本發(fā)明涉及一種2-羥基-4-甲基苯磺酸的制備工藝，屬于化工原料及藥物合成中間體領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
苯磺酸及其衍生物是重要的化工原料及藥物合成中間體，在醫(yī)藥、化工等多個(gè)領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用。2-羥基-4-甲基苯磺酸是一個(gè)具有良好應(yīng)用前景的中間體，目前已報(bào)道的合成方法有以下幾種：
Lambrechts,Hans J.A.等人報(bào)道的路線、Strandlund,Gert等人報(bào)道的路線以及Goossens,Hans D.等人報(bào)道的路線，以間甲酚為原料，經(jīng)硫酸直接磺酸化，或與磺酰氯反應(yīng)，或與三氧化硫反應(yīng)，合成目標(biāo)化合物。
Cerfontain,Hans等人報(bào)道的路線，以4-溴苯甲醚為原料，與硫酸反應(yīng)制目標(biāo)化合物。
Muramoto,Yoshihiro等人報(bào)道的路線，以間甲基苯甲醚為原料，與硫酸在氯化汞催化下反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。
已有的這些方法均存在選擇性差，雜質(zhì)多，提純困難，收率低等問(wèn)題，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是：提供一種2-羥基-4-甲基苯磺酸的合成新工藝，以解決現(xiàn)有技術(shù)在制備2-羥基-4-甲基苯磺酸時(shí)存在的選擇性差、雜質(zhì)多、提純困難、收率低等問(wèn)題。
本發(fā)明的技術(shù)方案：一種2-羥基-4-甲基苯磺酸的制備方法，包括：以通式I的化合物為原料，經(jīng)磺酸化反應(yīng)生成通式II的化合物，通式II的化合物經(jīng)催化氫化反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物2-羥基-4-甲基苯磺酸。
中間體為通式II的化合物，其中X為：氯、溴。
所述的(1)步驟磺酸化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為：40～80℃；反應(yīng)時(shí)間為：2.5～6h。濃硫酸與原料的投料摩爾比為：2.5～10:1。
所述的(2)步驟催化氫化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為：室溫；反應(yīng)中可以使用也可以不使用的堿為：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或三乙胺；反應(yīng)中若使用堿，則堿與原料的投料摩爾比為：2～5:1；反應(yīng)時(shí)間為：4～8h；若不使用堿，則反應(yīng)時(shí)間為：8～10天。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明通過(guò)使用價(jià)廉易得的4-氯-3-甲基苯酚為起始原料，經(jīng)兩步反應(yīng)得到了目標(biāo)化合物，總收率可達(dá)74％。該工藝路線原料價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
A.5-氯-2-羥基-4-甲基苯磺酸的制備
在100mL單口瓶中，加入4-氯-3-甲基苯酚(5.0g,35.1mmol)和濃硫酸(8.6g,87.7mmol)，升溫至65℃，反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用正己烷(10mL×5)洗滌，真空干燥，得到5-氯-2-羥基-4-甲基苯磺酸7.3g，收率為92.9％。
B.2-羥基-4-甲基苯磺酸的制備
在100mL單口瓶中，加入5-氯-2-羥基-4-甲基苯磺酸(7g,31.4mmol)、氫氧化鈉(2.8g,69.2mmol)，鈀碳(0.7g，含量10％)和水(20mL)，抽真空后通入氫氣，室溫反應(yīng)5h。反應(yīng)完畢，抽濾，反應(yīng)液用732陽(yáng)離子交換樹脂柱處理(流動(dòng)相：水，800mL)，減壓蒸干，用少量丙酮(6mL)打漿，抽濾，真空干燥得2-羥基-4-甲基苯磺酸4.7g，收率為79.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：7.30(d,J＝7.7Hz,1H),6.58(d,J＝9.7Hz,2H),2.19(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)：153.32,140.92,128.15,127.15,119.54,116.77,21.05。
實(shí)施例2
A.5-溴-2-羥基-4-甲基苯磺酸的制備
在100mL單口瓶中，加入4-溴-3-甲基苯酚(5.0g,26.7mmol)和濃硫酸(10.5g,106.9mmol)，升溫至70℃，反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用正己烷(10mL×5)洗滌，真空干燥，得到5-溴-2-羥基-4-甲基苯磺酸6.5g，收率為90.8％。
B.2-羥基-4-甲基苯磺酸的制備
在100mL單口瓶中，加入5-溴-2-羥基-4-甲基苯磺酸(7g,26.2mmol)、氫氧化鉀(2.9g,52.4mmol)，鈀碳(0.7g，含量10％)和水(20mL)，抽真空后通入氫氣，室溫反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢，抽濾，反應(yīng)液用732陽(yáng)離子交換樹脂柱處理(流動(dòng)相：水，800mL)，減壓蒸干，用少量丙酮(6mL)打漿，抽濾，真空干燥得2-羥基-4-甲基苯磺酸3.9g，收率為78.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：7.30(d,J＝7.7Hz,1H),6.58(d,J＝9.7Hz,2H),2.19(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)：153.32,140.92,128.15,127.15,119.54,116.77,21.05。
實(shí)施例3
A.5-氯-2-羥基-4-甲基苯磺酸的制備
在100mL單口瓶中，加入4-氯-3-甲基苯酚(10.0g,70.1mmol)和濃硫酸(68.8g,701.4mmol)，升溫至40℃，反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用正己烷(20mL×5)洗滌，真空干燥，得到5-氯-2-羥基-4-甲基苯磺酸14.3g，收率為91.8％。
B.2-羥基-4-甲基苯磺酸的制備
在100mL單口瓶中，加入5-氯-2-羥基-4-甲基苯磺酸(10g,44.9mmol)、氫氧化鋰(3.2g,134.7mmol)，鈀碳(1.0g，含量10％)和水(50mL)，抽真空后通入氫氣，室溫反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢，抽濾，反應(yīng)液用732陽(yáng)離子交換樹脂柱處理(流動(dòng)相：水，1500mL)，減壓蒸干，用少量丙酮(8mL)打漿，抽濾，真空干燥得2-羥基-4-甲基苯磺酸6.7g，收率為79.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：7.30(d,J＝7.7Hz,1H),6.58(d,J＝9.7Hz,2H),2.19(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)：153.32,140.92,128.15,127.15,119.54,116.77,21.05。
實(shí)施例4
A.5-氯-2-羥基-4-甲基苯磺酸的制備
在100mL單口瓶中，加入4-氯-3-甲基苯酚(10.0g,70.1mmol)和濃硫酸(41.3g,420.8mmol)，升溫至50℃，反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用正己烷(20mL×5)洗滌，真空干燥，得到5-氯-2-羥基-4-甲基苯磺酸14.6g，收率為93.4％。
B.2-羥基-4-甲基苯磺酸的制備
在100mL單口瓶中，加入5-氯-2-羥基-4-甲基苯磺酸(10g,44.9mmol)、三乙胺(22.7g,224.6mmol)，鈀碳(1.0g，含量10％)和水(50mL)，抽真空后通入氫氣，室溫反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢，抽濾，反應(yīng)液用732陽(yáng)離子交換樹脂柱處理(流動(dòng)相：水，1500mL)，減壓蒸干，用少量丙酮(8mL)打漿，抽濾，真空干燥得2-羥基-4-甲基苯磺酸6.6g，收率為78.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：7.30(d,J＝7.7Hz,1H),6.58(d,J＝9.7Hz,2H),2.19(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)：153.32,140.92,128.15,127.15,119.54,116.77,21.05。
實(shí)施例5
A.5-氯-2-羥基-4-甲基苯磺酸的制備
在100mL單口瓶中，加入4-氯-3-甲基苯酚(5.0g,35.1mmol)和濃硫酸(8.6g,87.7mmol)，升溫至80℃，反應(yīng)2.5h。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用正己烷(10mL×5)洗滌，真空干燥，得到5-氯-2-羥基-4-甲基苯磺酸7.1g，收率為90.7％。
B.2-羥基-4-甲基苯磺酸的制備
在100mL單口瓶中，加入5-氯-2-羥基-4-甲基苯磺酸(7g,31.4mmol)、鈀碳(0.7g，含量10％)和水(20mL)，抽真空后通入氫氣，室溫反應(yīng)12天。反應(yīng)完畢，抽濾，少量丙酮(6mL)打漿，抽濾，真空干燥得2-羥基-4-甲基苯磺酸4.7g，收率為80.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：7.30(d,J＝7.7Hz,1H),6.58(d,J＝9.7Hz,2H),2.19(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)：153.32,140.92,128.15,127.15,119.54,116.77,21.05。
實(shí)施例6
A.5-氯-2-羥基-4-甲基苯磺酸的制備
在100mL單口瓶中，加入4-氯-3-甲基苯酚(5.0g,35.1mmol)和濃硫酸(10.3g,105.2mmol)，升溫至65℃，反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用正己烷(10mL×5)洗滌，真空干燥，得到5-氯-2-羥基-4-甲基苯磺酸7.2g，收率為92.6％。
B.2-羥基-4-甲基苯磺酸的制備
在100mL單口瓶中，加入5-氯-2-羥基-4-甲基苯磺酸(7g,31.4mmol)、鈀碳(0.7g，含量10％)和水(20mL)，抽真空后通入氫氣，室溫反應(yīng)8天。反應(yīng)完畢，抽濾，少量丙酮(6mL)打漿，抽濾，真空干燥得2-羥基-4-甲基苯磺酸4.5g，收率為75.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：7.30(d,J＝7.7Hz,1H),6.58(d,J＝9.7Hz,2H),2.19(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)：153.32,140.92,128.15,127.15,119.54,116.77,21.05。
實(shí)施例7
A.5-氯-2-羥基-4-甲基苯磺酸的制備
在100mL單口瓶中，加入4-氯-3-甲基苯酚(20.0g,140.3mmol)和濃硫酸(41.3g,420.8mmol)，升溫至65℃，反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用正己烷(40mL×5)洗滌，真空干燥，得到5-氯-2-羥基-4-甲基苯磺酸28.6g，收率為91.6％。
B.2-羥基-4-甲基苯磺酸的制備
在100mL單口瓶中，加入5-氯-2-羥基-4-甲基苯磺酸(20.0g,89.8mmol)、氫氧化鈉(9.0g,224.6mmol)，鈀碳(2.0g，含量10％)和水(100mL)，抽真空后通入氫氣，室溫反應(yīng)5h。反應(yīng)完畢，抽濾，反應(yīng)液用732陽(yáng)離子交換樹脂柱處理(流動(dòng)相：水，3000mL)，減壓蒸干，用少量丙酮(15mL)打漿，抽濾，真空干燥得2-羥基-4-甲基苯磺酸13.5g，收率為79.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO)：7.30(d,J＝7.7Hz,1H),6.58(d,J＝9.7Hz,2H),2.19(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)：153.32,140.92,128.15,127.15,119.54,116.77,21.05。