一種頭孢丙烯dmf復(fù)合物的游離精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗生素藥物中間體的游離精制方法，特別涉及一種頭孢丙烯DMF 復(fù)合物的游離精制方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢丙烯化6€?仰41)，化學(xué)名（61?，71?)-7-[[(21?)-2-氨基-2-(4-羥基苯基）乙 酰]氨基]-8-氧代-3- [ (E)-丙-1-烯基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0003]
[0004] 頭孢丙烯為第二代頭孢菌素類抗生素，具有廣譜抗菌作用，要用為一水合物，對(duì)化 膿性肺炎和無乳鏈球菌、對(duì)甲氧西林敏感的金葡菌作用強(qiáng)，對(duì)流感嗜血菌等也有抑制作用。 殺菌機(jī)制是阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，安全性好，不良反應(yīng)低。頭孢丙烯已收載在美國(guó)藥典 中，為美國(guó)臨床醫(yī)師推薦的品種之一，臨床用于敏感菌所引起的輕中度皮膚感染和呼吸道 感染。由于頭孢丙烯C3-位連接的是丙烯基，故該化合物存在兩個(gè)幾何異構(gòu)體，臨床上使用 的是混合體，文獻(xiàn)報(bào)道順式頭孢丙烯的抗菌活性較好，對(duì)金葡菌、大腸埃希菌、肺炎鏈球菌、 流感嗜血桿菌等有效。美國(guó)藥典明確規(guī)定臨床用的頭孢丙烯，順式含量89% -94%，反式含 量 6% _11%〇
[0005] 頭孢丙烯DMF復(fù)合物是頭孢丙烯與DMF所成的鹽，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0006]
[0007] 頭孢丙烯DMF復(fù)合物脫去DMF后得到頭孢丙稀，頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制 對(duì)頭孢丙烯的質(zhì)量有重大影響。但是目前制備頭孢丙烯純度低，順式含量少，需要提供了一 種頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法，提高了頭孢丙烯的純度，提高頭孢丙烯制劑的質(zhì) 量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)制備頭孢丙烯純度低，順式含量少的缺點(diǎn)，提供 了一種頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法，該方法操作簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性強(qiáng)，能夠得到高純度 的頭孢丙烯。
[0009] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：
[0010] -種頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟制備得到 相對(duì)純度較高的頭孢丙烯，其具體的操作步驟為：
[0011] 將制備好的頭孢丙烯DMF復(fù)合物，依次加入到乙二胺四乙酸二鈉（EDTA-2Na)的 水溶液中，攪拌1小時(shí)，降溫至0-5°C，加入酸調(diào)節(jié)pH至4. 5,加入預(yù)先冷卻至5°C的甲醇， 0-5°C攪拌1小時(shí)，過濾，濾餅加水，攪拌15min后過濾，濾餅依次用水、丙酮洗滌，干燥至恒 重，得到頭孢丙烯一水合物。
[0012] 進(jìn)一步，所述酸為鹽酸或硫酸任意一種。
[0013] 進(jìn)一步，所述酸的摩爾濃度0· 2~0· 8mol/L〇
[0014] 進(jìn)一步，冷卻方式采用冰水浴冷卻。
[0015] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明提供頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法，易于去除 產(chǎn)品中雜質(zhì)，該方法具有操作簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性強(qiáng)，得到頭孢丙烯一水合物，收率75. 08 %，頭孢 丙烯純度達(dá)到99. 50%以上，ΕΛΖ+Ε)為0. 08 ;該方法大幅度地提高了頭孢丙烯的純度，保 證了制劑的質(zhì)量。
【具體實(shí)施方式】：
[0016] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0017] 實(shí)施例1
[0018] 取40g頭孢丙烯DMF復(fù)合物，加水100mL攪拌溶解，降溫至0-5°C，加0. 5mol/L HCl 調(diào)節(jié)pH = 4. 5,加入預(yù)先冷卻至5°C的甲醇150ml，0-5°C攪拌1小時(shí)，過濾，濾餅加水100ml， 攪拌15min后過濾，濾餅依次用水50ml、丙酮100mL洗滌，干燥至恒重，得到頭孢丙稀一水合 物26. 45g，收率75. 08 %，頭孢丙烯純度為99. 52 %，ΕΛΖ+Ε)為0. 08。
[0019] 實(shí)施例2
[0020] 取40g頭孢丙烯DMF復(fù)合物，加水100mL攪拌溶解，降溫至0-5°C，加0· 5mol/L HCl 調(diào)節(jié)pH = 4. 5,加入預(yù)先冷卻至5°C的甲醇150ml，0-5°C攪拌1小時(shí)，過濾，濾餅加水100ml， 攪拌15min后過濾，濾餅依次用水50ml、丙酮100mL洗滌，干燥至恒重，得到頭孢丙稀一水合 物26. 47g，收率75. 13 %，頭孢丙烯純度為99. 53 %，ΕΛΖ+Ε)為0. 08。
[0021] 實(shí)施例3
[0022] 取40g頭孢丙烯DMF復(fù)合物，加水100mL攪拌溶解，降溫至0-5°C，加0· 25mol/L 硫酸調(diào)節(jié)pH = 4. 5,加入預(yù)先冷卻至5°C的甲醇150ml，0-5°C攪拌1小時(shí)，過濾，濾餅加水 100mL，攪拌15min后過濾，濾餅依次用水50ml、丙酮100mL洗滌，干燥至恒重，得到頭孢丙稀 一水合物26. 48g，收率75. 15%，頭孢丙烯純度為99. 54%，ΕΛΖ+Ε)為0. 08。
[0023] 實(shí)施例4
[0024] 取40g頭孢丙烯DMF復(fù)合物，加水100mL攪拌溶解，降溫至0-5°C，加0. 5mol/L硫酸 調(diào)節(jié)pH = 4. 5,加入預(yù)先冷卻至5°C的甲醇150ml，0-5°C攪拌1小時(shí)，過濾，濾餅加水100ml， 攪拌15min后過濾，濾餅依次用水50ml、丙酮100mL洗滌，干燥至恒重，得到頭孢丙稀一水合 物26. 45g，收率75. 08 %，頭孢丙烯純度為99. 52 %，ΕΛΖ+Ε)為0. 08。
[0025] 以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作任何形式 上的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修 飾，均仍屬于本發(fā)明的技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟制備得到純 度較高的頭孢丙烯，其具體的操作步驟為： 將制備好的頭孢丙烯DMF復(fù)合物，依次加入到乙二胺四乙酸二鈉（EDTA-2Na)的水溶液 中，攪拌1小時(shí)，降溫至〇_5°C，加入酸調(diào)節(jié)pH至4. 5,加入預(yù)先冷卻至5°C的甲醇，0-5°C攪 拌1小時(shí)，過濾，濾餅加水，攪拌15min后過濾，濾餅依次用水、丙酮洗滌，干燥，至恒重，得到 頭孢丙烯一水合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述.一種頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法，其特征在于，所述 酸為鹽酸或硫酸任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述.一種頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法，其特征在于，所述 酸的摩爾濃度〇? 2~0? 8mol/L〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述.一種頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法，其特征在于，冷卻 方式采用冰水浴冷卻。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法，其具體的操作步驟為：將制備好的頭孢丙烯DMF復(fù)合物，依次加入到EDTA-2Na的水溶液中，攪拌1小時(shí)，降溫至0-5℃，加入酸調(diào)節(jié)pH至4.5，加入預(yù)先冷卻至5℃的甲醇，0-5℃攪拌1小時(shí)，過濾，濾餅加水，攪拌15min后過濾，濾餅依次用水、丙酮洗滌，干燥至恒重，得到頭孢丙烯一水合物。本發(fā)明提供頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法，易于去除產(chǎn)品中雜質(zhì)，該方法具有操作簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性強(qiáng)，得到頭孢丙烯一水合物，收率75.08％，頭孢丙烯純度達(dá)到99.50％以上，該方法大幅度地提高了頭孢丙烯的純度，保證了制劑的質(zhì)量。
【IPC分類】C07D501/04, C07D501/22, C07D501/12
【公開號(hào)】CN105061469
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510452179
【發(fā)明人】黃薇, 趙君彥, 芮慶云, 趙洪霞, 王凡
【申請(qǐng)人】天津醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司
【公開日】2015年11月18日
【申請(qǐng)日】2015年7月28日