一種頭孢丙烯dmf復(fù)合物的游離精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗生素藥物中間體的游離精制方法,特別涉及一種頭孢丙烯DMF 復(fù)合物的游離精制方法,屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢丙烯化6€?仰41),化學(xué)名(61?,71?)-7-[[(21?)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙 酰]氨基]-8-氧代-3- [ (E)-丙-1-烯基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸,其結(jié)構(gòu)式如下所示:
[0003]
[0004] 頭孢丙烯為第二代頭孢菌素類抗生素,具有廣譜抗菌作用,要用為一水合物,對(duì)化 膿性肺炎和無乳鏈球菌、對(duì)甲氧西林敏感的金葡菌作用強(qiáng),對(duì)流感嗜血菌等也有抑制作用。 殺菌機(jī)制是阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,安全性好,不良反應(yīng)低。頭孢丙烯已收載在美國(guó)藥典 中,為美國(guó)臨床醫(yī)師推薦的品種之一,臨床用于敏感菌所引起的輕中度皮膚感染和呼吸道 感染。由于頭孢丙烯C3-位連接的是丙烯基,故該化合物存在兩個(gè)幾何異構(gòu)體,臨床上使用 的是混合體,文獻(xiàn)報(bào)道順式頭孢丙烯的抗菌活性較好,對(duì)金葡菌、大腸埃希菌、肺炎鏈球菌、 流感嗜血桿菌等有效。美國(guó)藥典明確規(guī)定臨床用的頭孢丙烯,順式含量89% -94%,反式含 量 6% _11%〇
[0005] 頭孢丙烯DMF復(fù)合物是頭孢丙烯與DMF所成的鹽,其結(jié)構(gòu)式如下所示:
[0006]
[0007] 頭孢丙烯DMF復(fù)合物脫去DMF后得到頭孢丙稀,頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制 對(duì)頭孢丙烯的質(zhì)量有重大影響。但是目前制備頭孢丙烯純度低,順式含量少,需要提供了一 種頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法,提高了頭孢丙烯的純度,提高頭孢丙烯制劑的質(zhì) 量。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)制備頭孢丙烯純度低,順式含量少的缺點(diǎn),提供 了一種頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法,該方法操作簡(jiǎn)單,重現(xiàn)性強(qiáng),能夠得到高純度 的頭孢丙烯。
[0009] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:
[0010] -種頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法,其特征在于,經(jīng)過以下步驟制備得到 相對(duì)純度較高的頭孢丙烯,其具體的操作步驟為:
[0011] 將制備好的頭孢丙烯DMF復(fù)合物,依次加入到乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)的 水溶液中,攪拌1小時(shí),降溫至0-5°C,加入酸調(diào)節(jié)pH至4. 5,加入預(yù)先冷卻至5°C的甲醇, 0-5°C攪拌1小時(shí),過濾,濾餅加水,攪拌15min后過濾,濾餅依次用水、丙酮洗滌,干燥至恒 重,得到頭孢丙烯一水合物。
[0012] 進(jìn)一步,所述酸為鹽酸或硫酸任意一種。
[0013] 進(jìn)一步,所述酸的摩爾濃度0· 2~0· 8mol/L〇
[0014] 進(jìn)一步,冷卻方式采用冰水浴冷卻。
[0015] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:本發(fā)明提供頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法,易于去除 產(chǎn)品中雜質(zhì),該方法具有操作簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性強(qiáng),得到頭孢丙烯一水合物,收率75. 08 %,頭孢 丙烯純度達(dá)到99. 50%以上,ΕΛΖ+Ε)為0. 08 ;該方法大幅度地提高了頭孢丙烯的純度,保 證了制劑的質(zhì)量。
【具體實(shí)施方式】:
[0016] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明,但不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0017] 實(shí)施例1
[0018] 取40g頭孢丙烯DMF復(fù)合物,加水100mL攪拌溶解,降溫至0-5°C,加0. 5mol/L HCl 調(diào)節(jié)pH = 4. 5,加入預(yù)先冷卻至5°C的甲醇150ml,0-5°C攪拌1小時(shí),過濾,濾餅加水100ml, 攪拌15min后過濾,濾餅依次用水50ml、丙酮100mL洗滌,干燥至恒重,得到頭孢丙稀一水合 物26. 45g,收率75. 08 %,頭孢丙烯純度為99. 52 %,ΕΛΖ+Ε)為0. 08。
[0019] 實(shí)施例2
[0020] 取40g頭孢丙烯DMF復(fù)合物,加水100mL攪拌溶解,降溫至0-5°C,加0· 5mol/L HCl 調(diào)節(jié)pH = 4. 5,加入預(yù)先冷卻至5°C的甲醇150ml,0-5°C攪拌1小時(shí),過濾,濾餅加水100ml, 攪拌15min后過濾,濾餅依次用水50ml、丙酮100mL洗滌,干燥至恒重,得到頭孢丙稀一水合 物26. 47g,收率75. 13 %,頭孢丙烯純度為99. 53 %,ΕΛΖ+Ε)為0. 08。
[0021] 實(shí)施例3
[0022] 取40g頭孢丙烯DMF復(fù)合物,加水100mL攪拌溶解,降溫至0-5°C,加0· 25mol/L 硫酸調(diào)節(jié)pH = 4. 5,加入預(yù)先冷卻至5°C的甲醇150ml,0-5°C攪拌1小時(shí),過濾,濾餅加水 100mL,攪拌15min后過濾,濾餅依次用水50ml、丙酮100mL洗滌,干燥至恒重,得到頭孢丙稀 一水合物26. 48g,收率75. 15%,頭孢丙烯純度為99. 54%,ΕΛΖ+Ε)為0. 08。
[0023] 實(shí)施例4
[0024] 取40g頭孢丙烯DMF復(fù)合物,加水100mL攪拌溶解,降溫至0-5°C,加0. 5mol/L硫酸 調(diào)節(jié)pH = 4. 5,加入預(yù)先冷卻至5°C的甲醇150ml,0-5°C攪拌1小時(shí),過濾,濾餅加水100ml, 攪拌15min后過濾,濾餅依次用水50ml、丙酮100mL洗滌,干燥至恒重,得到頭孢丙稀一水合 物26. 45g,收率75. 08 %,頭孢丙烯純度為99. 52 %,ΕΛΖ+Ε)為0. 08。
[0025] 以上所述,僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已,并非對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作任何形式 上的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修 飾,均仍屬于本發(fā)明的技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法,其特征在于,經(jīng)過以下步驟制備得到純 度較高的頭孢丙烯,其具體的操作步驟為: 將制備好的頭孢丙烯DMF復(fù)合物,依次加入到乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)的水溶液 中,攪拌1小時(shí),降溫至〇_5°C,加入酸調(diào)節(jié)pH至4. 5,加入預(yù)先冷卻至5°C的甲醇,0-5°C攪 拌1小時(shí),過濾,濾餅加水,攪拌15min后過濾,濾餅依次用水、丙酮洗滌,干燥,至恒重,得到 頭孢丙烯一水合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述.一種頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法,其特征在于,所述 酸為鹽酸或硫酸任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述.一種頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法,其特征在于,所述 酸的摩爾濃度〇? 2~0? 8mol/L〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述.一種頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法,其特征在于,冷卻 方式采用冰水浴冷卻。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法,其具體的操作步驟為:將制備好的頭孢丙烯DMF復(fù)合物,依次加入到EDTA-2Na的水溶液中,攪拌1小時(shí),降溫至0-5℃,加入酸調(diào)節(jié)pH至4.5,加入預(yù)先冷卻至5℃的甲醇,0-5℃攪拌1小時(shí),過濾,濾餅加水,攪拌15min后過濾,濾餅依次用水、丙酮洗滌,干燥至恒重,得到頭孢丙烯一水合物。本發(fā)明提供頭孢丙烯DMF復(fù)合物的游離精制方法,易于去除產(chǎn)品中雜質(zhì),該方法具有操作簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性強(qiáng),得到頭孢丙烯一水合物,收率75.08%,頭孢丙烯純度達(dá)到99.50%以上,該方法大幅度地提高了頭孢丙烯的純度,保證了制劑的質(zhì)量。
【IPC分類】C07D501/04, C07D501/22, C07D501/12
【公開號(hào)】CN105061469
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510452179
【發(fā)明人】黃薇, 趙君彥, 芮慶云, 趙洪霞, 王凡
【申請(qǐng)人】天津醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司
【公開日】2015年11月18日
【申請(qǐng)日】2015年7月28日