本發(fā)明涉及米拉貝隆的新制備方法，具體涉及新的中間體(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺或其鹽，及其在米拉貝隆合成中應(yīng)用。

背景技術(shù)：
米拉貝隆(Mirabegron)是一種選擇性β3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，臨床上主要用于治療成年人膀胱過(guò)度活動(dòng)癥。其化學(xué)為：(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羥基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：米拉貝隆片劑由日本安斯泰來(lái)(Astel-las)制藥公司開(kāi)發(fā)，于2011年9月16日在日本上市，2012年6月28日FDA批準(zhǔn)用于治療成年人膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(OAB)，商品名為Myrbetriq?，F(xiàn)有技術(shù)中米拉貝隆的合成方法主要有以下幾種：方法一：歐洲發(fā)明專(zhuān)利(公開(kāi)號(hào)：EP1440969)與歐洲發(fā)明專(zhuān)利(公開(kāi)號(hào)：EP1559427)公開(kāi)的米拉貝隆的合成方法，路線如下：該合成路線的第二個(gè)步驟中，使用了價(jià)格昂貴的甲硼烷-四氫呋喃溶液(BH3-THF)和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)，導(dǎo)致成本增加，而且該反應(yīng)需要在低溫下進(jìn)行，不利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)；甲硼烷-四氫呋喃溶液常溫下為液體，有惡臭，對(duì)濕敏感，遇水反應(yīng)劇烈并放出易燃?xì)怏w，能形成爆炸性的過(guò)氧化物，且對(duì)眼睛，呼吸系統(tǒng)，皮膚有刺激，對(duì)操作人員不利。方法二：中國(guó)專(zhuān)利CN201310170133，其中以(R)-2-((4-硝基苯乙基)(芐基)氨基)-1-苯基乙醇為原料，經(jīng)鈀碳?xì)浠€原反應(yīng)，再與2-氨基-4-噻唑乙酸縮合制備米拉貝隆，路線如下：該合成路線的起始原料為(R)-2-((4-硝基苯乙基)(芐基)氨基)-1-苯基乙醇，目前尚未有廠家生產(chǎn)銷(xiāo)售，需要定制合成且獲得不易，因此限制了工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。方法三：專(zhuān)利CN201310225890中，以2-氨基-4-噻唑乙酸為原料經(jīng)氨基保護(hù)后再縮合，2-碘?；郊姿嵫趸€原胺化，脫保護(hù)基，得到米拉貝隆，反應(yīng)式如下：該方法與之前報(bào)道的合成路線區(qū)別較大，為全新的合成路線。由于中間體需要從醇氧化至醛，該步反應(yīng)在放大后不易控制，很容易進(jìn)一步氧化成酸，并且醛的性質(zhì)不穩(wěn)定，因此，工業(yè)化生產(chǎn)的難度較大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種新的合成米拉貝隆的方法。本發(fā)明還提供了一種新的化合物(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺，用于制備米拉貝隆，利用該化合物制備米拉貝隆，具有原料易得、操作簡(jiǎn)便、成本低廉的特點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。根據(jù)現(xiàn)有藥品生產(chǎn)法規(guī)，米拉貝隆作為一種藥物原料藥，其合成必須在符合GMP要求的車(chē)間內(nèi)進(jìn)行，并且按照藥品生產(chǎn)GMP的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行監(jiān)控。采用該化合物作為起始原理制備米拉貝隆，可避免使用劇毒的硼烷氣體，有利于藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)員工的安全保護(hù)?？稍诨て髽I(yè)商業(yè)化生產(chǎn)，制藥企業(yè)作為起始原料采購(gòu)。本發(fā)明提供的新的中間體，具有下述式Ⅰ的結(jié)構(gòu)：式Ⅰ本發(fā)明所述式Ⅰ化合物可以通過(guò)下式反應(yīng)獲得：具體方法為：將(R)-2-羥基-2-苯基乙酸、(4-硝基苯基)甲胺、三乙胺、羥基苯并三氮唑、EDCI、DMF溶劑混合，室溫下攪拌反應(yīng)5h，反應(yīng)液中加入適量水，用適量乙酸乙酯提取，有機(jī)相水洗，干燥，濃縮，甲苯重結(jié)晶，再過(guò)濾，得到(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺(以下簡(jiǎn)稱(chēng)式Ⅱ化合物)。再將前述以上固體溶于適量甲醇中，加入鈀碳，通入氫氣，攪拌反應(yīng)4h，過(guò)濾，濾液濃縮至干，得到式Ⅰ化合物。其中制備式Ⅱ化合物時(shí)，縮合劑可以選擇EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)、DCC(N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺)或DIC(N,N'-二異丙基碳二亞胺)，縮合活化劑可以選擇DMAP(4-二甲氨基吡啶)、HOBt(1-羥基苯并三唑)、HOAt(1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑)、4-PPY(4-(1'-四氫吡咯)吡啶)或HOSu(N-羥基琥珀酰亞胺)。利用式Ⅰ化合物，經(jīng)氫化鋁鋰還原，再與2-氨基-4-噻唑乙酸縮合，得到米拉貝隆，步驟如下：具體方法為：(1)制備(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽將氨基中間體溶于干燥的四氫呋喃中，加入三氯化鋁和氫化鋁鋰，攪拌回流反應(yīng)5h，加入適量氯化銨水溶液淬滅，過(guò)濾，母液濃縮至干得到固體粗品，再重結(jié)晶，過(guò)濾得(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽。(2)制備米拉貝隆將(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽溶于6N鹽酸中，加入EDC，2-氨基噻唑乙酸，加畢攪拌反應(yīng)1h，反應(yīng)完調(diào)節(jié)pH值為6.0～8.0，析晶，過(guò)濾得米拉貝隆。具體實(shí)施方式下面結(jié)合優(yōu)選實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例11.(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺的制備反應(yīng)瓶中加入(R)-2-羥基-2-苯基乙酸141g(0.93mol)，(4-硝基苯基)甲胺鹽酸鹽180g(0.95mol)，三乙胺187g(1.86mol)，DMF700ml，再加入125g羥基苯并三氮唑(0.93mol)，EDCI178g(0.93mol)，然后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h，在反應(yīng)液中加入2L水，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，用水洗3次,然后將有機(jī)層濃縮至干，殘余物用1L甲苯重結(jié)晶，過(guò)濾，真空干燥，得黃色結(jié)晶(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺249g，收率89％；FAB-MS(m/z)：301.2(M+H)+2.(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺的制備將(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺240g(0.8mol)加入到反應(yīng)瓶中，加入甲醇(1.6L)，加入10％鈀碳24g加畢，氫氣置換3次，在20～25℃下，攪拌反應(yīng)4h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)基本完全。過(guò)濾，母液減壓濃縮至干，得(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺201g，收率93％，F(xiàn)AB-MS(m/z)：271.1(M+H)+3.(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽的制備將(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺180g(0.66mol)加入到反應(yīng)瓶中，加入無(wú)水THF(1.8L)，加入三氯化鋁26g(0.2mol)，分批次慢慢加入氫化鋁鋰25g(0.66mol)，加畢，開(kāi)始升溫至回流反應(yīng)5h。冰水冷卻，慢慢滴加適量氯化銨水溶液淬滅，過(guò)濾，母液濃縮至干，固體用無(wú)水乙醇做重結(jié)晶，過(guò)濾，真空干燥，得(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽(131g)，收率67％，F(xiàn)AB-MS(m/z)：257.2(M+H)+；4.米拉貝隆((R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羥基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺)的制備將(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽120g(0.4mol)加入到反應(yīng)瓶中，加入EDCI79g(0.4mol)，2-氨基噻唑乙酸59g(0.4mol)，濃鹽酸40g，水1.2L，加畢室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h。用10％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到7，開(kāi)始有大量白色固體析出，過(guò)濾，固體再用80％乙醇-水重結(jié)晶，過(guò)濾，產(chǎn)物在50～60℃下真空干燥，得米拉貝隆(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羥基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺123g，收率75.7％。純度為99.8％，手性純度為99.5％，總收率為33.5％。FAB-MS(m/z)：397.3(M+H)+；分析并按C21H24N4O2S計(jì)算：理論值：C，63.61H，6.1N，14.13實(shí)測(cè)值：C，63.55H，6.30N，14.02實(shí)施例21.(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺的制備反應(yīng)瓶中加入(R)-2-羥基-2-苯基乙酸90g(0.59mol)，(4-硝基苯基)甲胺鹽酸鹽114g(0.60mol)，三乙胺119g(1.18mol)，DMF700ml，再加入72g4-二甲氨基吡啶(0.59mol)，二環(huán)己基碳二亞胺122g(0.59mol)，然后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h，在反應(yīng)液中加入1.4L水，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，用水洗3次,然后將有機(jī)層濃縮至干，殘余物用0.64L甲苯重結(jié)晶，過(guò)濾，真空干燥，得黃色結(jié)晶(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺137g，收率77％；FAB-MS(m/z)：301.2(M+H)+2.(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺的制備將(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺125g(0.4mol)加入到反應(yīng)瓶中，加入甲醇(0.8L)，加入10％鈀碳13g加畢，氫氣置換3次，在20～25℃下，攪拌反應(yīng)4h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)基本完全。過(guò)濾，母液減壓濃縮至干，得(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺103g，收率92％，F(xiàn)AB-MS(m/z)：271.1(M+H)+3.(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽的制備將(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺90g(0.33mol)加入到反應(yīng)瓶中，加入無(wú)水THF(0.9L)，加入三氯化鋁13.3g(0.1mol)，分批次慢慢加入氫化鋁鋰12.5g(0.33mol)，加畢，開(kāi)始升溫至回流反應(yīng)5h。冰水冷卻，慢慢滴加適量氯化銨水溶液淬滅，過(guò)濾，母液濃縮至干，固體用無(wú)水乙醇做重結(jié)晶，過(guò)濾，真空干燥，得(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽(58g)，收率68％，F(xiàn)AB-MS(m/z)：257.2(M+H)+；4.米拉貝隆((R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羥基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺)的制備將(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽50g(0.17mol)加入到反應(yīng)瓶中，加入EDCI32g(0.17mol)，2-氨基噻唑乙酸27g(0.17mol)，濃鹽酸19g，水0.5L，加畢室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h。用10％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到7，開(kāi)始有大量白色固體析出，過(guò)濾，固體再用80％乙醇-水重結(jié)晶，過(guò)濾，產(chǎn)物在50～60℃下真空干燥，得米拉貝隆(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羥基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺49.4g，收率73％。純度為99.7％，手性純度為99.6％，總收率為21％。FAB-MS(m/z)：397.3(M+H)+；分析并按C21H24N4O2S計(jì)算：理論值：C，63.61H，6.1N，14.13實(shí)測(cè)值：C，63.47H，6.28N，14.05實(shí)施例31.(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺的制備反應(yīng)瓶中加入(R)-2-羥基-2-苯基乙酸100g(0.66mol)，(4-硝基苯基)甲胺鹽酸鹽126g(0.67mol)，三乙胺133g(1.32mol)，DMF600ml，再加入90g1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑(0.66mol)，DIC83g(0.66mol)，然后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h，在反應(yīng)液中加入1.5L水，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，用水洗3次,然后將有機(jī)層濃縮至干，殘余物用0.7L甲苯重結(jié)晶，過(guò)濾，真空干燥，得黃色結(jié)晶(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺156g，收率79％；FAB-MS(m/z)：301.2(M+H)+2.(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺的制備將(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺145g(0.48mol)加入到反應(yīng)瓶中，加入甲醇(0.8L)，加入10％鈀碳14.5g加畢，氫氣置換3次，在20～25℃下，攪拌反應(yīng)4h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)基本完全。過(guò)濾，母液減壓濃縮至干，得(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺122g，收率94％，F(xiàn)AB-MS(m/z)：271.1(M+H)+3.(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽的制備將(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺110g(0.41mol)加入到反應(yīng)瓶中，加入無(wú)水THF(1.2L)，加入三氯化鋁13g(0.1mol)，分批次慢慢加入氫化鋁鋰16g(0.41mol)，加畢，開(kāi)始升溫至回流反應(yīng)5h。冰水冷卻，慢慢滴加適量氯化銨水溶液淬滅，過(guò)濾，母液濃縮至干，固體用無(wú)水乙醇做重結(jié)晶，過(guò)濾，真空干燥，得(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇(62g)，收率60％，F(xiàn)AB-MS(m/z)：257.2(M+H)+；4.米拉貝隆((R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羥基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺)的制備將(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽58g(0.2mol)加入到反應(yīng)瓶中，加入EDCI38g(0.2mol)，2-氨基噻唑乙酸32g(0.2mol)，濃鹽酸20g，水0.6L，加畢室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h。用10％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到7，開(kāi)始有大量白色固體析出，過(guò)濾，固體再用80％乙醇-水重結(jié)晶，過(guò)濾，產(chǎn)物在50～60℃下真空干燥，得米拉貝隆(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羥基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺56g，收率71％。純度為99.7％，手性純度為99.5％，總收率為21.5％。FAB-MS(m/z)：397.3(M+H)+；分析并按C21H24N4O2S計(jì)算：理論值：C，63.61H，6.1N，14.13實(shí)測(cè)值：C，63.45H，6.33N，13.99以上所揭示的僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，不能以此來(lái)限定本發(fā)明之權(quán)利范圍，因此，依本發(fā)明權(quán)利要求所作的等同變化，仍屬于本發(fā)明所涵蓋的范圍。