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一種苯基乙酰胺類(lèi)化合物及在制備米拉貝隆中的應(yīng)用的制作方法與工藝

文檔序號(hào):12009614閱讀:305來(lái)源:國(guó)知局
本發(fā)明涉及米拉貝隆的新制備方法,具體涉及新的中間體(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺或其鹽,及其在米拉貝隆合成中應(yīng)用。

背景技術(shù):
米拉貝隆(Mirabegron)是一種選擇性β3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑,臨床上主要用于治療成年人膀胱過(guò)度活動(dòng)癥。其化學(xué)為:(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羥基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺,結(jié)構(gòu)式如下:米拉貝隆片劑由日本安斯泰來(lái)(Astel-las)制藥公司開(kāi)發(fā),于2011年9月16日在日本上市,2012年6月28日FDA批準(zhǔn)用于治療成年人膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(OAB),商品名為Myrbetriq?,F(xiàn)有技術(shù)中米拉貝隆的合成方法主要有以下幾種:方法一:歐洲發(fā)明專(zhuān)利(公開(kāi)號(hào):EP1440969)與歐洲發(fā)明專(zhuān)利(公開(kāi)號(hào):EP1559427)公開(kāi)的米拉貝隆的合成方法,路線如下:該合成路線的第二個(gè)步驟中,使用了價(jià)格昂貴的甲硼烷-四氫呋喃溶液(BH3-THF)和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI),導(dǎo)致成本增加,而且該反應(yīng)需要在低溫下進(jìn)行,不利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn);甲硼烷-四氫呋喃溶液常溫下為液體,有惡臭,對(duì)濕敏感,遇水反應(yīng)劇烈并放出易燃?xì)怏w,能形成爆炸性的過(guò)氧化物,且對(duì)眼睛,呼吸系統(tǒng),皮膚有刺激,對(duì)操作人員不利。方法二:中國(guó)專(zhuān)利CN201310170133,其中以(R)-2-((4-硝基苯乙基)(芐基)氨基)-1-苯基乙醇為原料,經(jīng)鈀碳?xì)浠€原反應(yīng),再與2-氨基-4-噻唑乙酸縮合制備米拉貝隆,路線如下:該合成路線的起始原料為(R)-2-((4-硝基苯乙基)(芐基)氨基)-1-苯基乙醇,目前尚未有廠家生產(chǎn)銷(xiāo)售,需要定制合成且獲得不易,因此限制了工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。方法三:專(zhuān)利CN201310225890中,以2-氨基-4-噻唑乙酸為原料經(jīng)氨基保護(hù)后再縮合,2-碘?;郊姿嵫趸€原胺化,脫保護(hù)基,得到米拉貝隆,反應(yīng)式如下:該方法與之前報(bào)道的合成路線區(qū)別較大,為全新的合成路線。由于中間體需要從醇氧化至醛,該步反應(yīng)在放大后不易控制,很容易進(jìn)一步氧化成酸,并且醛的性質(zhì)不穩(wěn)定,因此,工業(yè)化生產(chǎn)的難度較大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
本發(fā)明提供了一種新的合成米拉貝隆的方法。本發(fā)明還提供了一種新的化合物(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺,用于制備米拉貝隆,利用該化合物制備米拉貝隆,具有原料易得、操作簡(jiǎn)便、成本低廉的特點(diǎn),適合工業(yè)化生產(chǎn)。根據(jù)現(xiàn)有藥品生產(chǎn)法規(guī),米拉貝隆作為一種藥物原料藥,其合成必須在符合GMP要求的車(chē)間內(nèi)進(jìn)行,并且按照藥品生產(chǎn)GMP的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行監(jiān)控。采用該化合物作為起始原理制備米拉貝隆,可避免使用劇毒的硼烷氣體,有利于藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)員工的安全保護(hù)??稍诨て髽I(yè)商業(yè)化生產(chǎn),制藥企業(yè)作為起始原料采購(gòu)。本發(fā)明提供的新的中間體,具有下述式Ⅰ的結(jié)構(gòu):式Ⅰ本發(fā)明所述式Ⅰ化合物可以通過(guò)下式反應(yīng)獲得:具體方法為:將(R)-2-羥基-2-苯基乙酸、(4-硝基苯基)甲胺、三乙胺、羥基苯并三氮唑、EDCI、DMF溶劑混合,室溫下攪拌反應(yīng)5h,反應(yīng)液中加入適量水,用適量乙酸乙酯提取,有機(jī)相水洗,干燥,濃縮,甲苯重結(jié)晶,再過(guò)濾,得到(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺(以下簡(jiǎn)稱(chēng)式Ⅱ化合物)。再將前述以上固體溶于適量甲醇中,加入鈀碳,通入氫氣,攪拌反應(yīng)4h,過(guò)濾,濾液濃縮至干,得到式Ⅰ化合物。其中制備式Ⅱ化合物時(shí),縮合劑可以選擇EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)、DCC(N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺)或DIC(N,N'-二異丙基碳二亞胺),縮合活化劑可以選擇DMAP(4-二甲氨基吡啶)、HOBt(1-羥基苯并三唑)、HOAt(1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑)、4-PPY(4-(1'-四氫吡咯)吡啶)或HOSu(N-羥基琥珀酰亞胺)。利用式Ⅰ化合物,經(jīng)氫化鋁鋰還原,再與2-氨基-4-噻唑乙酸縮合,得到米拉貝隆,步驟如下:具體方法為:(1)制備(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽將氨基中間體溶于干燥的四氫呋喃中,加入三氯化鋁和氫化鋁鋰,攪拌回流反應(yīng)5h,加入適量氯化銨水溶液淬滅,過(guò)濾,母液濃縮至干得到固體粗品,再重結(jié)晶,過(guò)濾得(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽。(2)制備米拉貝隆將(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽溶于6N鹽酸中,加入EDC,2-氨基噻唑乙酸,加畢攪拌反應(yīng)1h,反應(yīng)完調(diào)節(jié)pH值為6.0~8.0,析晶,過(guò)濾得米拉貝隆。具體實(shí)施方式下面結(jié)合優(yōu)選實(shí)施例,對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例11.(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺的制備反應(yīng)瓶中加入(R)-2-羥基-2-苯基乙酸141g(0.93mol),(4-硝基苯基)甲胺鹽酸鹽180g(0.95mol),三乙胺187g(1.86mol),DMF700ml,再加入125g羥基苯并三氮唑(0.93mol),EDCI178g(0.93mol),然后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h,在反應(yīng)液中加入2L水,加入乙酸乙酯萃取3次,合并有機(jī)層,用水洗3次,然后將有機(jī)層濃縮至干,殘余物用1L甲苯重結(jié)晶,過(guò)濾,真空干燥,得黃色結(jié)晶(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺249g,收率89%;FAB-MS(m/z):301.2(M+H)+2.(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺的制備將(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺240g(0.8mol)加入到反應(yīng)瓶中,加入甲醇(1.6L),加入10%鈀碳24g加畢,氫氣置換3次,在20~25℃下,攪拌反應(yīng)4h,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)基本完全。過(guò)濾,母液減壓濃縮至干,得(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺201g,收率93%,F(xiàn)AB-MS(m/z):271.1(M+H)+3.(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽的制備將(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺180g(0.66mol)加入到反應(yīng)瓶中,加入無(wú)水THF(1.8L),加入三氯化鋁26g(0.2mol),分批次慢慢加入氫化鋁鋰25g(0.66mol),加畢,開(kāi)始升溫至回流反應(yīng)5h。冰水冷卻,慢慢滴加適量氯化銨水溶液淬滅,過(guò)濾,母液濃縮至干,固體用無(wú)水乙醇做重結(jié)晶,過(guò)濾,真空干燥,得(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽(131g),收率67%,F(xiàn)AB-MS(m/z):257.2(M+H)+;4.米拉貝隆((R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羥基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺)的制備將(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽120g(0.4mol)加入到反應(yīng)瓶中,加入EDCI79g(0.4mol),2-氨基噻唑乙酸59g(0.4mol),濃鹽酸40g,水1.2L,加畢室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h。用10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到7,開(kāi)始有大量白色固體析出,過(guò)濾,固體再用80%乙醇-水重結(jié)晶,過(guò)濾,產(chǎn)物在50~60℃下真空干燥,得米拉貝隆(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羥基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺123g,收率75.7%。純度為99.8%,手性純度為99.5%,總收率為33.5%。FAB-MS(m/z):397.3(M+H)+;分析并按C21H24N4O2S計(jì)算:理論值:C,63.61H,6.1N,14.13實(shí)測(cè)值:C,63.55H,6.30N,14.02實(shí)施例21.(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺的制備反應(yīng)瓶中加入(R)-2-羥基-2-苯基乙酸90g(0.59mol),(4-硝基苯基)甲胺鹽酸鹽114g(0.60mol),三乙胺119g(1.18mol),DMF700ml,再加入72g4-二甲氨基吡啶(0.59mol),二環(huán)己基碳二亞胺122g(0.59mol),然后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h,在反應(yīng)液中加入1.4L水,加入乙酸乙酯萃取3次,合并有機(jī)層,用水洗3次,然后將有機(jī)層濃縮至干,殘余物用0.64L甲苯重結(jié)晶,過(guò)濾,真空干燥,得黃色結(jié)晶(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺137g,收率77%;FAB-MS(m/z):301.2(M+H)+2.(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺的制備將(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺125g(0.4mol)加入到反應(yīng)瓶中,加入甲醇(0.8L),加入10%鈀碳13g加畢,氫氣置換3次,在20~25℃下,攪拌反應(yīng)4h,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)基本完全。過(guò)濾,母液減壓濃縮至干,得(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺103g,收率92%,F(xiàn)AB-MS(m/z):271.1(M+H)+3.(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽的制備將(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺90g(0.33mol)加入到反應(yīng)瓶中,加入無(wú)水THF(0.9L),加入三氯化鋁13.3g(0.1mol),分批次慢慢加入氫化鋁鋰12.5g(0.33mol),加畢,開(kāi)始升溫至回流反應(yīng)5h。冰水冷卻,慢慢滴加適量氯化銨水溶液淬滅,過(guò)濾,母液濃縮至干,固體用無(wú)水乙醇做重結(jié)晶,過(guò)濾,真空干燥,得(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽(58g),收率68%,F(xiàn)AB-MS(m/z):257.2(M+H)+;4.米拉貝隆((R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羥基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺)的制備將(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽50g(0.17mol)加入到反應(yīng)瓶中,加入EDCI32g(0.17mol),2-氨基噻唑乙酸27g(0.17mol),濃鹽酸19g,水0.5L,加畢室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h。用10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到7,開(kāi)始有大量白色固體析出,過(guò)濾,固體再用80%乙醇-水重結(jié)晶,過(guò)濾,產(chǎn)物在50~60℃下真空干燥,得米拉貝隆(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羥基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺49.4g,收率73%。純度為99.7%,手性純度為99.6%,總收率為21%。FAB-MS(m/z):397.3(M+H)+;分析并按C21H24N4O2S計(jì)算:理論值:C,63.61H,6.1N,14.13實(shí)測(cè)值:C,63.47H,6.28N,14.05實(shí)施例31.(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺的制備反應(yīng)瓶中加入(R)-2-羥基-2-苯基乙酸100g(0.66mol),(4-硝基苯基)甲胺鹽酸鹽126g(0.67mol),三乙胺133g(1.32mol),DMF600ml,再加入90g1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑(0.66mol),DIC83g(0.66mol),然后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h,在反應(yīng)液中加入1.5L水,加入乙酸乙酯萃取3次,合并有機(jī)層,用水洗3次,然后將有機(jī)層濃縮至干,殘余物用0.7L甲苯重結(jié)晶,過(guò)濾,真空干燥,得黃色結(jié)晶(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺156g,收率79%;FAB-MS(m/z):301.2(M+H)+2.(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺的制備將(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺145g(0.48mol)加入到反應(yīng)瓶中,加入甲醇(0.8L),加入10%鈀碳14.5g加畢,氫氣置換3次,在20~25℃下,攪拌反應(yīng)4h,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)基本完全。過(guò)濾,母液減壓濃縮至干,得(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺122g,收率94%,F(xiàn)AB-MS(m/z):271.1(M+H)+3.(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽的制備將(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羥基-2-苯基乙酰胺110g(0.41mol)加入到反應(yīng)瓶中,加入無(wú)水THF(1.2L),加入三氯化鋁13g(0.1mol),分批次慢慢加入氫化鋁鋰16g(0.41mol),加畢,開(kāi)始升溫至回流反應(yīng)5h。冰水冷卻,慢慢滴加適量氯化銨水溶液淬滅,過(guò)濾,母液濃縮至干,固體用無(wú)水乙醇做重結(jié)晶,過(guò)濾,真空干燥,得(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇(62g),收率60%,F(xiàn)AB-MS(m/z):257.2(M+H)+;4.米拉貝隆((R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羥基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺)的制備將(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇鹽酸鹽58g(0.2mol)加入到反應(yīng)瓶中,加入EDCI38g(0.2mol),2-氨基噻唑乙酸32g(0.2mol),濃鹽酸20g,水0.6L,加畢室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h。用10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到7,開(kāi)始有大量白色固體析出,過(guò)濾,固體再用80%乙醇-水重結(jié)晶,過(guò)濾,產(chǎn)物在50~60℃下真空干燥,得米拉貝隆(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羥基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺56g,收率71%。純度為99.7%,手性純度為99.5%,總收率為21.5%。FAB-MS(m/z):397.3(M+H)+;分析并按C21H24N4O2S計(jì)算:理論值:C,63.61H,6.1N,14.13實(shí)測(cè)值:C,63.45H,6.33N,13.99以上所揭示的僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例,不能以此來(lái)限定本發(fā)明之權(quán)利范圍,因此,依本發(fā)明權(quán)利要求所作的等同變化,仍屬于本發(fā)明所涵蓋的范圍。
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