)對三氟甲基苯甲酰氯，反應(yīng)8小時(shí)，tlc顯示原料消失；飽和氯化銨溶液將反應(yīng)淬滅，乙酸乙酯萃取三次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸后柱層析得0.51g白色固體(1h-吲哚-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮，yield：86.4％。

s2:15ml無水thf將1.45g(5mmol)(1h-吲哚-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮溶解后，0℃下加入0.4g(2eq)nah，n2吹瓶后，攪拌15分鐘，逐滴加入0.6ml(2eq)ch3i，反應(yīng)逐漸升至室溫，反應(yīng)2小時(shí)，tlc顯示原料消失；加入冰水將反應(yīng)淬滅，乙酸乙酯萃取三次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸得1.40g白色固體(1-甲基-1h-吲哚-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮，yield：96.6％。

s3：15ml無水乙醇將0.91g(3mmol)(1-甲基-1h-吲哚-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮溶解后，室溫下依次加入0.61g(3.0eq)nh2oh·hcl和0.74g(3.0eq)naoac，95℃反應(yīng)3小時(shí)，tlc顯示原料消失；將反應(yīng)液過濾后，減壓旋蒸得中間體；15ml無水dcm將中間體溶解后，0℃緩慢滴加1.1ml(3.0eq)特戊酰氯，反應(yīng)10分鐘，滴加1.3ml(3.0eq)三乙胺，溫度逐漸升至室溫，反應(yīng)40分鐘，tlc顯示原料消失；加水將反應(yīng)淬滅，dcm萃取三次，飽和氯化鈉溶液洗一次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸后得0.87g淺黃色固體(1-甲基-1h-吲哚-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮o-新戊酰肟，yield：95.6％。

s4：在封管里加入0.40g(1.0mmol)(1-甲基-1h-吲哚-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮o-新戊酰肟，0.27ml(3.0eq)化合物(b1)和0.01g(0.1eq)的銠碳，5ml乙醇將其溶解后，110℃反應(yīng)21小時(shí)，tlc顯示原料反應(yīng)完畢；減壓旋蒸后柱層析得0.29g白色固體5-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-5h-γ-咔啉-3-甲酸甲酯，yield：72.5％。

5-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-5h-γ-咔啉-3-甲酸甲酯的表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.32(1h,s),7.97(2h,d,j＝8.0hz),7.84(2h,d,j＝8.0hz),7.66(1h,d,j＝8.0hz),7.60-7.57(1h,m),7.53(1h,d,j＝8.5hz),7.21-7.18(1h,m),4.06(3h,s),4.01(3h,s)ppm；hrms(esi)m/z:[m+h]⁺385.1161,(calculatedc21h16f3n2o2385.1158).

實(shí)施例12：1-(1h-吲哚-3-基)-9h-β-咔啉-3-甲酸二乙基酰胺的合成：

5ml甲苯將0.34g(1mmol)5-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-5h-γ-咔啉-3-甲酸甲酯溶解后，加入0.1ml(1eq)二乙胺和0.13g(1.2eq)叔丁醇鉀，n2吹瓶，在65℃下反應(yīng)1小時(shí)，tlc顯示原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液減壓旋蒸后得0.29g產(chǎn)物。yield：85.3％?；衔锝Y(jié)構(gòu)如下所示：

實(shí)施例13：5-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-5h-吡啶并[4,3-β]吲哚-3-甲酸芐基酰胺的合成：

5ml甲苯將0.38g(1mmol)1-(1h-吲哚-3-基)-9h-β-咔啉-3-羧酸甲酯溶解后，加入0.11ml(1eq)芐胺，120℃下反應(yīng)1小時(shí)，tlc顯示原料消失，將反應(yīng)減壓旋蒸得0.31g產(chǎn)物。yield：81.5％?；衔锝Y(jié)構(gòu)如下所示：

雖然本發(fā)明已利用上述較佳實(shí)施例進(jìn)行說明，然其并非用以限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，任何本領(lǐng)域技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)，相對上述實(shí)施例進(jìn)行各種變動(dòng)與修改仍屬本發(fā)明所保護(hù)的范圍，因此本發(fā)明的保護(hù)范圍以權(quán)利要求書所界定的為準(zhǔn)。