本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性羥基化合的制備方法，尤其是以大根香葉酮為原料衍生制備 (3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇并進(jìn)行動態(tài)動力學(xué)拆分的方法。

背景技術(shù)：

已報道的合成 (3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇的方法是利用氫化鋁鋰還原大根香葉酮得到（Preparation of germacrone derivatives for treating liver cancer，F(xiàn)aming Zhuanli Shenqing, 105439913, 30 Mar 2016；Efficient synthesis of the anticancer β-elemene and other bioactive elemanes from sustainable germacrone，Organic & Biomolecular Chemistry, 9(4), 1118-1125; 2011）。

關(guān)于S?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇的合成方法已有的報道，則是以大根香葉酮為原料，以(S)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷為催化劑經(jīng)不對稱還原反應(yīng)得到（Efficient synthesis of the anticancer β-elemene and other bioactive elemanes from sustainable germacrone，Organic & Biomolecular Chemistry, 9(4), 1118-1125; 2011）；此方法所得產(chǎn)品存在光學(xué)純度不高的缺點。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了進(jìn)一步對大根香葉酮進(jìn)行研究，本發(fā)明以大根香葉酮為原料，將其潛手性酮基團(tuán)進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)得到手性羥基中性，再進(jìn)一步拆分，得到光學(xué)純的羥基的化合物。具體實現(xiàn)過程如下：

1）冰浴條件下，以醇為溶劑，按一定比例加入原料大根香葉酮、硼氫化鈉，然后保持低溫條件下進(jìn)行反應(yīng)，得化合物Ⅱ，即 ?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇；

2）在有機溶劑甲苯中，以步驟1)所得化合物Ⅱ為原料，按一定比例加入?；w、脂肪酶，在一定的溫度下進(jìn)行動力學(xué)拆分反應(yīng)，得化合物 Ⅲ，即R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇的酰基化合物；以及化合物Ⅳ，即S?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇；反應(yīng)結(jié)束后，過濾、濃縮、過柱純化分別到到純的化合物Ⅲ以及化合物Ⅳ；

3）在有機溶劑甲苯中，以步驟1)所得化合物Ⅱ，按一定比例加入?；w、脂肪酶，消旋催化劑在一定的溫度下進(jìn)行動態(tài)動力學(xué)拆分反應(yīng)，可將化合物Ⅱ完全轉(zhuǎn)化為化合物 Ⅲ，即R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇的酰基化合物；

4）將步驟2）或步驟3）所得R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇的?；衔锛尤氲桨匆欢ū壤渲频乃臍溥秽c氫氧化鋰的混合溶液中，室溫攪拌過夜反應(yīng)，檢測檢測反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后，過柱純化可得純品R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇，最終產(chǎn)品的光學(xué)純度可以達(dá)99%以上；

步驟2）以及步驟3）中所述的酰基供體為對氯苯酚乙酸酯，其加入量為原料化合物Ⅱ摩爾量的1.0~1.5倍；步驟2）以及步驟3）中所述的脂肪酶為豬胰脂肪酶，其加入量為原料化合物Ⅱ質(zhì)量數(shù)的1%~10%；步驟3）中所述的消旋催化劑為酸性樹脂D006，其加入量為原料化合物Ⅱ質(zhì)量的5%~20%；

本發(fā)明以大根香葉酮為原料經(jīng)氫化還原得 ?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇；醇再經(jīng)動態(tài)動力學(xué)拆分得R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇?；衔?，再進(jìn)行水解最終得R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇；或是經(jīng)動力學(xué)拆分分別得到R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇?；衔镆约癝?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇，分離得到的R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇?；衔镌俳?jīng)水解操作，即可得R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇。本方法具備操作簡單，產(chǎn)品收率高、光學(xué)純度好等特點，在大根香葉酮衍生物的制備研究中具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價值。

具體實施方式

實施例1

1）0℃條件下，于單口燒瓶內(nèi)加入250ml無水甲醇， 21.8g大根香葉酮，攪拌15min后，加入13g硼氫化鈉，投料完成后，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應(yīng)3.5h，TLC檢測大根香葉酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)；用稀鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇后用100ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷、干燥、濃縮后可得 ?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇21.3g，收率為96.8%。

2）在恒溫?fù)u床內(nèi)，以200ml藍(lán)蓋瓶為反應(yīng)容器，加入60ml甲苯、11g的 ?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇、11g對氯苯酚乙酸酯、0.6g豬胰脂肪酶PPL、2.0g酸性樹脂D006，投料完畢，升溫至40℃進(jìn)行反應(yīng)，12小時后，檢測 ?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇消失，轉(zhuǎn)化為R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇乙?；衔?；將反應(yīng)后的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗品。

3）將步驟2）中所得粗產(chǎn)品加入到150ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰7g，室溫攪拌進(jìn)行反應(yīng)24小時，點板檢測R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇乙?；衔稂c消失時停止反應(yīng)；加入150ml水后，將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮得含有R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇的粗品。

4）將步驟3）所得含有R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行硅膠柱層析。最終可得R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇10.1g，收率91.5%，經(jīng)檢測，最終產(chǎn)品R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇的ee值為99.4%。

5）在恒溫?fù)u床內(nèi)，以200ml藍(lán)蓋瓶為反應(yīng)容器，加入60ml甲苯、11g的 ?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇、11g對氯苯酚乙酸酯、0.6g豬胰脂肪酶PPL，投料完畢，升溫至40℃進(jìn)行反應(yīng)，6小時后，檢測 ?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇轉(zhuǎn)化率達(dá)50%；停止反應(yīng)，將反應(yīng)后的溶液冷卻、過濾、濃縮、過柱，分別得到S?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇5.4g，收率為98.2%，產(chǎn)品ee值99.9%；得S?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇乙先基化合物6.4g，收率為97.6%。

6）將步驟5）中所得S?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇乙先基化合物6.4g加入到150ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰7g，室溫攪拌進(jìn)行反應(yīng)24小時，點板檢測R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇乙?；衔稂c消失時停止反應(yīng)；加入150ml水后，將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮、過柱純化，得 R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇5.3g，此步收率98.1%，產(chǎn)品ee值為99.6%。

實施例2

1）0℃條件下，于單口燒瓶內(nèi)加入1000ml無水甲醇， 218g大根香葉酮，攪拌20min后，加入150g硼氫化鈉，投料完成后，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應(yīng)4h，TLC檢測大根香葉酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)；稀用鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇后用300ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯、干燥、濃縮后可得 ?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇216.3g，收率為98.3%。

2）在恒溫?fù)u床內(nèi)，以1000ml藍(lán)蓋瓶為反應(yīng)容器，加入700ml甲苯、110g的 ?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇、110g對氯苯酚乙酸酯、10g豬胰脂肪酶PPL、20g酸性樹脂D006，投料完畢，升溫至40℃進(jìn)行反應(yīng)，12小時后，檢測 ?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇消失，轉(zhuǎn)化為R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇乙?；衔?；將反應(yīng)后的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗品。

3）將步驟2）中所得粗產(chǎn)品加入到600ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰80g，室溫攪拌進(jìn)行反應(yīng)24小時，點板檢測R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇乙酰化合物點消失時停止反應(yīng)；加入300ml水后，將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮得含有R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇的粗品。

4）將步驟3）所得含有R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行硅膠柱層析。最終可得R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇103.6g，收率94.2%，經(jīng)檢測，最終產(chǎn)品R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇的ee值為99.3%。

5）在恒溫?fù)u床內(nèi)，以1000ml藍(lán)蓋瓶為反應(yīng)容器，加入700ml甲苯、110g的 ?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇、110g對氯苯酚乙酸酯、10g豬胰脂肪酶PPL，投料完畢，升溫至45℃進(jìn)行反應(yīng)，6小時后，檢測 ?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇轉(zhuǎn)化率達(dá)50%；停止反應(yīng)，將反應(yīng)后的溶液冷卻、過濾、濃縮、過柱，分別得到S?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇54.2g，收率為98.5%，產(chǎn)品ee值99.9%；得S?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇乙先基化合物64.4g，收率為98.3%。

6）將步驟5）中所得S?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇乙先基化合物64.4g加入到600ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰70g，室溫攪拌進(jìn)行反應(yīng)24小時，點板檢測R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇乙?；衔稂c消失時停止反應(yīng)；加入300ml水后，將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮、過柱純化，得 R?-(3E,7E)-3,7-二甲基-10-(1-甲基亞乙基)-3,7-環(huán)癸二烯-1-醇53.2g，此步收率98.4%，產(chǎn)品ee值為99.6%。