本文所述的方面和實(shí)施例涉及對(duì)核受體有活性的化合物，包含這些化合物的藥物組合物，和使用這些化合物治療炎性、代謝性、腫瘤性和自身免疫性疾病或失調(diào)的方法。

背景

核受體屬于參與調(diào)節(jié)生理功能(例如細(xì)胞分化、胚胎發(fā)育和器官生理學(xué))的轉(zhuǎn)錄因子家族。核受體也已被鑒定為疾病例如癌癥、糖尿病和自身免疫性失調(diào)中的重要病理調(diào)節(jié)因子。

核受體的實(shí)例包括核視黃酸受體相關(guān)的孤兒受體(ROR)。ROR包含四個(gè)主要結(jié)構(gòu)域：N末端A/B結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、鉸鏈結(jié)構(gòu)域和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域。配體與配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的結(jié)合被認(rèn)為引起結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化，導(dǎo)致下游作用。存在不同的同種型并且這些同種型僅在其N末端A/B結(jié)構(gòu)域方面不同。

ROR由三個(gè)成員，即ROR阿爾法(RORα)、ROR貝它(RORβ)和ROR伽馬(RORγ或RORc)組成。

RORα在許多組織例如小腦浦肯野(Purkinje)細(xì)胞、肝、胸腺、骨骼肌、皮膚、肺、脂肪組織和腎中表達(dá)。

RORγ也具有廣泛的表達(dá)模式，并且在三個(gè)成員中是最新發(fā)現(xiàn)的。迄今為止，對(duì)于編碼兩種不同蛋白質(zhì)同種型的RORγ已經(jīng)記錄了五種剪接變體：RORγ1和RORγ2(RORγ2也被稱為RORγt)。通常，將RORγ用于描述RORγ1和/或RORγt。RORγ1在許多組織中表達(dá)，并且主要在腎、肝和骨骼肌中表達(dá)。相反，RORγt的表達(dá)限于淋巴器官如胸腺。RORγt已被確定為Th17細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。Th17細(xì)胞是優(yōu)先產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22的T輔助細(xì)胞的子集。Th17細(xì)胞及其產(chǎn)物已顯示與許多人類炎性和自身免疫性失調(diào)的病理學(xué)相關(guān)。

因此有證據(jù)表明RORα和RORγ在許多疾病的發(fā)病機(jī)理中起作用。

期望提供調(diào)節(jié)RORα和/或RORγ的活性以用于治療炎性、代謝性和自身免疫性疾病的化合物。

概述

在一個(gè)方面，本文提供具有化學(xué)式(I)的化合物

或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物和立體異構(gòu)體，其中：

Y是NR或O；

R是氫或經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基；

R₁選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-OH、鹵素、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-4烯基；

R₂選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基、-CN、和-OH；

或R和R₂結(jié)合以形成經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的稠環(huán)；或R₂和R_3a結(jié)合以形成經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的稠環(huán)；

R_4a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C₁-C₆烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基-C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C₃-C₆環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基-C_1-6烷基；

R_4b選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、氧代、鹵素、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基、和-C(＝O)R₁₀；

R₅選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：-(CR₈R₉)pOR₁₂、-(CR₈R₉)p-CR₁₃R₁₄R₁₅、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；

n和p是獨(dú)立地選自下組的整數(shù)，該組由以下各項(xiàng)組成：0、1、2、3和4；

R_6a、R_6b獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-6炔基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6雜烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基，或R_6a和R_6b合起來(lái)以形成氧代基團(tuán)或選自經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基的環(huán)系統(tǒng)，或R_6a和R₁₃合起來(lái)以形成選自經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-5雜脂環(huán)基的環(huán)系統(tǒng)；

R₇、R₈、R₉、和R₁₂獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；

R₁₀選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-OH、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、和C_3-7環(huán)烷基；

R₁₃不存在或選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-CN、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、-(CR₈R₉)p-SO₂R₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；

R₁₄和R₁₅獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；或

R₁₄和R₁₅結(jié)合以形成選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基；

B是選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：芳基、雜芳基、和C₂-C₉雜脂環(huán)基；

R_3a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；

R_3b和R_3c，獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-CN、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉，或R_3b和R_3c結(jié)合以形成氧代基團(tuán)或選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；或

R_3b和R_4a或R_4b結(jié)合以形成稠環(huán)，并且其中每當(dāng)R₂是氫時(shí)R₁不能是氯，并且條件是該化合物不是

根據(jù)進(jìn)一步的方面，R和R₂或R₂和R_3a結(jié)合以形成稠環(huán)。在另一個(gè)方面，R₅是-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、或-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉?？商娲?，R₅是-(CR₈R₉)p-CR₁₃R₁₄R₁₅，其中R₁₄和R₁₅結(jié)合以形成環(huán)系統(tǒng)。

根據(jù)另一個(gè)方面，提供的是一種藥物組合物，該藥物組合物包含本文上述類型的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

根據(jù)又另一個(gè)方面，本文上述的化合物或藥物組合物用于在療法中使用。

根據(jù)另一個(gè)方面，本文上述的化合物或藥物組合物用于治療和/或預(yù)防炎性、代謝性和自身免疫性疾病或失調(diào)。

在另一個(gè)方面，本文上述的化合物或藥物組合物用于調(diào)節(jié)視黃酸受體相關(guān)的孤兒受體(ROR)的活性。

而且，不同實(shí)施例的有益特征在附屬權(quán)利要求中和在下面詳細(xì)說明書中定義。

優(yōu)選實(shí)施例的詳細(xì)說明

定義

除非另外定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。本文引用的所有專利、申請(qǐng)、出版的申請(qǐng)和其他出版物通過引用以其整體并入本文。在對(duì)于在此的術(shù)語(yǔ)存在多個(gè)定義的情況下，除非另外說明，否則以在該部分中的那些定義為主。

如本文使用的，任何“R”基團(tuán)例如但不限于R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₈、R₉和R₁₀代表可以附接到指示的原子的取代基。R基團(tuán)的非限制性清單包括但不限于氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和雜脂環(huán)基。如果兩個(gè)“R”基團(tuán)共價(jià)地連接至相同的原子或相鄰的原子，那么它們可以如在此定義的“合起來(lái)”或“結(jié)合”以形成環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜脂環(huán)基基團(tuán)。例如，但不限于，如果提到NR_aR_b基團(tuán)的R_a和R_b被“合起來(lái)”或“結(jié)合”，則意味著它們?cè)谄淠┒嗽犹幈舜斯矁r(jià)鍵合以形成包括氮的環(huán)：

如技術(shù)人員容易認(rèn)可的，任何本文披露的給定基團(tuán)可以包括另外的一個(gè)或多個(gè)氫，除了R基團(tuán)提供的一個(gè)或多個(gè)附接到該基團(tuán)的氫之外。

每當(dāng)基團(tuán)被描述為是“未經(jīng)取代的或經(jīng)取代的”時(shí)，如果被取代，一個(gè)或多個(gè)取代基(其可以存在一次或多次，例如1、2、3或4次)獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、(雜脂環(huán)基)烷基、羥基、氧代、烷氧基、芳氧基、?；?、酯、O-羧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亞磺酰基、亞硫?；⒒酋；Ⅺu代烷基、鹵代烷氧基、三鹵代甲烷磺酰基、三鹵代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括經(jīng)單-和二-取代的氨基基團(tuán)及其被保護(hù)的衍生物。

當(dāng)基團(tuán)上的取代基被認(rèn)為是“經(jīng)取代的”，該取代基本身是被一個(gè)或多個(gè)指定的取代基取代。當(dāng)參比的取代基被取代時(shí)，意味著在參比取代基上的一個(gè)或多個(gè)氫可以被單獨(dú)地并且獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)代替：烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、(雜脂環(huán)基)烷基、羥基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亞磺酰基、亞硫?；⒒酋；?、鹵代烷基、鹵代烷氧基、三鹵代甲烷磺酰基、三鹵代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括經(jīng)單-和二-取代的氨基基團(tuán)及其被保護(hù)的衍生物。可形成以上這些取代基的保護(hù)性衍生物的保護(hù)性基團(tuán)對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是已知的，并且可以在以下參考文獻(xiàn)中找到：格林(Greene)和伍茲(Wuts)，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版(3^rdEd.)，約翰威利與父子公司(John Wiley&Sons)，紐約州紐約市(New York，NY)，1999，其全文通過引用結(jié)合在此。

如本文使用的，“C_m至C_n”、“C_m-C_n”或“C_m-n”(其中“m”和“n”是整數(shù))是指在相關(guān)基團(tuán)中碳原子的數(shù)目。即，該基團(tuán)可以包括從“m”至“n”個(gè)(包括端值)碳原子。因此，例如，“C₁至C₆烷基”基團(tuán)是指所有具有1至6個(gè)碳的烷基基團(tuán)，即，CH₃-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、CH₃CH₂CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH(CH₃)-、CH₃CH(CH)₃CH₂-、CH₃CH(CH)₃CH₂-和(CH₃)₃C-。如果對(duì)于一個(gè)基團(tuán)沒有指定“m”和“n”，則假定這些定義中所描述的最廣泛的范圍。

如本文使用的，“烷基”是指一個(gè)直鏈的或支鏈的完全飽和(沒有雙鍵或三鍵)的烴鏈基團(tuán)。烷基可以具有1至20個(gè)碳原子(每當(dāng)在此出現(xiàn)時(shí)，諸如“1至20”的數(shù)值范圍是指在給定范圍內(nèi)的每個(gè)整數(shù)；例如，“1至20個(gè)碳原子”是指烷基基團(tuán)可以由1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子等、至多且包含20個(gè)碳原子組成，但是本定義還涵蓋沒有指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“烷基”的出現(xiàn))。烷基基團(tuán)還可以是具有1至10個(gè)碳原子的中等大小的烷基，例如“C_1-6”。烷基基團(tuán)還可以是具有1至4個(gè)碳原子的更低的烷基?；衔锏耐榛鶊F(tuán)可以被命名為“C₁-C₄烷基”、“C_1-4烷基”或相似的命名。僅通過實(shí)例的方式，“C₁-C₄烷基”或“C_1-4烷基”表明在烷基鏈中有一至四個(gè)碳原子，即烷基鏈選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基團(tuán)包括但決不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。當(dāng)被取代時(shí)，一個(gè)或多個(gè)取代基是單獨(dú)地并且獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)：烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、(雜脂環(huán)基)烷基、羥基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亞磺?；喠蝓；?、磺?；?、鹵代烷基、鹵代烷氧基、三鹵代甲烷磺?；⑷u代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括經(jīng)單-和二-取代的氨基基團(tuán)及其被保護(hù)的衍生物。

如本文使用的，“烯基”是指在直鏈的或支鏈的烴鏈中包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵的烷基基團(tuán)。如果存在多于一個(gè)雙鍵，則雙鍵可以是共軛或非共軛的。烯基基團(tuán)可以具有2至20個(gè)碳原子(每當(dāng)在此出現(xiàn)時(shí)，諸如“2至20”的數(shù)值范圍是指在給定范圍內(nèi)的每個(gè)整數(shù)；例如，“2至20個(gè)碳原子”是指烯基基團(tuán)可以由2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子、4個(gè)碳原子等、至多且包括20個(gè)碳原子組成，但是本定義還涵蓋沒有指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“烯基”的出現(xiàn))。當(dāng)被取代時(shí)，一個(gè)或多個(gè)取代基基團(tuán)是單獨(dú)地和獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)：烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、(雜脂環(huán)基)烷基、羥基、氧代、烷氧基、巰基、烷硫基、氰基、鹵素、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、和氨基，包括經(jīng)單-和二-取代的氨基基團(tuán)及其被保護(hù)的衍生物。

如在此所使用，“炔基”是指一個(gè)烷基基團(tuán)，該基團(tuán)在直的或分支的烴鏈中包含一個(gè)或多個(gè)三鍵。炔基基團(tuán)可以具有2至20個(gè)碳原子(每當(dāng)在此出現(xiàn)時(shí)，諸如“2至20”的數(shù)值范圍是指在給定范圍內(nèi)的每個(gè)整數(shù)；例如，“2至20個(gè)碳原子”是指炔基基團(tuán)可以由2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子、4個(gè)碳原子等、至多且包括20個(gè)碳原子組成，但是本定義還涵蓋沒有指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“炔基”的出現(xiàn))。炔基基團(tuán)可以是未經(jīng)取代的或經(jīng)取代的。當(dāng)被取代時(shí)，這個(gè)或這些取代基可以選自與以上披露的對(duì)于炔基基團(tuán)取代而言相同的基團(tuán)。

如本文使用的，“雜”可以連接于基團(tuán)，并且是指一個(gè)或多個(gè)碳原子與在所附接的基團(tuán)中的相關(guān)氫原子已經(jīng)獨(dú)立地被相同或不同的雜原子替代，該雜原子選自氮、氧、磷和硫。

如本文使用的，“雜烷基”本身或與另一術(shù)語(yǔ)組合時(shí)是指由規(guī)定數(shù)目的碳原子組成的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子如1、2、3或4個(gè)碳原子，和相關(guān)聯(lián)的氫原子已經(jīng)獨(dú)立地被相同或不同的雜原子替代，該雜原子選自氮、氧和硫。被替代的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以在烷基基團(tuán)的中間或末端。雜烷基的實(shí)例包括(但不限于)-S-烷基、-O-烷基、-NH-烷基、-烯烴基(alkylene)-O-烷基等。

本文使用的，“芳基”是指具有完全離域π電子系統(tǒng)的碳環(huán)型的(全碳)環(huán)或兩個(gè)或更多個(gè)稠環(huán)(共享兩個(gè)相鄰碳原子的環(huán))。芳基的實(shí)例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基團(tuán)可以被取代。當(dāng)被取代時(shí)，氫原子被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，該取代基是獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)：烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、(雜脂環(huán)基)烷基、羥基、氧代、烷氧基、芳氧基、?；?、酯、O-羧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亞磺?；?、亞硫?；⒒酋；Ⅺu代烷基、鹵代烷氧基、三鹵代甲烷磺?；?、三鹵代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括經(jīng)單-和二-取代的氨基基團(tuán)及其被保護(hù)的衍生物。當(dāng)被取代時(shí)，芳基基團(tuán)上的取代基可以形成稠合至芳基基團(tuán)的非芳香族環(huán)，包括環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基和雜環(huán)基。

如本文使用的，“雜芳基”是指單環(huán)或多環(huán)的芳香族環(huán)系統(tǒng)(具有完全離域π-電子系統(tǒng)的環(huán)系統(tǒng))，其中環(huán)系統(tǒng)中的至少一個(gè)原子是雜原子，即不同于碳的元素，包括但不限于氮、氧和硫。單環(huán)的“雜芳基”的實(shí)例包括但不限于呋喃、噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、異噁唑、異噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、四唑和三嗪。多環(huán)的“雜芳基”的實(shí)例包括但不限于喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、嘌呤、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吡喃酮(例如香豆素、色酮和異香豆素)。雜芳基可以被取代。當(dāng)被取代時(shí)，氫原子被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，該取代基是獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)：烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、(雜脂環(huán)基)烷基、羥基、氧代、烷氧基、芳氧基、?；Ⅴ?、O-羧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亞磺?；?、亞硫?；?、磺?；?、鹵代烷基、鹵代烷氧基、三鹵代甲烷磺酰基、三鹵代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括經(jīng)單-和二-取代的氨基基團(tuán)及其被保護(hù)的衍生物。當(dāng)被取代時(shí)，在雜芳基基團(tuán)上的取代基可以形成稠合至芳基基團(tuán)的非芳香族環(huán)，包括環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基和雜環(huán)基。

“芳烷基”或“芳基烷基”是作為取代基經(jīng)由烯烴基(alkylene)基團(tuán)連接的芳基基團(tuán)。芳烷基的烯烴基和芳基可以被取代。實(shí)例包括但不限于芐基、經(jīng)取代的芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、和萘基烷基。在一些情形中，烯烴基基團(tuán)是低級(jí)烯烴基基團(tuán)。

“雜芳烷基”或“雜芳基烷基”是作為取代基經(jīng)由烯烴基基團(tuán)連接的雜芳基基團(tuán)。雜芳烷基的烯烴基和雜芳基可以被取代。實(shí)例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基、吡唑基烷基和咪唑基烷基、以及它們的經(jīng)取代的連同苯并稠合的類似物。在一些情形中，烯烴基基團(tuán)是低級(jí)烯烴基基團(tuán)。

“烯烴基”是直鏈的系栓基團(tuán)，形成鍵以經(jīng)由其末端碳原子連接分子片段。烯烴基可以具有1至20個(gè)碳原子。烯烴基還可以是具有1至10個(gè)碳原子的中等大小的烯烴基，例如“C_1-6”。烯烴基還可以是具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烯烴基。烯烴基可以被命名為“C₁-C₄烯烴基”、“C_1-4烯烴基”或類似的命名。非限制性實(shí)例包括甲烯(-CH₂-)、乙烯(-CH₂CH₂-)、丙烯(-CH₂CH₂CH₂-)、和丁烯(-(CH₂)₄-)基團(tuán)。在甲烯的情況下，兩個(gè)連接的片段連接到相同的碳原子。低級(jí)烯烴基可以被取代。

如本文使用的，“雜烯烴基”本身或與另一術(shù)語(yǔ)組合時(shí)是指由規(guī)定數(shù)目的碳原子組成的烯烴基基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子如1、2、3或4個(gè)碳原子獨(dú)立地被相同或不同的雜原子替代，該雜原子選自氧、硫和氮。雜烯烴基的實(shí)例包括但不限于-CH₂-O-、-CH₂-CH₂-O-、-CH₂-CH₂-CH₂-O-、-CH₂-NH-、-CH₂-CH₂-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-NH-、-CH₂-CH₂-NH-CH₂-、-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-等。

如本文使用的，“亞烷基(alkylidene)”是指二價(jià)基團(tuán)，例如＝CR’R”，其附接到另一基團(tuán)的一個(gè)碳上，形成雙鍵。亞烷基包括但不限于亞甲基(＝CH₂)和亞乙基(＝CHCH₃)。如本文使用的，“芳基亞烷基”是指其中R’或R”之一是芳基基團(tuán)的亞烷基基團(tuán)。亞烷基基團(tuán)可以被取代。

如本文使用的，“烷氧基”是指基團(tuán)-OR，其中R是烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、環(huán)丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基等。烷氧基可以被取代。

如本文使用的，“烷硫基”是指化學(xué)式-SR，其中R是如上所定義的烷基，例如，甲基巰基、乙基巰基、癥丙基巰基、1-甲基乙基巰基(異丙基巰基)、正丁基巰基、異丁基巰基、仲丁基巰基、叔丁基巰基等。烷硫基可以被取代。

如本文使用的，“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-，其中R是如上所定義的芳基，例如苯氧基、萘氧基、薁氧基、蒽氧基、萘硫基、苯硫基等。芳氧基和芳硫基兩者可以被取代。

如本文使用的，“烯氧基”是指化學(xué)式-OR，其中R是如上所定義的烯基，例如乙烯氧基、丙烯氧基、正丁烯氧基、異丁烯氧基、仲戊烯氧基、叔戊烯氧基等。烯氧基可以被取代。

如本文使用的，“?；笔侵缸鳛槿〈?jīng)由羰基基團(tuán)連接的氫、烷基、烯基、炔基、或芳基。實(shí)例包括甲?；?、乙?；?、丙?；?、苯甲?；捅；?。?；梢员蝗〈?。

如本文使用的，“環(huán)烷基”是指一個(gè)完全飽和(無(wú)雙鍵)的單環(huán)或多環(huán)的烴環(huán)系統(tǒng)。當(dāng)由兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)組成時(shí)，這些環(huán)能以稠合、橋接或螺接的方式連接在一起。環(huán)烷基基團(tuán)可以在C₃至C₁₀的范圍內(nèi)，例如從C₃至C₆。一個(gè)環(huán)烷基基團(tuán)可以是未經(jīng)取代的或經(jīng)取代的。典型的環(huán)烷基基團(tuán)包括但決不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。如果被取代，除非另外說明，關(guān)于烷基基團(tuán)的取代基，一個(gè)或多個(gè)取代基可以是烷基或選自如上所指定的那些。當(dāng)被取代時(shí)，在環(huán)烷基基團(tuán)上的取代基可以形成稠合至環(huán)烷基基團(tuán)的芳香族環(huán)，包括芳基和雜芳基。

如在此所使用，“環(huán)烯基”是指一個(gè)環(huán)烷基基團(tuán)，該基團(tuán)在環(huán)中包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵，若存在多于一個(gè)，則它們不能在該環(huán)中形成一個(gè)完全離域π電子系統(tǒng)(否則，該基團(tuán)將是如在此所定義的“芳基”)。當(dāng)由兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)組成時(shí)，這些環(huán)能以稠合、橋接或螺接的方式連接在一起。環(huán)烯基基團(tuán)可以在C₃至C₁₀的范圍內(nèi)，例如從C₃至C₈或從C₅至C₁₀。例如，C_3-8環(huán)烯基包括C_4-8環(huán)烯基、C_5-8環(huán)烯基或C_6-8環(huán)烯基。環(huán)烷基基團(tuán)可以是未經(jīng)取代的或經(jīng)取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以是烷基或選自上文關(guān)于烷基取代所披露的基團(tuán)，除非另有說明。當(dāng)被取代時(shí)，在環(huán)烯基基團(tuán)上的取代基可以形成稠合至環(huán)烯基基團(tuán)的芳香族環(huán)，包括芳基和雜芳基。

如本文使用的，“環(huán)炔基”是指在環(huán)中含有一個(gè)或多個(gè)三鍵的環(huán)烷基。當(dāng)由兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)組成時(shí)，這些環(huán)能以稠合、橋接或螺接的方式連接在一起。環(huán)炔基可以在C₈至C₁₂的范圍內(nèi)。環(huán)炔基基團(tuán)可以是未經(jīng)取代的或經(jīng)取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以是烷基或選自上文關(guān)于烷基取代所披露的基團(tuán)，除非另有說明。當(dāng)被取代時(shí)，在環(huán)炔基基團(tuán)上的取代基可以形成稠合至環(huán)炔基基團(tuán)的芳香族環(huán)，包括芳基和雜芳基。

本文使用的“雜脂環(huán)”或“雜脂環(huán)基”是指由碳原子和從1至5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成的3至18元環(huán)。雜脂環(huán)或雜脂環(huán)基基團(tuán)可以在C₂至C₁₀的范圍內(nèi)，在一些實(shí)施例中其可以在C₂至C₉的范圍內(nèi)，并且在其他實(shí)施例中其可以在C₂至C₈的范圍內(nèi)?！半s脂環(huán)”或“雜脂環(huán)基”可以是單環(huán)的、雙環(huán)的、三環(huán)的或四環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其能以稠合、橋接、或螺環(huán)連接的方式結(jié)合在一起；并且“雜脂環(huán)”或“雜脂環(huán)基”中的氮、碳和硫原子可被氧化；氮可以被季銨化；并且該環(huán)還可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，只要它們?cè)谒协h(huán)中不形成完全離域的π電子系統(tǒng)，實(shí)例是2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、1,2,3,4-四氫喹啉、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、2,3-二氫苯并[d]噁唑、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑、二氫吲哚、和1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、和苯并[d]噁唑-2(3H)-酮。雜脂環(huán)基基團(tuán)可以是未經(jīng)取代的或經(jīng)取代的。當(dāng)被取代時(shí)，一個(gè)或多個(gè)取代基可以是獨(dú)立地選自下組的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，該組由以下各項(xiàng)組成：烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、(雜脂環(huán)基)烷基、羥基、氧代、烷氧基、芳氧基、?；?、酯、O-羧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、異氰酸基、氰硫基、異氰硫基、硝基、甲硅烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、三鹵代甲烷磺酰基、三鹵代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括經(jīng)單-和二-取代的氨基基團(tuán)及其被保護(hù)的衍生物。此類“雜脂環(huán)”或“雜脂環(huán)基”包括但不限于氮雜環(huán)庚烷基、二氧戊環(huán)基、咪唑啉基、嗎啉基、氧雜環(huán)丁烷基、環(huán)氧乙烷基、哌啶基N-氧化物、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡喃基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、2-氧代吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜和硫嗎啉基砜。當(dāng)被取代時(shí)，在雜脂環(huán)基基團(tuán)上的取代基可以形成稠合至雜脂環(huán)基基團(tuán)的芳香族環(huán)，包括芳基和雜芳基。

“(環(huán)烷基)烷基”是作為取代基經(jīng)由烯烴基基團(tuán)連接的環(huán)烷基基團(tuán)。(環(huán)烷基)烷基的烯烴基和環(huán)烷基可以被取代。實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丁基、環(huán)丁基乙基、環(huán)丙基異丙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基甲基等。在一些情形中，烯烴基基團(tuán)是低級(jí)烯烴基基團(tuán)。

“(環(huán)烷基)烷基”是作為取代基經(jīng)由烯烴基基團(tuán)連接的環(huán)烷基基團(tuán)。(環(huán)烷基)烷基的烯烴基和環(huán)烷基可以被取代。在一些情形中，烯烴基基團(tuán)是低級(jí)烯烴基基團(tuán)。

“(環(huán)炔基)烷基”是作為取代基經(jīng)由烯烴基基團(tuán)連接的環(huán)炔基基團(tuán)。(環(huán)炔基)烷基的烯烴基和環(huán)炔基可以被取代。在一些情形中，烯烴基基團(tuán)是低級(jí)烯烴基基團(tuán)。

如本文使用的，“鹵代”或“鹵素”是指F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)和I(碘)。

如本文使用的，“鹵代烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素替代的烷基基團(tuán)。此類基團(tuán)包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟甲基、2-氟異丁基。鹵代烷基可以被取代。

如本文使用的，“鹵代烷氧基”是指RO-基團(tuán)，其中R是鹵代烷基基團(tuán)。此類基團(tuán)包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和1-氯-2-氟甲氧基、2-氟異丁氧基。鹵代烷氧基可以被取代。

如本文所定義的，“O-羧基”基團(tuán)是指“RC(＝O)O-”基團(tuán)，其中R可以是氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳烷基、或(雜脂環(huán)基)烷基。O-羧基可以被取代。

“C-羧基”基團(tuán)是指“-C(＝O)OR”基團(tuán)，其中R可以與關(guān)于O-羧基所定義的相同。C-羧基可以被取代。

“三鹵代甲烷磺?；被鶊F(tuán)是指“X₃CSO₂-”基團(tuán)，其中X是鹵素。

虛線鍵代表形成鍵的原子之間的任選不飽和鍵。這個(gè)鍵可以是不飽和的(如C＝C、C＝N、C＝O)或飽和的(如C-C、C-N、C-O)。當(dāng)虛線鍵存在于環(huán)系統(tǒng)中時(shí)，其可以形成芳香族環(huán)系統(tǒng)的一部分。

“硝基”基團(tuán)是指“-NO₂”基團(tuán)

“氰基”基團(tuán)是指“-CN”基團(tuán)。

“氰?！被鶊F(tuán)是指“-OCN”基團(tuán)。

“異氰酸基”基團(tuán)是指“-NCO”基團(tuán)。

“氰硫基”基團(tuán)是指“-SCN”基團(tuán)。

“羰基”基團(tuán)是指“-C(＝O)-”基團(tuán)。

“硫羰基”基團(tuán)是指“-C(＝S)-”基團(tuán)。

“氧代”基團(tuán)是指“＝O”基團(tuán)。

“羥基”(hydroxy或hydroxyl)基團(tuán)是指“-OH”基團(tuán)。

“異氰硫基”基團(tuán)是指“-NCS”基團(tuán)。

“亞硫?；被鶊F(tuán)是指“-S(＝O)-R”基團(tuán)其中R可以與關(guān)于O-羧基所定義的相同。亞硫酰基可以被取代。

“磺?；被鶊F(tuán)是指“SO₂R”基團(tuán)其中R可以與關(guān)于O-羧基所定義的相同?；酋；梢员蝗〈?。

“S-磺酰氨基”基團(tuán)是指“-SO₂NR_AR_B”基團(tuán)，其中彼此獨(dú)立的R_A和R_B可以與關(guān)于如對(duì)于O-羧基定義的R基團(tuán)所定義的相同，或結(jié)合以形成選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜脂環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、以及經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基。S-磺酰氨基可以被取代。

“N-磺酰氨基”基團(tuán)是指“RSO₂N(R_A)-”基團(tuán)，其中彼此獨(dú)立的R和R_A可以與關(guān)于如對(duì)O-羧基定義的R基團(tuán)所定義的相同。N-磺酰氨基可以被取代。

“三鹵代甲烷磺酰氨基”基團(tuán)是指“X₃CSO₂N(R)-”基團(tuán)，其中X是鹵素并且R可以與關(guān)于O-羧基所定義的相同。三鹵代甲烷磺酰氨基可以被取代。

“C-氨基”基團(tuán)是指“-C(＝O)NR_AR_B”基團(tuán)，其中彼此獨(dú)立的R_A和R_B可以與關(guān)于如對(duì)O-羧基定義的R基團(tuán)所定義的相同，或可以結(jié)合以形成選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜脂環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基。C-氨基可以被取代。

“N-氨基”基團(tuán)是指“RC(＝O)NR_A-”基團(tuán)，其中彼此獨(dú)立的R和R_A可以與關(guān)于如對(duì)O-羧基定義的R基團(tuán)所定義的相同。N-氨基可以被取代。

“酯”是指“-C(＝O)OR”基團(tuán)，其中R可以與關(guān)于O-羧基所定義的相同。酯可以被取代。

低級(jí)烷氧基烷基是指經(jīng)由低級(jí)烯烴基連接的烷氧基基團(tuán)。低級(jí)烷氧基烷基可以被取代。

“胺”或“氨基”是指“RNH₂”(伯胺)、“R₂NH”(仲胺)、“R₃N”(叔胺)。氨基基團(tuán)可以被取代。

低級(jí)氨基烷基是指經(jīng)由低級(jí)烯烴基基團(tuán)連接的氨基基團(tuán)。低級(jí)氨基烷基可以被取代。

使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)，本文化合物上的任何未經(jīng)取代或經(jīng)單取代的胺基基團(tuán)可以被轉(zhuǎn)化為酰胺，任何羥基基團(tuán)可以被轉(zhuǎn)化為酯，并且任何羧基可以被轉(zhuǎn)化為酰胺或酯(參見例如格林(Greene)和伍茲(Wuts)，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版(3^rd Ed.)，約翰威利與父子公司(John Wiley&Sons)，紐約州紐約市(New York，NY)，1999)。

除非另有說明，如本文使用的任何保護(hù)基團(tuán)、氨基酸和其他化合物的縮寫，符合其通用的用法、公認(rèn)的縮寫或IUPAC-IUB生物化學(xué)命名委員會(huì)(Commission on Biochemical Nomenclature)(參見生物化學(xué)(Biochem)，11:942-944(1972))。

如在此所采用，以下術(shù)語(yǔ)具有其在化學(xué)文獻(xiàn)中所接受的意義。

CDCl₃ 氘代氯仿

DCM 二氯甲烷或CH₂Cl₂

DIPEA N,N-二異丙基乙胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亞砜

EtOAc 乙酸乙酯

h 小時(shí)

MeOH 甲醇

TFA 三氟乙酸

應(yīng)當(dāng)理解，在本文披露的具有一個(gè)或多個(gè)手性中心的任何化合物中，如果沒有明確地規(guī)定絕對(duì)的立體化學(xué)，那么每個(gè)中心可以獨(dú)立地是R構(gòu)型或S構(gòu)型或其混合物。因此，在此所提供的化合物可以是在對(duì)映異構(gòu)體意義上純的，或者可以是立體異構(gòu)體的混合物。而且，在此提供的化合物可以是非消旋(scalemic)混合物。另外，應(yīng)當(dāng)理解，在具有一個(gè)或多個(gè)的雙鍵(該雙鍵產(chǎn)生了可以定義為E型或Z型的幾何異構(gòu)體)的任何化合物中，每個(gè)雙鍵可以獨(dú)立地是E型或Z型或其混合物。同樣，所有的互變異構(gòu)形式也旨在包括在內(nèi)。

如本文所用，“互變異構(gòu)體”和“互變異構(gòu)的”是指本文披露的化合物的替換形式，其在質(zhì)子的位置上不同。非限制性實(shí)例包括烯醇-酮和亞胺-烯胺互變異構(gòu)體，或含有附接到環(huán)-NH-部分和環(huán)＝N-部分的環(huán)原子的雜芳基基團(tuán)的互變異構(gòu)形式，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、和四唑。

應(yīng)當(dāng)理解，同位素可以存在于本文所述的化合物中。在化合物結(jié)構(gòu)中表示的每個(gè)化學(xué)元素可以包括所述元素的任何同位素。例如，在本文所述的化合物中，氫原子可以是氫的任何同位素，包括但不限于氫-1(氕)和氫-2(氘)。因此，本文對(duì)化合物的提及涵蓋所有潛在的同位素形式，除非上下文另有明確規(guī)定。

如本文使用的，“藥學(xué)上可接受的鹽”是指不消除化合物的生物活性和性質(zhì)的化合物的鹽。藥學(xué)上的鹽類可以通過在此披露的一種化合物與一種酸或堿的反應(yīng)而獲得。由堿形成的鹽類包含但不限于：銨鹽(NH₄⁺)；堿金屬(例如但不限于鈉或鉀)鹽類；堿土金屬(例如但不限于鈣或鎂)鹽類；有機(jī)堿(例如但不限于二環(huán)己胺、哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、N-甲基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、三(羥基甲基)甲胺)的鹽類；以及具有氨基酸(例如但不限于精氨酸和賴氨酸)的氨基基團(tuán)的鹽類。有用的基于酸的鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸酯、丁酸鹽、癸酸鹽(caparate)、己酸鹽、辛酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、己酸鹽、月桂酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、辛酸鹽、丙酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、例如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、和甲苯磺酸鹽。

藥學(xué)上可接受的溶劑化物和水合物是化合物分子與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子或水分子，或1到約100個(gè)，或1到約10個(gè)，或1到約2、3或4個(gè)溶劑分子或水分子的復(fù)合物。

如本文使用的，“前藥”是指可能不是藥學(xué)上有活性的但在體內(nèi)給予時(shí)被轉(zhuǎn)化為活性藥物的化合物。所述前藥可以被設(shè)計(jì)為改變藥物的代謝穩(wěn)定性或轉(zhuǎn)運(yùn)特征，掩蓋副作用或毒性，改進(jìn)藥物的味道或改變藥物的其他特征或特性。因?yàn)榍八幈饶阁w藥物更容易給予，所以它們經(jīng)常是有用的。例如，它們可以是通過口服給予而生物可利用的，而這種母體藥物卻不行。前藥在藥物組合物中也可以具有比活性母體藥物更好的溶解度。前藥的實(shí)例(不限于)將是在此披露的化合物，該化合物可作為酯(“前藥”)進(jìn)行給予以促進(jìn)跨細(xì)胞膜(其中水溶性對(duì)移動(dòng)性是有害的)的吸收，但是一旦處于水-溶解性是有益的細(xì)胞中它接著被代謝性地水解成羧酸(活性實(shí)體)。前藥的另一個(gè)實(shí)例可以是鍵合至酸基團(tuán)上的短肽(聚氨基酸)，在該酸基團(tuán)中這種肽在體內(nèi)新陳代謝以釋放出活性母體化合物。借助體內(nèi)藥效動(dòng)力學(xué)過程和藥物代謝知識(shí)，一旦已知藥學(xué)上有活性的化合物，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員就可以設(shè)計(jì)出該化合物的前藥(參見，例如，諾格瑞德(Nogrady)(1985)藥物化學(xué)：生化方法(Medicinal Chemistry A Biochemical Approach)，牛津大學(xué)出版社，紐約，第388-392頁(yè))。

“抗藥物”是指針對(duì)或反對(duì)非法藥物或其使用的化合物或組合物。本申請(qǐng)的化合物可以作為抗藥物。

如本文使用的，“調(diào)節(jié)”受體的活性意指激活它，即在其被發(fā)現(xiàn)的特定環(huán)境中測(cè)量的基礎(chǔ)水平上增加其細(xì)胞功能，或使其失活，即將其細(xì)胞功能降低至小于在其被發(fā)現(xiàn)的環(huán)境中測(cè)量的基礎(chǔ)水平和/或使其根本不能執(zhí)行其細(xì)胞功能，即使在天然的結(jié)合伴侶的存在下。天然的結(jié)合伴侶是作為受體激動(dòng)劑的內(nèi)源分子。

“激動(dòng)劑”被定義為增加受體的基礎(chǔ)活性(即由受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo))的化合物。

如本文使用的，“部分激動(dòng)劑”是指對(duì)受體具有親和力的化合物，但是與激動(dòng)劑不同，當(dāng)與受體結(jié)合時(shí)，其僅誘發(fā)通常與受體相關(guān)的小部分程度的藥理學(xué)反應(yīng)，即使大量的受體被化合物占據(jù)。

“反向激動(dòng)劑”被定義為降低或抑制受體的基礎(chǔ)活性的化合物，使得該化合物在技術(shù)上不是拮抗劑，而是具有負(fù)的內(nèi)在活性的激動(dòng)劑。

如本文使用的，“拮抗劑”是指結(jié)合受體以形成不產(chǎn)生任何反應(yīng)的復(fù)合物的化合物，如同該受體未被占據(jù)一樣。拮抗劑減弱激動(dòng)劑對(duì)受體的作用。拮抗劑能可逆地或不可逆地結(jié)合，有效地永久地消除受體的活性，或至少直到拮抗劑被代謝或解離，或者在其他方面通過物理或生物過程被除去。

如本文使用的，“受試者”是指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象的動(dòng)物?！皠?dòng)物”包括冷血和溫血脊椎動(dòng)物和無(wú)脊椎動(dòng)物，例如鳥、魚、甲殼類動(dòng)物、爬行動(dòng)物以及特別是哺乳動(dòng)物?！安溉閯?dòng)物”包括但不限于小鼠；大鼠；兔子；豚鼠；狗；貓；綿羊；山羊；牛；馬；靈長(zhǎng)類，例如猴；黑猩猩和猿以及特別是人。

如本文使用的，“患者”是指正由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員(例如M.D.或D.V.M.)治療以試圖治愈或至少減輕特定疾病或失調(diào)的影響或預(yù)防疾病或失調(diào)起初發(fā)生的受試者。

如本文使用的，“載體”是指促進(jìn)將化合物摻入細(xì)胞或組織中的化合物。例如，但不限于，二甲亞砜(DMSO)是通常利用的有助于將許多有機(jī)化合物攝取到受試者的細(xì)胞或組織中載體。

如本文使用的，“稀釋劑”是指藥物組合物中缺乏藥理活性但可能是藥學(xué)上必需或需要的成分。例如，稀釋劑可用于增加有效藥物的體積，該藥物的質(zhì)量對(duì)于制造或給藥而言太小。它也可以是用于將藥物溶解以通過注射、攝入或吸入來(lái)給藥的液體。本領(lǐng)域中常見的稀釋劑形式是緩沖水溶液，例如但不限于模擬人血液組成的磷酸鹽緩沖鹽水。

如本文使用的，“賦形劑”是指添加到藥物組合物中以向組合物提供但不限于容量、稠度、穩(wěn)定性、結(jié)合能力、潤(rùn)滑性、崩解能力等的惰性物質(zhì)?！跋♂寗笔且活愘x形劑。

“受體”旨在包括存在于細(xì)胞內(nèi)部或表面上的任何分子，當(dāng)其被配體抑制或刺激時(shí)可影響細(xì)胞生理學(xué)。通常，受體包括具有配體結(jié)合性質(zhì)的胞外結(jié)構(gòu)域、錨定細(xì)胞膜中的受體的跨膜結(jié)構(gòu)域、和響應(yīng)于配體結(jié)合(“信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)”)產(chǎn)生細(xì)胞信號(hào)的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。受體還包括對(duì)產(chǎn)生信號(hào)的連接作出響應(yīng)的任何細(xì)胞內(nèi)分子。受體還包括具有受體的特征結(jié)構(gòu)但沒有可識(shí)別的配體的任何分子。另外，受體包括截短的、修飾的、突變的受體或包含受體的部分或全部序列的任何分子。

“配體”旨在包括任何與受體相互作用的物質(zhì)。

“選擇性”(selective或selectivity)被定義為化合物從特定的受體類型、亞型、類或子類產(chǎn)生希望的反應(yīng)的能力，同時(shí)產(chǎn)生較少或很少的來(lái)自其他受體類型的反應(yīng)。化合物的一個(gè)或多個(gè)特定的亞型的“選擇性”(selective或selectivity)意指化合物增加亞型的活性的能力，同時(shí)引起較少、很少或沒有其他亞型的活性的增加。

如本文使用的，藥理活性化合物的“同時(shí)給予”是指無(wú)論體外或者體內(nèi)遞送兩種或更多種單獨(dú)的化學(xué)實(shí)體。同時(shí)給予意指同時(shí)遞送單獨(dú)的多種藥劑；同時(shí)遞送多種藥劑的混合物；也指遞送一種藥劑后遞送第二種藥劑或另外的多種藥劑。同時(shí)給予的多種藥劑旨在彼此聯(lián)合發(fā)揮作用。

如本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意指活性化合物或藥物試劑的引發(fā)組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人類的生物或醫(yī)藥應(yīng)答的量，該生物或醫(yī)藥應(yīng)答正為研究者、獸醫(yī)、醫(yī)藥醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋求，其包括正在治療的疾病的癥狀的減輕或逆轉(zhuǎn)。

當(dāng)本文使用時(shí)，“預(yù)防(prevent/preventing)”不應(yīng)解釋為意指在使用根據(jù)本文披露的實(shí)施例的化合物或藥物組合物以實(shí)現(xiàn)預(yù)防之后，病癥和/或疾病決不會(huì)再次發(fā)生。而且，該術(shù)語(yǔ)不應(yīng)被解釋為意指在預(yù)防病癥的此類使用之后，至少在某種程度上不會(huì)發(fā)生所述病癥。相反，“預(yù)防(prevent/preventing)”旨在意指將要預(yù)防的病癥(如果發(fā)生，盡管有此類使用)將比沒有此類使用更不嚴(yán)重。

化合物

根據(jù)一個(gè)方面，具有化學(xué)式(I)的化合物

或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物和立體異構(gòu)體，其中：

Y是NR或O；

R是氫或經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基；

R₁選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-OH、鹵素、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-4烯基；

R₂選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基、-CN、和-OH；

或R和R₂結(jié)合以形成經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的稠環(huán)；或R₂和R_3a結(jié)合以形成經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的稠環(huán)；

R_4a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C₁-C₆烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C₃-C₆環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基-C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基-C_1-6烷基；

R_4b選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基、-C(＝O)R₁₀；

R₅選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：-(CR₈R₉)pOR₁₂、-(CR₈R₉)p-CR₁₃R₁₄R₁₅、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；

n和p是獨(dú)立地選自下組的整數(shù)，該組由以下各項(xiàng)組成：0、1、2、3和4；

R_6a、R_6b獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-6炔基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6雜烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基，或R_6a和R_6b合起來(lái)以形成氧代基團(tuán)或選自經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基的環(huán)系統(tǒng)，或R_6a和R₁₃合起來(lái)以形成選自經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基的環(huán)系統(tǒng)；

R₇、R₈、R₉、和R₁₂獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；

R₁₀選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-OH、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、和C_3-7環(huán)烷基；

R₁₃，如果不與R_6a合起來(lái)，是不存在的或選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-CN、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、以及-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、-(CR₈R₉)p-SO₂R₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；

R₁₄和R₁₅獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；或

R₁₄和R₁₅結(jié)合以形成選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基；

B是選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：芳基、雜芳基、和C₂-C₉雜脂環(huán)基；

R_3a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；

R_3b和R_3c，獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-CN、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；或R_3b和R_3c結(jié)合以形成氧代基團(tuán)或選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；或R_3b和R_4a或R_4b結(jié)合以形成稠環(huán)，并且其中每當(dāng)R₂是氫時(shí)R₁不能是氯，并且條件是該化合物不是

本文提供的是

當(dāng)具有擁有特定用途的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物的任何基團(tuán)時(shí)，具有化學(xué)式(I)的化合物的變體的某些實(shí)施例在其最終用途中特別有用。

在具有化學(xué)式(I)的化合物的一些實(shí)施例中，R和R₂與嘧啶環(huán)結(jié)合形成選自吡咯并[2,3-d]嘧啶、或6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的環(huán)系統(tǒng)。該環(huán)系統(tǒng)可以是吡咯并[2,3-d]嘧啶。

在具有化學(xué)式(I)的化合物的一些實(shí)施例中，R和R₂與嘧啶環(huán)結(jié)合形成選自吡咯并[2,3-d]嘧啶或6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的環(huán)系統(tǒng)，或R₂和R_3a與具有化學(xué)式(I)的嘧啶環(huán)結(jié)合形成選自吡咯并[2,3-d]嘧啶或6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的環(huán)系統(tǒng)。

具有化學(xué)式(I)的化合物也可以具有化學(xué)式(IIa)：

其中R_4e和R_4d獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基、和-OH。具有化學(xué)式(IIa)的化合物的另外的實(shí)例，R_4e和R_4d可以獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、甲基、和氟。

具有化學(xué)式(I)的化合物也可以具有化學(xué)式(IIab)：

其中R_4e和R_4d獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基、和-OH。具有化學(xué)式(IIa)的化合物的另外的實(shí)例，R_4e和R_4d可以獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、甲基、和氟。

如所指示的，本文下面所披露的關(guān)于具有化學(xué)式(I)的化合物的各種基團(tuán)、環(huán)和取代基的實(shí)施例同樣適用于本文下面提供的具有化學(xué)式(IIa-IIf)中任一個(gè)的化合物，只要相關(guān)的基團(tuán)、整數(shù)、環(huán)和/或取代基存在于所關(guān)注的化學(xué)式中，如技術(shù)人員容易理解的。

根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，具有化學(xué)式(I)的化合物或具有化學(xué)式(IIa-IIf)中任一個(gè)的化合物具有R₅，該R₅是-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇或-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉，除非另有說明。在可替代的實(shí)施例中，具有化學(xué)式(I)的化合物或具有化學(xué)式(IIa-IIf)中任一個(gè)的化合物具有R₅，該R₅是-(CR₈R₉)_pOR₁₂，除非另有說明。在這些實(shí)施例中，R₇、R₈、R₉、和R₁₂彼此獨(dú)立地選自氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基-C_1-6烷基和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基。R₇、R₈、R₉、和R₁₂的優(yōu)選基團(tuán)選自氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6羥基烷基、和芳基，然而甚至更優(yōu)選的基團(tuán)是選自氫、甲基、乙基和叔丁基。整數(shù)p優(yōu)選地選自0、1或2。在一些實(shí)施例中，P為0。

根據(jù)又另一個(gè)實(shí)施例，R₅是-(CR₈R₉)p-CR₁₃R₁₄R₁₅。在這個(gè)實(shí)施例中，優(yōu)選的是R₁₄和R₁₅結(jié)合以形成環(huán)系統(tǒng)。而且，整數(shù)“p”可以是0(零)。雖然環(huán)系統(tǒng)不旨在被具體限制，但是優(yōu)選的環(huán)系統(tǒng)是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-7環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-7環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-6雜脂環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基。例如，R₁₄和R₁₅可以結(jié)合以形成選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：苯基、萘基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、氮雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、氧硫雜環(huán)己基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧戊環(huán)基、二噁烷基、呋喃基、二氫呋喃基、呋咱基、四氫呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、二硫戊環(huán)基、二噻烷基、噻喃基、噻烷基(thianyl)、噻吩基、氧雜環(huán)丁烷基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基和四氫噻吩基，其任何一個(gè)可以是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的。優(yōu)選地，R₁₄和R₁₅結(jié)合以形成選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：環(huán)庚基、環(huán)己基、環(huán)戊基、二噁烷基、呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氧硫雜環(huán)己基、苯基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四唑基、噻烷基(thianyl)、噻唑基、噻吩基、硫代嗎啉基、硫代吡啶基、1,4-氧硫雜環(huán)己基-4,4-二氧化物、噻烷基-1,1-二氧化物和三唑基，其全部可以是未經(jīng)取代的或經(jīng)取代的。一些實(shí)施例涉及形成的環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)是苯基、吡啶基、環(huán)戊基、環(huán)己基、哌啶基、吡咯烷基、和氧雜環(huán)丁烷基、和四氫吡喃基，其全部都可以被如下文所定義的(CH₂)_q(R_5a)取代。一些實(shí)施例涉及為苯基、吡啶基、哌啶基或環(huán)己基的環(huán)系統(tǒng)。在一些實(shí)施例中，其中由R₁₄和R₁₅形成的環(huán)系統(tǒng)是芳香族的，R₁₃是不存在的。

在進(jìn)一步的實(shí)施例中，由R₁₄和R₁₅結(jié)合形成的環(huán)系統(tǒng)被一個(gè)或多個(gè)-(CH₂)q(R_5a)取代，其中R_5a獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：-CH₂COOR₂₀、-CH₂CONR₂₁R₂₂、-CN、C_1-6烷基、-CH₂-咪唑基、-CH₂-SO₂R₂₀、氧代-CH₂C(CH₃)₂(OR₂₀)、-OR₂₀、-CH₂-三唑基、-CF₃、二甲基取代的-咪唑基-2,4-二酮、-CH₂-SO₂NR₂₁R₂₂、嗎啉基、-C(＝O)-嗎啉基、哌啶基-CH₂OR₂₀、-OCH₂-四氫呋喃基、哌嗪酮基、哌啶基-CONR₂₁R₂₂、-OH、-COR₂₀、-CONR₂₁R₂₂、-CH(OR₂₀)CH₃、-COOR₂₀、-CH₂-吡咯烷基、C_1-6烯烴基-OH、環(huán)戊基、吡咯烷酮基、四唑基、-CH₂-四唑基、-CH₂OR₂₀、?；?、-SOR₂₀、-SO₂R₂₀、-COR₂₀、-NR₂₁SO₂R₂₀、-SO₂NR₂₁R₂₂、和鹵素；

R₂₀、R₂₁、和R₂₂彼此獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、-CN、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-6雜脂環(huán)基，或R₂₁和R₂₂結(jié)合以形成C_3-6環(huán)烷基；并且

q是選自0、1或2的整數(shù)。

當(dāng)然，在可替代的實(shí)施例中，通過R₁₄和R₁₅的結(jié)合形成的環(huán)系統(tǒng)可以被除了-(CH₂)q(R5_a)之外的基團(tuán)取代。

根據(jù)一些實(shí)施例，R₁₃選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-CN、-CH₃、氟、-OH、-CH₂OH、-OCH₃、-CH₂CH₂OH、-CO₂H、-CO₂-C_1-4-烷基、-CH₂-SO₂R₂₀和-CONR₈R₉，其中R₈和R₉彼此獨(dú)立地選自氫、C_1-4烷基和C_1-4氨基烷基或R₈和R₉結(jié)合以形成C₂-C₆雜脂環(huán)基，并且R₂₀選自C_1-6烷基。一些實(shí)施例涉及R₁₃，該R₁₃與R_6a合起來(lái)以形成選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-5雜脂環(huán)基。根據(jù)一些實(shí)施例，R₁₃不存在或是氫。

在具有化學(xué)式(I)的化合物的一些實(shí)施例中，Y是NR。而且，同時(shí)R可以選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、和C_1-4羥基烷基。在一個(gè)實(shí)施例中，R是氫。

根據(jù)一些實(shí)施例，R₁選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基。因此，R₁可以包括C_1-4鹵代烷基和C_1-4羥基烷基基團(tuán)。在一些實(shí)施例中，R₁是氫。

根據(jù)一些實(shí)施例，R₂選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、和C_1-4羥基烷基。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，R₂是鹵素例如氟。

在一些實(shí)施例中，R_3a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：C_1-4烷基、C_1-4烯烴基-C_3-6環(huán)烷基、C_1-4烯烴基-C_3-6雜脂環(huán)基、C_3-6環(huán)烷基、和C_3-5雜脂環(huán)基，其任何一個(gè)可以是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的。非限制性實(shí)例是甲基、甲烯環(huán)丙基、四氫呋喃-3-基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、和甲烯-四氫呋喃-3-基。一些實(shí)施例涉及R_3a，該R_3a是甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán)己基，例如R_3a是甲基、乙基、環(huán)丙基、或環(huán)丁基。在一個(gè)實(shí)例中，R_3a是環(huán)丙基。在一些實(shí)施例中，R_3a是被選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基，該組由以下各項(xiàng)組成：甲基、氯、和氟。當(dāng)多于一個(gè)取代基存在時(shí)，它們可以結(jié)合至相同或單獨(dú)的一個(gè)或多個(gè)碳原子。

在一些實(shí)施例中，R_3b選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、-(CH₂)_1-4C(＝O)R₁₀、C_1-4烯烴基-C_3-6環(huán)烷基、C_1-4烯烴基-C_3-6雜脂環(huán)基、C_3-6環(huán)烷基、和C_3-6雜脂環(huán)基。非限制性實(shí)例是甲基、CH₂C(O)OMe、環(huán)丙基、和環(huán)丁基。根據(jù)一些實(shí)施例，取代的烷基的取代基選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素如氟、羥基、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂，如NMe₂、NHC(O)C_1-4烷基、NC_1-4烷基C(O)C_1-4烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基。

在一些實(shí)施例中，R_3c選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、C_1-4烷基、和C_3-6環(huán)烷基。

在一些實(shí)施例中，R_3b是氫，并且R_3c選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、甲基、環(huán)丙基和環(huán)丁基；或R_3b和R_3c結(jié)合以形成環(huán)丙基。

在一些實(shí)施例中，R_3a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：C_1-4烷基、C_1-4烷基-C_3-6環(huán)烷基、C_1-4烯烴基-C_3-6雜脂環(huán)基、C_3-6環(huán)烷基、和C_3-5雜脂環(huán)基、R_3b選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、-(CH₂)_mC(＝O)R₁₀、C_1-4烯烴基-C_3-6環(huán)烷基、C_1-4烯烴基-C_3-6雜脂環(huán)基、C_3-6環(huán)烷基和C_3-6雜脂環(huán)基，并且R_3c選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、C_1-4烷基、和C_3-6環(huán)烷基。

在一些實(shí)施例中，R_3a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：C_1-4烷基、C_1-4烯烴基-C_3-6環(huán)烷基、C_1-4烯烴基-C_3-6雜脂環(huán)基、C_3-6環(huán)烷基、和C_3-5雜脂環(huán)基，并且R_3b和R_3c是氫。

在一些實(shí)施例中，R_3a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、和環(huán)己基，例如選自甲基、乙基、環(huán)丙基、和環(huán)丁基，并且R_3b是氫且R_3c選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、甲基、環(huán)丙基和環(huán)丁基；或R_3b和R_3c結(jié)合以形成環(huán)丙基。

根據(jù)具有化學(xué)式(I)的化合物或具有化學(xué)式(IIa-IIf)中任一個(gè)的化合物的一些實(shí)施例，R_4a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6羥基烷基、C₁-C₆烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、雜芳基、和芳基。在一些實(shí)施例中，R_4a基團(tuán)選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、氯、溴、氟、甲氧基、乙氧基、C_1-2鹵代烷基、C_1-2鹵代烷氧基、三唑基。在一些實(shí)施例中，R_4a基團(tuán)是-CF₃、-CF₂CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCF₂CF₃、和-OCHF₂。在一些實(shí)施例中，R_4a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：異丙基、-CN、乙氧基、-CF₃、-OCF₃、和三唑基。

在一些實(shí)施例中，其中環(huán)系統(tǒng)B是6-元的芳基或雜芳基，R_4a相對(duì)于攜帶R_3b和R_3c的碳排列在對(duì)位或間位。

根據(jù)一些實(shí)施例，R_4b選自氫、氧代、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、C_1-4羥基烷基、C₁-C₄烷氧基、和C_1-4鹵代烷氧基。在這個(gè)實(shí)施例中，R_4b可以進(jìn)一步選自甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、氯、溴、氟、甲氧基、乙氧基、-OH、C_1-2鹵代烷基、和C_1-2鹵代烷氧基。R_4b基團(tuán)的實(shí)例包括-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、和-OCHF₂。在一些實(shí)施例中，R_4b是氫。

一些實(shí)施例涉及排列在上文提及的對(duì)位或間位的R_4a，該R_4a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、氯、溴、氟、甲氧基、乙氧基、C_1-2鹵代烷基、C_1-2鹵代烷氧基、和三唑基，并且涉及作為氫的R_4b。

在具有化學(xué)式(I)的化合物或具有化學(xué)式(IIa-IIf)中任一個(gè)的化合物的一些實(shí)施例中，R_6a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基，或R_6a和R₁₃合起來(lái)以形成選自經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基的環(huán)系統(tǒng)。R_6a的基團(tuán)的進(jìn)一步實(shí)例選自氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6羥基烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、和芳基。然而，優(yōu)選的是R_6a是氫。

根據(jù)一些實(shí)施例，在具有化學(xué)式(I)的化合物中，R_6b選自氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基-C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基-C_1-6烷基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基。因此，R_6b可以是氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6羥基烷基、C₁-C₆烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基-、芳基-C_1-6烷基-、C_2-9雜脂環(huán)基-C_1-4烷基-、C_1-6-烷氧基-芳基-、鹵代芳基、和芳基。除非另有說明，具有化學(xué)式(I)的化合物、或具有化學(xué)式(IIa-IIf)中任一個(gè)的化合物的具體實(shí)例具有R_6b基團(tuán)，該R_6b基團(tuán)選自氫、-(CH₂)C(CH₃)₃、-(CH₂)CONH₂、苯基、被1至3個(gè)鹵素取代的苯基、-CH(CH₃)OC(CH₃)₃、-CH₂-苯基-OCH₃、-苯基-OCH₃、-CH₂-吡啶基、CH₂-環(huán)己基-CH₂CO₂H、-CH₂-環(huán)己基-CH₂CONH₂、CH₂-環(huán)己基-CH₂-四唑基、-CH₂-環(huán)己基-CH₂OH、-CH₂-環(huán)己基-NHSO₂CH₃、-CH₂-環(huán)己基-NHSO₂CH₂CF₃、-CH₂-環(huán)己基-CH₂CN、-CH₂-苯基-CH₂CO₂H、-CH₂-苯基-CH₂CONH₂、-CH₂-苯基-CH₂CONH₂CH₃、-CH₂-苯基-CH₂-四唑基、-CH₂-苯基-CONH₂、-CH₂-苯基-SO₂NH-環(huán)丙基、-CH₂-苯基-SO₂CH₃、-CH₂-苯基-NHSO₂CF₃、-CH₂-苯基-NHSO₂CH₃、-CH₂-苯基-NHSO₂CHF₂、-CH₂-吡啶基-CH₃、-CH₂-吡啶基-SO₂CH₃、-CH₂-吡啶基-CH₂CONH₂、-CH₂-嘧啶基-NHSO₂CH₃、-CH₂-哌啶基-COCH₃、-CH₂-哌啶基-SO₂CH₃、-CH₂-哌啶基-SO₂CF₃、-CH₂-噻吩基-CH₂CO₂H、-CH₂-環(huán)丁基-CH₂CO₂H、-CH₂-環(huán)丁基-CH₂CONH₂、-CH₂-環(huán)丁基-CO₂H、-CH₂-環(huán)丁基-CONH₂、-CH₂-四氫硫代吡啶基、-CH₂-環(huán)戊基、-CH₂-環(huán)己基、-CH₂-四氫呋喃基、-CH₂-四氫吡喃基、-CH₂-氧雜環(huán)丁烷基、和-CH₂-吡喃基。

一些實(shí)施例涉及R_6a和R_6b，其合起來(lái)以形成選自經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基的環(huán)系統(tǒng)。

具有化學(xué)式(I)的化合物或具有化學(xué)式(IIa-IIf)中任一個(gè)的化合物的環(huán)系統(tǒng)B不旨在被特別限制，除非另有指示。在一些實(shí)施例中，環(huán)系統(tǒng)B是單環(huán)的或雙環(huán)的芳基、單環(huán)的或雙環(huán)的雜芳基、或單環(huán)的或雙環(huán)的雜脂環(huán)基。環(huán)系統(tǒng)B可以但不必被作為非氫取代基的R_4a或R_4b中的至少一個(gè)取代。具有化學(xué)式(I)的化合物或具有化學(xué)式(IIa-IIf)中任一個(gè)的化合物還可以具有環(huán)系統(tǒng)B，該環(huán)系統(tǒng)B是單環(huán)的、6-元的被R_4a取代的芳基或雜芳基。在一些實(shí)施例中，環(huán)系統(tǒng)B選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、萘基和呋喃基。在一些實(shí)施例中，環(huán)系統(tǒng)B選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：苯基、吡啶基和嘧啶基?？商娲兀琻可以是0并且R_4a可以是氫，即環(huán)系統(tǒng)B是未經(jīng)取代的。

在一些實(shí)施例中，n是選自1、2、3和4的整數(shù)?？商娲?，n可以是0，意味著R_4a將是環(huán)系統(tǒng)B上的唯一取代基。

在一些實(shí)施例中，環(huán)B是雙環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，例如雙環(huán)的芳基、雙環(huán)的雜芳基、或雙環(huán)的雜脂環(huán)基環(huán)系統(tǒng)，例如苯并氮雜卓、苯并吖辛因、苯并咪唑、苯并咪唑啉、苯并二氧雜苯、苯并二茂、苯并呋喃、苯并異噻唑、苯并噻二嗪、苯并噻二唑、苯并硫氮雜卓、苯并噻嗪、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁二唑、苯并噁噻吩(benzoxathiole)、苯并噁氮雜卓(benzoxazepine)、苯并噁嗪、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并二茂、色烷、色烯、香豆素、環(huán)戊吡啶、環(huán)戊嘧啶、二氮雜萘、二氧雜環(huán)戊并吡啶、二氧雜環(huán)戊并嘧啶、二氫苯并二噁英、二氫苯并氧硫雜環(huán)己烷(dihydrobenzooxathiine)、呋喃并呋喃、呋喃并吡啶、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、茚滿、吲唑、茚、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、萘、萘啶、氧硫雜環(huán)戊烯并吡啶、氧硫雜環(huán)戊烯并嘧啶、噁唑并吡啶、噁唑并嘧啶、蝶啶、嘌呤、吡喃并吡啶、吡喃并嘧啶、吡唑并二氮雜卓、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、吡啶并苯并噻嗪、吡啶并二氮雜卓(pyridodiazepene)、吡啶并噁嗪、吡啶并吡嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并噻嗪、嘧啶并噁嗪、嘧啶并嘧啶、嘧啶并噻嗪、吡咯嗪、吡咯并咪唑、吡咯并吡嗪、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹諾酮、喹諾里西啶(quinolizidine)、喹喔啉、四氫化萘(tetralin)、噻唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噻吩并二氮雜卓(thienodiazepine)、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、硫代色烷(thiochromane)、硫代色烯(thiochromene)、硫代吡喃并吡啶、硫代吡喃并嘧啶、三唑并噠嗪、三唑并吡啶或三唑并嘧啶，其全部可以是未經(jīng)取代的或經(jīng)取代的。

根據(jù)又另一個(gè)實(shí)施例，具有化學(xué)式(I)的化合物或具有化學(xué)式(IIa-IIf)中任一個(gè)的化合物具有R₅，該R₅是-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；R₈和R₉彼此獨(dú)立地選自H和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基；p是0；并且R_6b是氫或-(CH₂)C(CH₃)₃。

本文所披露的化合物還可以包括具有化學(xué)式(IIb)的化合物：

其中：

R1選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基；具有化學(xué)式(IIb)的一些化合物具有為氫或-CF₃的R1；

R_3a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；

R_3b和R_3c，獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-CN、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；或R_3b和R_3c結(jié)合以形成氧代基團(tuán)或選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；或R_3b和R_4b結(jié)合以形成稠環(huán)；

R_4a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C₁-C₆烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基-C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基-C_1-6烷基；具有化學(xué)式(IIb)的一些化合物具有選自下組的R_4a，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、-CF₃、-OCF₃、異丙基、叔丁基、-C_1-6烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C_1-6烷氧基、和苯基；

R_4b獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基、-C(＝O)R₁₀；

R₅選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-7環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-7環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-6雜脂環(huán)基、未經(jīng)取代的或經(jīng)取代的芳基、和未經(jīng)取代的或經(jīng)取代的雜芳基；

R_6a和R_6b獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基；

n是獨(dú)立地選自下組的整數(shù)，該組由以下各項(xiàng)組成：1、2、3、和4；并且

p是獨(dú)立地選自下組的整數(shù)，該組由以下各項(xiàng)組成：1、2、3、和4。

在具有化學(xué)式(IIb)的化合物中，R₅可以選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_4-7環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_6-12元的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的4-元的雜脂環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的5-元的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的5-元的雜脂環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的6-元的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的6-元的雜脂環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的7-元的雜芳基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的7-元的雜脂環(huán)基。因此，R₅可以選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：苯基、萘基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、氮雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、氧硫雜環(huán)己基、1,4-氧代噻烷基、4,4-二氧化物、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧戊環(huán)基、二噁烷基、呋喃基、二氫呋喃基、呋咱基、四氫呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、二硫戊環(huán)基、二噻烷基、噻喃基、噻烷基、噻烷基-1,1-二氧化物、噻吩基、氧雜環(huán)丁烷基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基和四氫噻吩基，其任何一個(gè)可以是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的。特別地，R₅可以選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：環(huán)庚基、環(huán)己基、環(huán)戊基、二噁烷基、呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氧硫雜環(huán)己基、苯基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四唑基、噻烷基、噻唑基、噻吩基、硫代嗎啉基、硫代吡啶基和三唑基，其任一個(gè)可以是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的。

如果被取代，R₅可以被一個(gè)或多個(gè)-(CH₂)q(R5_a)取代，其中R_5a獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：-CH₂COOR₂₀、-CH₂CONR₂₁R₂₂、氧代、-CN、-CH₂-CN、C_1-6烷基、-CH₂-咪唑基、-CH₂-SO₂R₂₀、-CH₂C(CH₃)₂(OR₂₀)、-OR₂₀、-CH₂-三唑基、-CF₃、二甲基取代的-咪唑基-2,4-二酮、-CH₂-SO₂NR₂₁R₂₂、嗎啉基、-C(＝O)-嗎啉基、哌啶基-CH₂OR₂₀、-OCH₂-四氫呋喃基、哌嗪酮基、哌啶基-CONR₂₁R₂₂、-OH、-COR₂₀、-CONR₂₁R₂₂、-CH(OR₂₀)CH₃、-COOR₂₀、-CH₂-吡咯烷基、C_1-6烯烴基-OH、環(huán)戊基、吡咯烷酮基、四唑基、-CH₂-四唑基、-CH₂OR₂₀、酰基、-SOR₂₀、-SO₂R₂₀、-SO₂NR₂₁R₂₂、-NR₂₁SO₂R₂₀、和鹵素；

R₂₀、R₂₁、和R₂₂彼此獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、-CN、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-6雜脂環(huán)基，或R₂₁和R₂₂結(jié)合以形成C_3-6環(huán)烷基；并且

q是選自0、1或2的整數(shù)。

而且，R₅可以選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：未取代的芳基、未取代的雜芳基、被一個(gè)或多個(gè)C_1-6烷氧基取代的芳基、被-CH₂COOC_1-6烷基取代的芳基、被-CH₂CONH-(C_1-6烷基)取代的芳基、被-CH₂CON(C_1-6烷基)₂取代的芳基、-(CH₂)-C(＝O)OR₇、-C(＝O)OR₇、-(CH₂)-C(＝O)NR₈R₉或-C(＝O)NR₈R₉、被-(CH₂)-C(＝O)NR₈R₉或SO₂R₇取代的雜芳基、和被-(CH₂)-C(＝O)NR₈R₉或SO₂R₇取代的C_2-9雜脂環(huán)基；

R₇、R₈、和R₉獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、未經(jīng)取代的C_1-6烷基、和被呋喃基取代的C_1-6烯烴基。

本文披露的化合物也可以包括具有化學(xué)式(IIc)的化合物：

其中：

R_3a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；

R_3b和R_3c，獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-CN、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；或R_3b和R_3c結(jié)合以形成氧代基團(tuán)或選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；或

R_3b和R_4a結(jié)合以形成環(huán)系統(tǒng)；或

R_3b和R_4b結(jié)合以形成環(huán)系統(tǒng)；

R_4a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、氟、氯、-C(CH₃)₃、-CH₂(CH₃)₂、-CF₃、-OCH₃、-OC(CH₃)₃、和-OCF₃；

R_4b選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、氟、氯、和OCH₃；

n是獨(dú)立地選自1或2的整數(shù)；

p是獨(dú)立地選自下組的整數(shù)，該組由以下各項(xiàng)組成：0、1、和2；

A是OR₇或NR₈R₉；

R_6a、R_6b獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-6炔基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6雜烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基；

R₇、R₈、和R₉獨(dú)立地選自H和C_1-6烷基；并且

B選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：苯基、吡啶基、嘧啶基、2-苯并噻唑基、喹啉基、和1,4-苯并二噁烷基。

本文披露的化合物也可以包括具有化學(xué)式(IId)的化合物：

其中：

B選自苯基、吡啶基和嘧啶基；

R是氫或C_1-4烷基；

R_3a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；

R_3b和R_3c，獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-CN、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；或R_3b和R_3c結(jié)合以形成氧代基團(tuán)或選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；或

R_3b和R_4b結(jié)合以形成稠環(huán)；

R_4a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C₁-C₆烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基-C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基-C_1-6烷基；例如R_4a可以是與環(huán)系統(tǒng)C中的碳原子相比較排列在對(duì)位或間位的取代基，并且選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵代烷基(例如-CF₃)、C_1-4鹵代烷氧基(例如-OCF₃)、和雜芳基；

R_4b獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基、-C(＝O)R₁₀；

R_6a和R_6b獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基。

R₅是選自下組的環(huán)，該組由以下各項(xiàng)組成：苯基、嘧啶基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、環(huán)己基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、吡咯烷酮基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、苯并吡咯烷酮基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫苯硫基、四氫-2H-硫代吡喃基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、四氫苯硫基-1,1-二氧化物、四氫-2H-硫代吡喃基-1,1-二氧化物、1,4-氧硫雜環(huán)己基-4,4-二氧化物、和哌啶基，其任一個(gè)可以是未經(jīng)取代的或被(R5_b)t取代的；

R_5b，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：-CH₂COOR₂₀、-CH₂CONR₂₁R₂₂、-CN、-CH₂CN、-C_1-6烷基、-CH₂-咪唑基、-CH₂-SO₂CH₃、-CH₂C(CH₃)₂(OR₂₀)、-OCH₃、-CH₂-三唑基、-CF₃、二甲基取代的-咪唑烷基-2,4-二酮、-NSO₂R₂₀、-CH₂-SO₂NR₂₁R₂₂、嗎啉基、-C(＝O)-嗎啉基、哌嗪酮基、哌啶基-CONR₂₁R₂₂、-OH、-COR₂₀、-CONR₂₁R₂₂、-CH(OR₂₀)CH₃、-COOR₂₀、-CH₂-吡咯烷酮基、-C_1-6-烯烴基-OH、-環(huán)戊基、-吡咯烷酮基、-四唑基、-CH₂-三唑基、-CH₂OR₂₀、-?；?SOR₂₀、-SO₂R₂₀、-SO₂NR₂₁R₂₂、-NR₂₁SO₂R₂₀、和鹵素；R₇、R₈、和R₉獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、未取代的C_1-6烷基、和被呋喃基取代的C_1-6烯烴基；

R₁₀選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、和C_3-7環(huán)烷基；

R₂₀、R₂₁、和R₂₂獨(dú)立地選自H、-C_1-6烷基、-C_1-6鹵代烷基、-C_3-6環(huán)烷基、和-C_1-6雜脂環(huán)基；

p是獨(dú)立地選自下組的整數(shù)，該組由以下各項(xiàng)組成：0、1、和2；

t是選自1或2的整數(shù)；并且

n是選自下組的整數(shù)，該組由以下各項(xiàng)組成：1、2、3、和4。在化學(xué)式(IId)的一些實(shí)施例中，R_3a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：C_1-4烷基、C_1-4烷基-C_3-6環(huán)烷基、C_1-4烷基-C_3-6雜脂環(huán)基、C_3-6環(huán)烷基、和C_3-5雜脂環(huán)基，其任何一個(gè)可以是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的；R_3b選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、-(CH₂)_mC(＝O)R₁₀、C_1-4烷基-C_3-6環(huán)烷基、C_1-4烷基-C_3-6雜脂環(huán)基、C_3-6環(huán)烷基和C_3-6雜脂環(huán)基；并且R_3c選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、C_1-4烷基、和C_3-6環(huán)烷基。

本文披露的化合物也可以包括具有化學(xué)式(IIe)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物和立體異構(gòu)體，其中：

n和p是選自0、1和2的整數(shù)；

B選自苯基、吡啶基和嘧啶基；

R是氫或C_1-4烷基；R_3a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：C_1-4烷基、C_3-6環(huán)烷基、C_1-3烯烴基-C_3-6環(huán)烷基、和C_2-5雜脂環(huán)基，其任何一個(gè)可以是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的；

R_3b和R_3c,獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-CN、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；或R_3b和R_3c結(jié)合以形成氧代基團(tuán)或選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；

R_4a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C₁-C₆烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基-C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基-C_1-6烷基；例如R_4a是-CF₃或-OCF₃；

R_4b獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基、-C(＝O)R₁₀；

R₅是選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：苯基、嘧啶基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、環(huán)己基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、吡咯烷酮基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、苯并吡咯烷酮基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫苯硫基、四氫-2H-硫代吡喃基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、四氫苯硫基-1,1-二氧化物、四氫-2H-硫代吡喃基-1,1-二氧化物、1,4-氧硫雜環(huán)己基-4,4-二氧化物、和哌啶基，其任一個(gè)可以是未經(jīng)取代的或被(R5_b)t取代的；

R_5b，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：-CH₂COOR₂₀、-CH₂CONR₂₁R₂₂、氧代、-CN、-CH₂CN、-C_1-6烷基、-CH₂-咪唑基、-CH₂-SO₂CH₃、-CH₂C(CH₃)₂(OR₂₀)、-OCH₃、-CH₂-三唑基、-CF₃、二甲基取代的-咪唑烷基-2,4-二酮、-NSO₂R₂₀、-CH₂-SO₂NR₂₁R₂₂、嗎啉基、-C(＝O)-嗎啉基、哌啶基-CH₂OR₂₀、OCH₂-四氫呋喃基、哌嗪酮基、哌啶基-CONR₂₁R₂₂、-OH、-COR₂₀、-CONR₂₁R₂₂、-CH(OR₂₀)CH₃、-COOR₂₀、-CH₂-吡咯烷酮基、-C_1-6-烯烴基-OH、-環(huán)戊基、-吡咯烷酮基、-四唑基、-CH₂-三唑基、-CH₂OR₂₀、-?；?、-SOR₂₀、-SO₂R₂₀、-SO₂NR₂₁R₂₂、-NR₂₁SO₂R₂₀、和鹵素；

R₇、R₈、和R₉獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、未取代的C_1-6烷基、和被呋喃基取代的C_1-6烯烴基；

R₁₀選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、和C_3-7環(huán)烷基；

R₂₀、R₂₁、和R₂₂獨(dú)立地選自H、-C_1-6烷基、-C_1-6鹵代烷基、-C_3-6環(huán)烷基、和-C_1-6雜脂環(huán)基；

p是獨(dú)立地選自下組的整數(shù)，該組由以下各項(xiàng)組成：0、1、和2；

t是選自1或2的整數(shù)；并且

n是選自下組的整數(shù)，該組由以下各項(xiàng)組成：1、2、3、和4。

在具有化學(xué)式(IIe)的化合物的一些實(shí)施例中，R和R_3b是氫，R_3a是環(huán)丙基，并且R_4a是-CF₃。

本文披露的化合物也可以包括具有化學(xué)式(IIf)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物和立體異構(gòu)體，其中：

m、n和p是獨(dú)立地選自下組的整數(shù)，該組由以下各項(xiàng)組成：0、1、和2；

R是氫或C_1-4烷基；

R₁選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-OH、鹵素、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基；

R₂選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、和C_1-4羥基烷基；

或R和R₂結(jié)合以形成經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的稠環(huán)；或R₂和R_3a結(jié)合以形成經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的稠環(huán)；

R_3a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；

R_3b和R_3c，獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-CN、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉，或R_3b和R_3c結(jié)合以形成氧代基團(tuán)或選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；或

R_3b和R_4a或R_4b結(jié)合以形成稠環(huán)，

R_4a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C₁-C₆烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基-C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C₃-C₆環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基-C_1-6烷基；

R_4b選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、氧代、鹵素、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基、-C(＝O)R₁₀；

R_5a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、氧代、-CN、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基-C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C₂-C₈雜脂環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C₂-C₈雜脂環(huán)基-C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基-C_1-6烷基、-(CH₂)_qCO₂R₂₀、-(CH₂)_q-CONR₂₀R₂₁、-(CH₂)_q-SOR₂₀、-(CH₂)_q-SO₂R₂₀、-(CH₂)_q-SO₂NR₂₁R₂₂、和-(CH₂)_qNR₂₁SO₂R₂₀；

q是選自0或1的整數(shù)；

R₂₀、R₂₁、和R₂₂彼此獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、-CN、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-6雜脂環(huán)基，或R₂₁和R₂₂結(jié)合以形成C_3-6環(huán)烷基；

R_6a、R_6b獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-6炔基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6雜烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基，或R_6a和R_6b合起來(lái)以形成氧代基團(tuán)或選自經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基的環(huán)系統(tǒng)，或R_6a和R₁₃合起來(lái)以形成選自經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-5雜脂環(huán)基的環(huán)系統(tǒng)；

R₁₀選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-OH、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、和C_3-7環(huán)烷基；

R₁₃，如果不與R_6a合起來(lái)，是不存在的或選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-CN、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、以及-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、-(CR₈R₉)p-SO₂R₇和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；

B是選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：芳基、雜芳基、和C₂-C₉雙環(huán)的雜脂環(huán)基；

D是選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：芳基、雜芳基、C_3-8環(huán)烷基和C₂-C₉雜脂環(huán)基；

并且其中每當(dāng)R₂是氫時(shí)R₁不能是氯，并且條件是該化合物不是

一些實(shí)施例涉及根據(jù)化學(xué)式(IIf)的化合物，其中

R_4a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵代烷基、C_1-4鹵代烷氧基、和雜芳基；

R_4b選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、氧代、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、C_1-4羥基烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4鹵代烷氧基；

R_6a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6羥基烷基、C_1-6烷氧基、和C_1-6鹵代烷氧基；

R_6b選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6羥基烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷氧基、芳基-C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基-C_1-6烷基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基

或R_6a和R_6b合起來(lái)以形成氧代基團(tuán)或選自經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基的環(huán)系統(tǒng)，

或R_6a和R₁₃合起來(lái)以形成選自經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-5雜脂環(huán)基的環(huán)系統(tǒng)；

R_3a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：C_1-4烷基、C_1-4烯烴基-C_3-6環(huán)烷基、C_1-4烯烴基-C_3-6雜脂環(huán)基、C_3-6環(huán)烷基、和C_3-5雜脂環(huán)基，其任何一個(gè)可以是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的；

R_3b和R_3c，獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、-(CH₂)_1-4-C(＝O)R₁₀、C_1-4烯烴基-C_3-6環(huán)烷基、C_1-4烯烴基-C_3-6雜脂環(huán)基、C_3-6環(huán)烷基、和C_3-6雜脂環(huán)基，或R_3b和R_3c結(jié)合以形成氧代基團(tuán)或選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；或

R_3b和R_4a或R_4b結(jié)合以形成稠環(huán)。

在具有化學(xué)式(I)的化合物或具有化學(xué)式(IIa-IIf)中任一個(gè)的化合物的一些實(shí)施例中，R_3a是甲基、乙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。當(dāng)R_3a是環(huán)丙基或環(huán)丁基時(shí)它可以被選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：甲基、氯、和氟。當(dāng)多于一個(gè)取代基存在時(shí)，它們可以結(jié)合至相同或單獨(dú)的一個(gè)或多個(gè)碳原子。

在具有化學(xué)式(I)的化合物或具有化學(xué)式(IIa-IIf)中任一個(gè)的化合物的一些實(shí)施例中，R_3b和R_3c彼此獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、甲基、乙基、或R_3b和R_3c結(jié)合以形成環(huán)丙基或環(huán)丁基。

在具有化學(xué)式(I)的化合物或具有化學(xué)式(IIa-IIf)中任一個(gè)的化合物的一些實(shí)施例中，R_3a是甲基、乙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基，并且R_3b和R_3c彼此獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、甲基、乙基，或R_3b和R_3c結(jié)合以形成環(huán)丙基或環(huán)丁基。

在具有化學(xué)式(I)的化合物或具有化學(xué)式(IIa-IIf)中任一個(gè)的化合物的一些實(shí)施例中，B是芳基或雜芳基，例如苯基、吡啶基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、萘基和呋喃基，除非另有說明。一些實(shí)施例涉及B，該B是苯基、吡啶基或嘧啶基。

在具有化學(xué)式(I)的化合物或具有化學(xué)式(IIa-IIf)中任一個(gè)的化合物的一些實(shí)施例中，B是6-元的芳基、或在對(duì)位或間位被R_4a取代的6-元的雜芳基、或在2-或3-位被R_4a取代的5-元的雜芳基，除非另有說明。在一些實(shí)施例中，6-元的芳基是苯基并且6-元的雜芳基是吡啶基或嘧啶基。一些實(shí)施例涉及R_4a，該R_4a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、-CN、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、C₁-C₄烷氧基、C_1-4鹵代烷氧基和雜芳基，例如異丙基、-CN、乙氧基、CF₃、-OCF₃、和三唑基。一些實(shí)施例涉及R_4b，該R_4b選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、氧代、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、C_1-4羥基烷基、C₁-C₄烷氧基、C_1-4鹵代烷氧基、和雜芳基。一些實(shí)施例涉及R_4a和R_4b，該R_4a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、-CN、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、C₁-C₄烷氧基、和C_1-4鹵代烷氧基，例如異丙基、-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、和-OCHF₂，并且R_4b是氫。

在具有化學(xué)式(IIf)的化合物的一些實(shí)施例中，D選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：芳基，例如苯基；雜芳基，例如吡啶基、C_3-8環(huán)烷基，例如環(huán)己基；和C_2-8雜脂環(huán)基，例如哌啶基、四氫-2H-吡喃基、硫代吡喃基、四氫-2H-硫代吡喃基、四氫-2H-硫代吡喃基-1,1-二氧化物、吡咯烷基、噻烷基、和氧雜環(huán)丁烷基，其全部可以被一個(gè)或多個(gè)R_5a取代。一些實(shí)施例涉及R_5a，該R_5a選自氫、C_1-6烷基，例如甲基和乙基；C_1-6羥基烷基，例如甲醇和乙醇；-(CH₂)_q-CN；氧代、-(CH₂)_q-CO₂R₂₀；-(CH₂)_q-C_1-6烷氧基，例如甲氧基和乙氧基和甲氧基乙基；-(CH₂)_q-雜芳基，例如-(CH₂-)_q-四唑基、-(CH₂-)_q-咪唑基、-(CH₂-)_q-三唑基；-(CH₂-)_q-CONR₂₀R₂₁；-(CH₂-)_q-COR₂₀；-(CH₂-)_q-SO₂R₂₀；-(CH₂-)_q-NR₂₁SOR₂₀；-(CH₂-)_q-SO₂NR₂₁R₂₂；

R₂₀、R₂₁、和R₂₂彼此獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、-CN、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-6雜脂環(huán)基，或R₂₁和R₂₂結(jié)合以形成C_3-6環(huán)烷基；并且

q是選自0或1的整數(shù)。

對(duì)于本文披露的任何給定的基團(tuán)，環(huán)系統(tǒng)D可以包括除了為氫的R_5a提供的一個(gè)或多個(gè)氫之外的另外的一個(gè)或多個(gè)氫。

在一些實(shí)施例中，R₂₀、R₂₁、和R₂₂彼此獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、甲基、乙基、環(huán)丙基、-CF₃、和-CHF₂，

在一些實(shí)施例中，根據(jù)化學(xué)式(I)或具有化學(xué)式(IIa-IIf)中任一個(gè)的化合物，R₁₃不存在，或選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-OH、-CN、C_1-4羥基烷基、C_1-6鹵代烷基、-(CH₂-)_qCO₂H、-(CH₂-)_q-SO₂R₂₀、-(CH₂-)_q-NR₂₁SO₂R₂₀和C_1-6烷氧基，或R₁₃與其所附接的原子和毗連的R_5a結(jié)合以形成C_3-5環(huán)烷基、或C_2-4雜脂環(huán)基。

在具有化學(xué)式(I)的化合物或具有化學(xué)式(IIa-IIf)中任一個(gè)的化合物的一些實(shí)施例中，R_6a是氫，或與R_5a、R_6b或R₁₃結(jié)合以形成環(huán)系統(tǒng)例如C_3-6環(huán)烷基或C_2-5-雜脂環(huán)基；R_6b是氫，或與R_6a結(jié)合以形成環(huán)系統(tǒng)，或不存在。在一些實(shí)施例中R_6a和R_6b兩者是氫。

在一些實(shí)施例中，根據(jù)化學(xué)式(IIf)

R是氫；R₂是選自Cl或F；或R和R₂結(jié)合以形成吡咯并[2,3-d]嘧啶、6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；

m是選自0和1的整數(shù)；

n是選自0和1的整數(shù)；

R_3a是甲基、乙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基；

R_3b和R_3c彼此獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、甲基、乙基，或R_3b和R_3c結(jié)合以形成環(huán)丙基或環(huán)丁基；

B是芳基或雜芳基，例如苯基、吡啶基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、萘基和呋喃基。

R_4a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、C₁-C₄烷氧基、C_1-4鹵代烷氧基和雜芳基、例如-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCHF₂、和三唑基；

R_4b選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、氧代、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4鹵代烷基、C_1-4羥基烷基、C₁-C₄烷氧基、C_1-4鹵代烷氧基、和雜芳基。

D選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：芳基，例如苯基；雜芳基，例如吡啶基、和嘧啶基；C_3-8環(huán)烷基，例如環(huán)戊基和環(huán)己基；和C_2-8雜脂環(huán)基，例如單環(huán)的或橋接的C_2-8雜脂環(huán)基，例如哌啶基、四氫-2H-吡喃基、硫代吡喃基、四氫-2H-硫代吡喃基、四氫-2H-硫代吡喃基-1,1-二氧化物、氧雜環(huán)丁烷基、托烷基和吡咯烷基，其全部可以被一個(gè)或多個(gè)R_5a取代；

R_5a選自鹵素、C_1-6烷基，例如甲基和乙基；C_1-6羥基烷基，例如甲醇和乙醇；C_1-6鹵代烷基，例如-CF₃、-(CH₂)_q-CN；-(CH₂)_q-酰基；-(CH₂)_q-C_1-6烷氧基，例如甲氧基和乙氧基和甲氧基乙基；-(CH₂)_q-雜芳基，例如-(CH₂-)_q-四唑基、-(CH₂-)_q-咪唑基、-(CH₂-)_q-三唑基；-(CH₂-)_q-CONR₂₀R₂₁；-(CH₂-)_q-COR₂₀；-(CH₂-)_q-SO₂R₂₀；-(CH₂-)_q-NR₂₁SOR₂₀；-(CH₂-)_q-SO₂NR₂₁R₂₂；

R₂₀、R₂₁、和R₂₂彼此獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、-CN、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-6雜脂環(huán)基，或R₂₁和R₂₂結(jié)合以形成C_3-6環(huán)烷基；并且

q是選自0或1的整數(shù)。

R₁₃不存在，或選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-OH、-CN、C_1-4羥基烷基、C_1-6鹵代烷基、-(CH₂-)_q-SO₂R₂₀、-(CH₂-)_q-NR₂₁SO₂R₂₀和C_1-6烷氧基，或R₁₃與其所附接的原子和毗連的R_5a結(jié)合以形成C_3-5環(huán)烷基、或C_2-4雜脂環(huán)基；在一些實(shí)施例中，R₁₃不存在或是氫；

R_6a是氫，或與R_5a、R_6b或R₁₃結(jié)合以形成環(huán)系統(tǒng)例如C_3-6環(huán)烷基或C_2-5-雜脂環(huán)基；R_6b是氫或不存在；例如R_6a和R_6b兩者都是氫。在這樣的實(shí)施例中，B可以是苯基或吡啶基。而且，B可以是R_4a在對(duì)位或間位的苯基、或在對(duì)位或間位被R_4a取代的6-元的雜芳基、或在2-或3-位被R_4a取代的5-元的雜芳基，其中R_4a是選自除了氫之外的基團(tuán)。

根據(jù)一個(gè)方面，本文披露的是具有化學(xué)式(X)的化合物

或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、多晶型物和立體異構(gòu)體，其中：

Y₁是NR或O；

Y₂是N或C；

R是氫或經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基；

R₁選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-OH、鹵素、-CN、-NO₂、-NH₂、烷基氨基、酰胺、?；?、酯、O-羧基、巰基、烷硫基、芳硫基、羰基、硫羰基、C氨基、N氨基、S-磺酰氨基、N磺酰胺、甲硅烷基、亞磺?；喠蝓；⒒酋；?、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-6炔基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6雜烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-9環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；

R₂選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-OH、鹵素、-CN、-NO₂、-NH₂、烷基氨基、酰胺、酰基、酯、O-羧基、巰基、烷硫基、芳硫基、羰基、硫羰基、C氨基、N氨基、S-磺酰氨基、N磺酰胺、甲硅烷基、亞磺?；喠蝓；⒒酋；?、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-6炔基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6雜烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-9環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；

或R和R₂結(jié)合以形成稠環(huán)；或R₂和R_3a結(jié)合以形成稠環(huán)；

R_3a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；

R_3b和R_3c，獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-CN、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；或R_3b和R_3c結(jié)合以形成氧代基團(tuán)或選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；或

R_3b和R_4a結(jié)合以形成環(huán)系統(tǒng)；或

R_3b和R_4b結(jié)合以形成環(huán)系統(tǒng)；

R_4a選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C₁-C₆烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基-C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基-C_1-6烷基；

R_4b獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基、-C(＝O)R₁₀；

R₅選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：-(CR₈R₉)pOR₁₂、-(CR₈R₉)p-CR₁₃R₁₄R₁₅、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；

n和p是獨(dú)立地選自下組的整數(shù)，該組由以下各項(xiàng)組成：0、1、2、3和4；

R_6a、R_6b獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6炔基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6雜烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基；

R₇、R₈、R₉、和R₁₂獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；

R₁₀選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、和C_3-7環(huán)烷基；

R₁₃不存在，或選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-OH、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、以及-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；

R₁₄和R₁₅獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、以及經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-6烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基；或

R₁₄和R₁₅結(jié)合以形成選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_3-8環(huán)烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-9雜脂環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜芳基；

A和B是彼此獨(dú)立地選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：?jiǎn)苇h(huán)或雙環(huán)的芳基、單環(huán)或雙環(huán)的雜芳基、C_3-8環(huán)烷基、C_3-8環(huán)烯基、和單環(huán)或雙環(huán)的C_2-9雜脂環(huán)基。

在相關(guān)的實(shí)施例中，A選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：苯基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吡喃基、硫代吡喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、萘基、吲哚基、異-吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、和噁唑基。在又一個(gè)相關(guān)的實(shí)施例中，A選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：苯基、吡啶基、嘧啶基，并且其中R₁被排列在6元環(huán)的位置1，R₁被排列在6元環(huán)的位置4，Y₁被排列在6元環(huán)的位置3，Y₂被排列在6元環(huán)的位置5。在相關(guān)的實(shí)施例中，R₁選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、-OH、鹵素、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_2-4烯基；并且R₂選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、鹵素、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的C_1-4烷氧基、-CN、-OH和-NO₂；或R和R₂結(jié)合以形成稠環(huán)；在又一個(gè)相關(guān)的實(shí)施例中，B是選自下組的環(huán)系統(tǒng)，該組由以下各項(xiàng)組成：芳基、雜芳基、和雙環(huán)的芳基或雜脂環(huán)基，例如11或12元雙環(huán)的環(huán)，例如苯并氮雜卓、苯并吖辛因、苯并咪唑、苯并咪唑啉、苯并二氧雜苯、苯并二茂、苯并呋喃、苯并異噻唑、苯并噻二嗪、苯并噻二唑、苯并硫氮雜卓、苯并噻嗪、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁二唑、苯并噁噻吩(benzoxathiole)、苯并噁氮雜卓(benzoxazepine)、苯并噁嗪、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并二茂、色烷、色烯、香豆素、環(huán)戊吡啶、環(huán)戊嘧啶、二氮雜萘、二氧雜環(huán)戊并吡啶、二氧雜環(huán)戊并嘧啶、二氫苯并二噁英、二氫苯并氧硫雜環(huán)己烷(dihydrobenzooxathiine)、呋喃并呋喃、呋喃并吡啶、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、茚滿、吲唑、茚、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、萘、萘啶、氧硫雜環(huán)戊烯并吡啶、氧硫雜環(huán)戊烯并嘧啶、噁唑并吡啶、噁唑并嘧啶、蝶啶、嘌呤、吡喃并吡啶、吡喃并嘧啶、吡唑并二氮雜卓、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、吡啶并苯并噻嗪、吡啶并二氮雜卓(pyridodiazepene)、吡啶并噁嗪、吡啶并吡嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并噻嗪、嘧啶并噁嗪、嘧啶并嘧啶、嘧啶并噻嗪、吡咯嗪、吡咯并咪唑、吡咯并吡嗪、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹諾酮、喹諾里西啶(quinolizidine)、喹喔啉、四氫化萘(tetralin)、噻唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噻吩并二氮雜卓(thienodiazepine)、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、硫代色烷(thiochromane)、硫代色烯(thiochromene)、硫代吡喃并吡啶、硫代吡喃并嘧啶、三唑并噠嗪、三唑并吡啶或三唑并嘧啶。

在一些實(shí)施例中，每當(dāng)鹵素被指定為取代基時(shí)，鹵素是選自氟或氯。

化合物的具體實(shí)例披露于下表1中。

表1.依據(jù)結(jié)構(gòu)和名稱的實(shí)例化合物。

在相關(guān)的方面，提供了如本文所描述的具有化學(xué)式(I)的化合物的前藥。

藥物組合物

在另一方面，本披露涉及包含生理上可接受的表面活性劑、載體、稀釋劑、賦形劑、平滑劑、懸浮劑、成膜物質(zhì)和涂層助劑或其組合的藥物組合物；并且涉及如本文披露的具有化學(xué)式(I)的化合物。在藥物組合物中包括的具有化學(xué)式(I)的化合物也可以是上述優(yōu)選實(shí)施例的任何化合物。在另一方面，本披露涉及包含生理上可接受的表面活性劑、載體、稀釋劑、賦形劑、平滑劑、懸浮劑、成膜物質(zhì)和涂層助劑或其組合的藥物組合物；并且涉及如本文披露的具有化學(xué)式(IIa)、(IIb)、(IIc)、或(IId)中任一個(gè)的化合物。用于治療用途的與本文披露的具有化學(xué)式(I)的化合物組合以提供藥物組合物的可接受的載體或稀釋劑連同其他添加劑在藥學(xué)領(lǐng)域是熟知的，并描述于例如雷明頓的藥物科學(xué)(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版，馬克出版公司(Mack Publishing Co.)，賓夕法尼亞州伊斯頓(Easton，PA)(1990)，其全文通過引用結(jié)合在此。在藥物組合物中可以提供防腐劑、穩(wěn)定劑、染料、增甜劑、香料、調(diào)味劑、掩味劑、以及類似物。例如，苯甲酸鈉、抗壞血酸以及鄰羥基苯甲酸的酯類可作為防腐劑而被添加。此外，可使用抗氧化劑和懸浮劑。在不同的實(shí)施例中，醇、酯、硫酸化的脂肪醇、以及類似物可作為表面活性劑來(lái)使用；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、結(jié)晶纖維素、甘露醇、輕質(zhì)無(wú)水硅酸鹽(light anhydrous silicate)、鋁酸鎂、硅酸鋁鎂(magnesiummethasilicate aluminate)、合成的硅酸鋁、碳酸鈣、碳酸氫鈉(sodium acid carbonate)、磷酸氫鈣、羧甲基纖維素鈣、以及類似物可作為賦形劑來(lái)使用；硬脂酸鎂、滑石、氫化油、以及類似物可作為增滑劑來(lái)使用；椰子油、橄欖油、芝麻油、花生油、大豆可作為懸浮劑或潤(rùn)滑劑來(lái)使用；作為一種碳水化合物(如纖維素或糖)的衍生物的醋酞纖維素、或作為聚乙烯基的衍生物的乙酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物可作為懸浮劑來(lái)使用；并且增塑劑(如酞酸酯以及類似物)可作為懸浮劑來(lái)使用。

術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”是指本文披露的化合物與其他化學(xué)組分(如稀釋劑或載體)的混合物。藥物組合物促進(jìn)了化合物向有機(jī)體給藥。在本領(lǐng)域內(nèi)存在多種給予一種化合物的技術(shù)，包括但不限于：口服、注射、氣溶膠、腸胃外、以及局部給藥。藥物組合物還可通過將這些化合物與多種無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸以及類似物)進(jìn)行反應(yīng)而獲得。類似地，藥物組合物也可以通過使化合物與無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿例如氨、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等反應(yīng)來(lái)獲得。

術(shù)語(yǔ)“載體”定義了一種促進(jìn)化合物在細(xì)胞或組織中結(jié)合的化學(xué)化合物。例如，二甲亞砜(DMSO)是一種普遍使用的載體，因?yàn)樗龠M(jìn)將多種有機(jī)化合物攝入生物體的細(xì)胞或組織中。

術(shù)語(yǔ)“稀釋劑”定義了稀釋于水中的化學(xué)化合物，這些化學(xué)化合物將溶解感興趣的化合物連同穩(wěn)定該化合物的生物活性形式。溶解于緩沖溶液中的鹽在本領(lǐng)域內(nèi)可用作稀釋劑。一種普遍使用的緩沖液是磷酸鹽緩沖鹽水，因?yàn)樗M了人類血液的鹽狀態(tài)。因?yàn)榫彌_鹽可以將溶液的pH控制在低濃度下，所以一種緩沖的稀釋劑很少改變一種化合物的生物活性。

術(shù)語(yǔ)“生理學(xué)上可接受的”定義了不取消化合物的生物活性和特性的載體或稀釋劑。

本文描述的這些藥物組合物其自身可被給予至人類患者，或處于藥物組合物之中，其中它們與其他活性組分(如在聯(lián)合療法中)、或適當(dāng)?shù)妮d體或一種或多種賦形劑相混合。用于立即應(yīng)用的化合物的配制和給藥的技術(shù)可在“雷明頓氏藥物科學(xué)(Remington's Pharmaceutical Sciences)”，馬克出版公司(Mack Publishing Co.)，賓夕法尼亞州伊斯頓(Easton，PA)，第18版，1990中發(fā)現(xiàn)。

適宜的給藥途徑可以是例如包括：口服、直腸、經(jīng)粘膜、局部、或腸內(nèi)給藥；腸胃外遞送，包括：肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、髓內(nèi)注射、連同鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、或眼內(nèi)注射。該化合物還能夠以緩釋或控釋劑型(包括貯庫(kù)注射(depot injection)、滲透泵、丸劑、經(jīng)皮(包括電轉(zhuǎn)運(yùn))貼劑、以及類似物)進(jìn)行給藥，用于以預(yù)定的速率進(jìn)行延長(zhǎng)和/或定時(shí)、脈沖給藥。

藥物組合物可以用本身已知的方式制造，例如通過常規(guī)的混合、溶解、造粒、制糖衣丸、研磨、乳化、裝入膠囊、包埋或壓片方法進(jìn)行制造。

用于如本文描述的用途的藥物組合物可以使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體(包括幫助將活性化合物處理成藥學(xué)上可使用的制劑的賦形劑和助劑)以常規(guī)方式進(jìn)行配制。合適的配制品取決于所選擇的給藥途徑。任何熟知的技術(shù)、載體和賦形劑可以合適地使用，并且如本領(lǐng)域中已知的方式使用；例如在《雷明頓氏藥物科學(xué)》(Remington's Pharmaceutical Sciences)(見上文)中。

可注射物能夠以常規(guī)形式來(lái)制備，或者作為液體溶液，或者作為懸浮液、在注射前適合于處在液體中的溶液或懸浮液的固形物、或作為乳劑。適宜的賦形劑例如是：水、生理鹽水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸鈉、鹽酸半胱氨酸、以及類似物。此外，如果希望的話，這些可注射的藥物組合物可包含少量無(wú)毒的助劑物質(zhì)，如潤(rùn)濕劑、pH緩沖劑、以及類似物。生理學(xué)上相容的緩沖劑包括(但不限于)漢克斯溶液、林格氏溶液、或生理鹽水緩沖劑。如果希望的話，可以利用吸收增強(qiáng)制劑(例如，脂質(zhì)體)。

對(duì)于經(jīng)粘膜給藥而言，在該配制品中可使用對(duì)欲滲透的屏障適當(dāng)?shù)臐B透劑。

用于腸胃外給藥(如，通過單次快速靜脈注射或連續(xù)輸注)的藥物配制品包括處于水溶解形式的活性化合物的水溶液。另外，可以將該活性化合物的懸浮液制備為合適的油性注射懸浮液。適宜的親脂溶劑或運(yùn)載體包括脂肪油(如芝麻油)、或其他有機(jī)油(如大豆油、葡萄柚油、或杏仁油)、或合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯、或甘油三酯)、或脂質(zhì)體。水性注射懸浮液可以包含增加該懸浮液的黏性的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖?？扇芜x地，懸浮液還可以包含多種增加化合物溶解度的適宜的穩(wěn)定劑或治療劑，以允許對(duì)高度濃縮的溶液進(jìn)行制備。用于注射的配制品能以單位劑型而存在，例如在添加有防腐劑的安瓿中或在多劑量容器中。組合物可以采取此類形式，如在油性或水性運(yùn)載體中的懸浮液、溶液或乳液，并且可以包含配制試劑例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?？商娲?，活性成分可以為粉末形式用于以合適的載體如滅菌的無(wú)熱原水在使用前構(gòu)建。

對(duì)于口服給藥，這些化合物可通過將這些活性化合物與本領(lǐng)域所熟知的藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合而很容易進(jìn)行配制。此類載體能夠?qū)⒈疚呐兜倪@些化合物配制成片劑、丸劑、糖粒、膠囊、液體、凝膠、糖漿、膏劑、懸浮液以及類似物，用于由將被治療的患者口服攝取。口服用的藥物制劑可通過以下方法而獲得，將這些活性化合物與固體賦形劑相組合(可任選地將所得的混合物磨碎)，并加工顆粒類混合物(如果希望的話，可在添加適宜的助劑之后)，從而獲得片劑或糖衣片核心。具體而言，適宜的賦形劑是填充劑諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖、或山梨醇；纖維素制劑諸如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可添加崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或海藻酸或它的一種鹽如海藻酸鈉。糖衣丸核心配有合適的包衣。出于這個(gè)目的，可使用濃縮的糖溶液，這些糖溶液可以任選地包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液，以及多種適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。染料或著色劑可加至所述片劑或糖衣丸包衣中，用于鑒別或表示活性化合物劑量的不同組合。出于這個(gè)目的，可以使用濃縮的糖溶液，這些糖溶液可以任選地包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液，以及多種適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。染料或著色劑可加至所述片劑或糖衣丸包衣中，用于鑒別或表示活性化合物劑量的不同組合。

可用于口服的藥物制劑包括由明膠制成的插接式膠囊(push-fit capsule)、連同由明膠和增塑劑(如甘油或山梨醇)制成的密封式膠囊。插接式膠囊可含有與填充劑(如乳糖)、粘合劑(如淀粉類)，和/或潤(rùn)滑劑(如滑石粉或硬脂酸鎂)以及，可任選地穩(wěn)定劑相混合的多種活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或混懸于合適的液體中，例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，還可加入穩(wěn)定劑。所有用于口服給予的配制品應(yīng)該在適合此類給予的劑量。

對(duì)于口腔含化給予，這些組合物可以采取以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。

對(duì)于通過吸入進(jìn)行給藥，用于本文描述的用途的這些化合物使用適宜的推進(jìn)劑(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜的氣體)方便地以從增壓式包裝或噴霧器中的氣溶膠噴霧劑給予的形式進(jìn)行遞送。在增壓式氣溶膠的情況下，劑量單位可通過提供閥以遞送計(jì)量的量來(lái)確定。在吸入器或吹入器中使用的(例如，明膠)的膠囊和藥筒可以被配制成含有化合物與適合的粉末基質(zhì)(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

在此進(jìn)一步被披露的是在藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的不同的藥物組合物，用于多種用途，包括眼內(nèi)、鼻內(nèi)、以及心房?jī)?nèi)的遞送。針對(duì)這些用途的適宜的滲透劑在本領(lǐng)域內(nèi)總體上是已知的。局部眼用組合物可以被配制為在pH 5.0至8.0緩沖的水溶液?？赡苓m合用于眼用制劑中的其他成分包括防腐劑(例如苯扎氯銨、穩(wěn)定的氧氯復(fù)合物(其作為Purite^TM銷售)、或穩(wěn)定的二氧化氯)，共溶劑(例如聚山梨醇酯20、60和80，F(xiàn)-68、F-84和P-103，環(huán)糊精或Solutol)和增粘劑(例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素或羥丙基纖維素)。本文披露的化合物也可用于眼內(nèi)植入物，如在美國(guó)專利7,931,909中所述的，其通過引用在此結(jié)合。用于眼內(nèi)遞送的藥物組合物包括活性化合物的水性眼用溶液，這些活性化合物處于水溶解形式(如滴眼液)、或處于結(jié)冷膠中(謝登(Shedden)等人，臨床治療(Clin.Ther.)，23(3):440-50(2001))或水凝膠中(邁耶(Mayer)等人，眼科學(xué)(Ophthalmologica)，210(2):101-3(1996))；眼用軟膏；混懸型滴眼劑，如微粒、懸浮于液態(tài)載體介質(zhì)中的包含藥物的小聚合物顆粒(喬希(Joshi，A.)，眼藥理學(xué)雜志(J.Ocul.Pharmacol.)，10(1):29-45(1994))、脂溶性的配制品(阿爾姆(Alm)等人，臨床與生物研究進(jìn)展(Prog.Clin.Biol.Res.)，312:447-58(1989))、以及微球(Mordenti，毒理科學(xué)(Toxicol.Sci.)，52(1):101-6(1999))；以及眼用嵌入劑。以上提及的所有參考文獻(xiàn)，其全文通過引用結(jié)合在此。為了穩(wěn)定和舒適，用于眼內(nèi)遞送的此類適宜的藥物配制品最經(jīng)常并優(yōu)選地被配制成無(wú)菌的、等張力的和緩沖的。用于鼻內(nèi)遞送的藥物組合物還包括為在多個(gè)方面模擬鼻內(nèi)分泌以確保纖毛正常運(yùn)動(dòng)的維持所制備的滴劑和噴霧劑。如在雷明頓的藥物科學(xué)(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版，馬克出版公司(Mack Publishing Co.)，賓夕法尼亞州伊斯頓(Easton，PA)(1990)(其全文通過引用結(jié)合在此)的中所披露以及本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知，這些適宜的配制品最經(jīng)常并優(yōu)選地是等張的，稍微緩沖的，從而將pH維持在5.5至6.5，并且最經(jīng)常并優(yōu)選地包括抗微生物防腐劑、以及合適的藥物穩(wěn)定劑。用于心房?jī)?nèi)遞送的藥物配制品包括針對(duì)在耳內(nèi)局部應(yīng)用的懸浮液和藥膏。用于此類耳用配制品的常見溶劑包括甘油和水。

本文披露的這些化合物還可被配制成直腸組合物(如栓劑或保留灌腸劑)，例如包含多種常規(guī)的栓劑基質(zhì)(如可可油或其他甘油酯)。

除了先前描述的配制品之外，這些化合物還可被配制成藥性持久的制劑。此類長(zhǎng)效配制品可通過植入(例如皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射來(lái)給予。因而，例如，這些化合物可用適合的聚合物或疏水材料(例如作為在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂來(lái)配制，或配制為微溶的衍生物，例如微溶的鹽。

對(duì)于疏水性化合物類而言，一種適宜的藥物載體可以是一個(gè)共溶劑系統(tǒng)，包括苯甲醇、一種非極性表面活性劑、一種水混溶性有機(jī)聚合物、以及一種水相。所使用的一種常見的共溶劑系統(tǒng)式是VPD共溶劑系統(tǒng)，它是3％w/v苯甲醇、8％w/v非極性表面活性劑Polysorbate 80^TM、以及65％w/v聚乙二醇300的溶液，用無(wú)水乙醇補(bǔ)足體積。自然地，共溶劑系統(tǒng)的比例可發(fā)生相當(dāng)大的變化，而不破壞其溶解度和毒性特征。此外，這些共溶劑組分的身份可發(fā)生變化：例如，可使用其他毒性低的非極性表面活性劑以替代POLYSORBATE 80^TM；聚乙二醇部分的大小可發(fā)生變化；其他生物相容性聚合物可替換聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其他糖或多糖可取代右旋糖。

可替代地，可以應(yīng)用用于疏水性藥用化合物的其他遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑是熟知的用于疏水性藥物的遞送運(yùn)載體或載體的實(shí)例。也可以采用某些有機(jī)溶劑如二甲亞砜。另外，化合物可以使用持續(xù)釋放系統(tǒng)遞送，例如包含治療劑的固體疏水性聚合物的半滲透性基質(zhì)。不同的緩釋材料已得到確立并且對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是熟知的。取決于化學(xué)性質(zhì)，緩釋膠囊可以釋放化合物達(dá)幾周直到超過100天。取決于該治療劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性，針對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)定可以采用另外的策略。

旨在進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)給藥的藥劑可使用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的技術(shù)進(jìn)行給予。例如，此類藥劑可被包裹形成脂質(zhì)體類。在水溶液中存在的所有分子在脂質(zhì)體形成時(shí)被結(jié)合至水的內(nèi)部。脂質(zhì)體的內(nèi)容物可免受微環(huán)境的影響，并且因?yàn)橹|(zhì)體與細(xì)胞膜相融合，脂質(zhì)體的內(nèi)容物可被有效地遞送至細(xì)胞質(zhì)中。這種脂質(zhì)體可用組織特異性的抗體進(jìn)行包被。這些脂質(zhì)體將靶向至所希望的器官并被其選擇性地?cái)z取?？商娲?，可在細(xì)胞內(nèi)直接對(duì)這些小的疏水性有機(jī)分子進(jìn)行給藥。

可以將另外的治療劑或診斷劑摻入藥物組合物中?？商娲鼗蛄硗獾?，藥物組合物可與含有其他治療劑或診斷劑的其他組合物組合。

用途

如上所述的本文披露的化合物或藥物組合物可用于調(diào)節(jié)視黃酸受體相關(guān)孤兒受體(ROR)，例如RORα、RORβ和/或RORγ(RORc)受體。RORγ的調(diào)節(jié)劑已由B.Fauber和馬格努森(S.Magnuson)在藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，2014年2月6日中綜述，將其通過引用以其全文結(jié)合在此。RORγ受體的實(shí)例是RORγ1和RORγt受體。如上文所描述的化合物或藥物組合物也可以顯示特定的ROR受體相對(duì)于不同的ROR受體的選擇性調(diào)節(jié)。例如，根據(jù)本文所披露的一些實(shí)施例，一些化合物或藥物組合物調(diào)節(jié)RORγ受體的活性比它們調(diào)節(jié)RORα和/或RORβ受體的活性的程度更大。

本文披露的化合物或藥物組合物也可用于調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的活性。

本文披露的化合物或藥物組合物也可用于以RORγt依賴性方式調(diào)節(jié)產(chǎn)生IL17的細(xì)胞的活性，例如γδT細(xì)胞、Th17細(xì)胞和ILC3細(xì)胞。

提供有用背景信息的出版物是關(guān)節(jié)與和風(fēng)濕病(Arthritis&Rheumatism)，2014，66，579-588；微生物學(xué)和免疫學(xué)的當(dāng)前專題(Curr Top Microbial Immun)，2014，378，171-182；今日藥物發(fā)現(xiàn)(Drug Disc.Today)，2014年5月；自然評(píng)論藥物發(fā)現(xiàn)(Nature Rev.Drug Disc.)，2012，11，763-776和自然評(píng)論藥物發(fā)現(xiàn)，2014，13，197-216，將其全部通過引用以其全文結(jié)合在此。

本文和上文所述的化合物或藥物組合物也可以在療法中使用或可以用于治療炎性、代謝性、腫瘤性和自身免疫性疾病或失調(diào)。此類疾病或失調(diào)的實(shí)例是由IL17和/或RORγ(RORc)介導(dǎo)或影響的炎性、代謝性、腫瘤性和自身免疫性疾病或失調(diào)。RORγ在自身免疫性或炎性疾病的發(fā)病機(jī)理中的作用已經(jīng)披露于免疫力(Immunity)2007，26，643-654；自然評(píng)論免疫學(xué)(Nat.Rev.Immunol.)2006，6，205-217；免疫學(xué)雜志(J.Immunol.)2009，183，7169-7177；腦病理學(xué)(Brain Pathol.)2004，14，164-174；腦(Brain)2007，130，1089-1104；和自然評(píng)論免疫學(xué)，2008，8，183-192，將其全部通過引用以其全文結(jié)合在此。

疾病或病癥的更具體實(shí)例包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎、動(dòng)脈粥樣硬化、幽門螺桿菌感染、過敏性疾病包括過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎和葡萄膜炎、口炎性和食物性過敏、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、肺同種異體排斥、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、脂肪變性、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、紅斑狼瘡、橋本氏病、胰腺炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性眼病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸炎、克羅恩氏病、炎性腸病(IBD)、炎性腸綜合征(IBS)、干燥綜合征、視神經(jīng)炎、I型糖尿病、視神經(jīng)脊髓炎、重癥肌無(wú)力、格林-巴利(Guillain-Barr)綜合征、格雷夫斯病、鞏膜炎、肥胖癥、肥胖癥誘導(dǎo)的胰島素抵抗和II型糖尿病和癌癥。

更具體地，對(duì)RORγ具有拮抗或反向激動(dòng)作用的化合物或藥物組合物可用于降低IL17和/或其他基因產(chǎn)物(例如白介素和細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)的RORγ)的水平。這可以是例如在患有以下各項(xiàng)的受試者中進(jìn)行，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎、動(dòng)脈粥樣硬化、幽門螺桿菌感染、過敏性疾病包括過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎和葡萄膜炎、口炎性和食物性過敏、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化、肺同種異體排斥、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、脂肪變性、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、紅斑狼瘡、橋本氏病、胰腺炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性眼病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸炎、克羅恩氏病、炎性腸病(IBD)、炎性腸綜合征(IBS)、干燥綜合征、視神經(jīng)炎、I型糖尿病、視神經(jīng)脊髓炎、重癥肌無(wú)力、格林-巴利(Guillain-Barr)綜合征、格雷夫斯病、鞏膜炎、肥胖癥、肥胖癥誘導(dǎo)的胰島素抵抗以及II型糖尿病。

相反，對(duì)RORγ具有激動(dòng)作用的化合物或藥物組合物可用于增加IL17水平。增加IL17水平可能在免疫受損的病癥中或在例如感染和癌癥期間促進(jìn)免疫系統(tǒng)反應(yīng)中特別有用。

給藥方法

化合物或藥物組合物可以通過任何合適的方式向患者給予。給藥方法的非限制性實(shí)例包括，除其他之外，(a)通過口服途徑給予，該給予包括以膠囊、片劑、顆粒、噴霧劑、糖漿或其他此類形式給予；(b)通過非口服途徑例如直腸、陰道、尿道內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)或耳內(nèi)給予，該給予包括作為水性懸浮液、油性制劑等給予或作為滴劑、噴霧劑、栓劑、軟膏等；(c)經(jīng)由注射、皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、真皮內(nèi)、眶內(nèi)、囊內(nèi)、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)等給予，包括輸注泵遞送；(d)局部給予，例如通過直接注射在腎或心臟區(qū)域，例如，通過貯庫(kù)植入(depot implantation)、通過腫瘤內(nèi)注射、或通過淋巴結(jié)內(nèi)注射；(e)局部給予以及(f)體外給予至細(xì)胞，接著將所述細(xì)胞插入患者中；適當(dāng)時(shí)由本領(lǐng)域技術(shù)人員用于使本文披露的化合物與活組織接觸。

適合于給予的藥物組合物包括多種組合物，這些組合物中含有有效實(shí)現(xiàn)其預(yù)期目的的量的活性成分。作為劑量所需的本文披露的化合物的治療有效量將取決于給予途徑，被治療的動(dòng)物(包括哺乳動(dòng)物，例如人)的類型和所考慮的特定動(dòng)物的身體特征。劑量可以被調(diào)整以實(shí)現(xiàn)希望的效果，但是將取決于以下這些因素：例如體重、飲食、并行藥物和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到的其他因素。更具體而言，治療有效量意指有效預(yù)防、減輕或緩解疾病的癥狀或延長(zhǎng)被治療的受試者的存活期的化合物的量。治療有效量的確定，尤其是根據(jù)在此提供的詳細(xì)披露，良好地在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力之內(nèi)。

對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，待給予的體內(nèi)有用劑量和特定的給予模式將取決于年齡、體重和所治療的哺乳動(dòng)物物種、所采用的具體化合物和使用這些化合物的具體用途而變化。有效劑量水平的確定，即達(dá)到希望的結(jié)果所需的劑量水平，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)藥理學(xué)方法來(lái)完成。典型地，產(chǎn)品的人類臨床應(yīng)用以更低劑量水平開始，劑量水平增加直到達(dá)到希望的效果。可替代地，使用已建立的藥理學(xué)方法，可接受的體外研究可用于建立由本發(fā)明方法鑒定的組合物的有用劑量和給予途徑。

在非人動(dòng)物研究中，潛在產(chǎn)品的應(yīng)用以更高劑量水平開始，劑量減少直到不再實(shí)現(xiàn)希望的效果或不良副作用消失。劑量可以在寬范圍內(nèi)，取決于希望的效果和治療適應(yīng)癥。

典型地，劑量可以在約10微克/kg和100mg/kg體重之間，優(yōu)選在約100微克/kg和10mg/kg體重之間?？商娲兀瑒┝靠梢曰诨颊叩谋砻娣e和以其計(jì)算，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的。

本文披露的藥物組合物的確切配制品、給予途徑和劑量可以由個(gè)體醫(yī)生根據(jù)患者的病癥來(lái)選擇。(參見例如Fingl等人，1975，在“治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)(The Pharmacological Basis of Therapeutics)”，其通過引用以其全文在此結(jié)合，特別參考第1章，第1頁(yè))。典型地，向患者給予的組合物的劑量范圍可以是從約0.5至1000mg/kg患者體重。根據(jù)患者需要，該劑量可以是在一天或數(shù)天過程中給出的一個(gè)單一劑量或一系列兩個(gè)或數(shù)個(gè)劑量。在已經(jīng)針對(duì)至少一些病癥確定化合物的人類劑量的情況下，可以使用相同的劑量，或者在確定的人劑量的約0.1％和500％之間，更優(yōu)選在約25％和250％之間的劑量。在沒有建立人劑量的情況下，如新發(fā)現(xiàn)的藥物化合物的情況，合適的人劑量可以從ED₅₀或ID₅₀值或衍生自體外或體內(nèi)研究的其他適當(dāng)值推斷，如通過在動(dòng)物中的毒性研究和功效研究證明的。

應(yīng)當(dāng)注意的是，主治醫(yī)師將知道如何以及何時(shí)由于毒性或器官功能障礙而終止、中斷或調(diào)整給予。相反，如果臨床反應(yīng)不足(排除毒性)，主治醫(yī)師也將知道把治療調(diào)整到更高的水平。在所關(guān)注失調(diào)的管理中給予的劑量的大小將隨待治療的病癥的嚴(yán)重性和給予途徑而變化。例如，可以部分地通過標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后評(píng)價(jià)方法來(lái)評(píng)價(jià)病癥的嚴(yán)重性。而且，劑量和可能的劑量頻率也將根據(jù)個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng)而變化。與上文討論的程序相當(dāng)?shù)某绦蚩梢杂糜讷F醫(yī)學(xué)。

盡管在一種逐個(gè)藥物的基礎(chǔ)上將確立這種確切的劑量，但是在大多數(shù)情況下可進(jìn)行有關(guān)這種劑量的一些普遍做法。用于成人患者的日劑量方案可以是(例如)在每種活性成分的0.1mg和2000mg之間的口服劑量，優(yōu)選在1mg和500mg之間，例如5mg至200mg。眼用滴眼劑的濃度可以在百分之0.005和百分之5之間。在一個(gè)實(shí)施例中，滴眼劑在另一個(gè)實(shí)施例中可以在百分之0.01和百分之1之間，或者在百分之0.01和百分之0.3之間。在其他實(shí)施例中，使用0.01mg和100mg之間、優(yōu)選在0.1mg和60mg之間(例如1mg至40mg)的每種活性成分的靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)劑量。在給予藥學(xué)上可接受的鹽的情況下，劑量可以計(jì)算為游離堿。在一些實(shí)施例中，將組合物每天給予1至4次?？商娲兀疚呐兜慕M合物可以通過連續(xù)靜脈內(nèi)輸注給予，優(yōu)選每種活性成分的劑量達(dá)到每天1000mg。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，在某些情況下，可能有必要以超過或甚至遠(yuǎn)超過上述優(yōu)選劑量范圍或頻率的量給予本文披露的化合物，以便有效地和積極地治療特別具有侵襲性的疾病或感染。在一些實(shí)施例中，這些化合物會(huì)給予一段連續(xù)療法的時(shí)間，例如持續(xù)一周或更長(zhǎng)、或持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。

劑量的量和間隔可單獨(dú)地進(jìn)行調(diào)整以提供足以維持調(diào)整效應(yīng)、或最小有效濃度(MEC)的活性部分的血漿或組織水平。MEC會(huì)隨每種化合物而發(fā)生變化，但能夠從體外數(shù)據(jù)中進(jìn)行估計(jì)。實(shí)現(xiàn)該MEC所必需的劑量將取決于個(gè)體的特征和給予途徑。然而，可以使用HPLC測(cè)定或生物測(cè)定來(lái)確定血漿濃度。

劑量間隔還可使用MEC值進(jìn)行確定。應(yīng)當(dāng)使用一個(gè)方案給予組合物，該方案將血漿水平維持在MEC以上達(dá)到該時(shí)間的10％-90％，優(yōu)選地在30％-90％之間，并且最優(yōu)選在50％-90％之間。

在局部或體外給予或選擇性吸收的情況下，該藥的有效局部濃度可能與血漿濃度無(wú)關(guān)。

給予的組合物的量可以取決于正在治療的受試者、受試者的體重、痛苦的嚴(yán)重性、給予方式和處方醫(yī)師的判斷。

可以使用已知方法評(píng)價(jià)本文披露的化合物的功效和毒性。例如，可以通過確定對(duì)細(xì)胞系(例如哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人細(xì)胞系)的體外毒性來(lái)建立共享某些化學(xué)部分的特定化合物或化合物子集的毒理學(xué)。此類研究的結(jié)果通常預(yù)示著動(dòng)物(例如哺乳動(dòng)物或更具體地人)的毒性?？商娲?，可以使用已知方法來(lái)確定動(dòng)物模型(例如小鼠、大鼠、兔或猴)中特定化合物的毒性?？梢允褂脦追N公認(rèn)的方法，例如體外方法、動(dòng)物模型或人臨床試驗(yàn)來(lái)建立特定化合物的功效。公認(rèn)的體外模型存在于幾乎每種類型的病癥，包括但不限于癌癥、心血管疾病和各種免疫功能障礙。類似地，可接受的動(dòng)物模型可用于建立化學(xué)品治療此類病癥的功效。當(dāng)選擇模型以確定功效時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過現(xiàn)有技術(shù)指導(dǎo)來(lái)選擇適當(dāng)?shù)哪Ｐ?、劑量和給予途徑以及方案。當(dāng)然，人類臨床試驗(yàn)也可用于確定化合物在人中的功效。

如果需要，這些組合物可能呈現(xiàn)于包裝或分配器裝置中，該包裝或分配器裝置可能包括含有活性成分的一個(gè)或多個(gè)單位劑型。包裝可以例如包括金屬或塑料箔，例如泡罩包裝。包裝或分配器裝置可以附有給藥說明書。包裝或分配器還可以附有與管制藥品的制造、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定的形式的容器相關(guān)聯(lián)的公告，該通知反映了該機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于人或獸醫(yī)給藥的藥物的形式。這樣的公告例如可以是由美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的用于處方藥物的標(biāo)簽，或批準(zhǔn)的產(chǎn)品插頁(yè)。也可制備包含此處披露的一種化合物配制于相容性藥物載體中的組合物，將組合物放入合適的容器中，并對(duì)所列病癥的治療進(jìn)行標(biāo)注。

附圖簡(jiǎn)要說明

圖1示出了TAMRA-標(biāo)記的探針。

圖2示出了在熒光偏振(FP)試驗(yàn)中使用TAMRA-標(biāo)記的探針的FP試驗(yàn)的特點(diǎn)。

一般說明

如上文參考具體說明性實(shí)施例所描述的，其并不旨在限于本文所陳述的特定形式。上文提及的實(shí)施例的任何組合應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。相反，本發(fā)明僅由所附權(quán)利要求書限定，并且除了上文特定的實(shí)施例之外的其他實(shí)施例在這些所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)同樣是可能的。

在權(quán)利要求中，術(shù)語(yǔ)“包括(comprises/comprising)”不排除其他物種或步驟的存在。另外，雖然個(gè)別特征可以被包括在不同的權(quán)利要求中，但這些特征有可能有利地組合，并且被包括在不同權(quán)利要求中并不表示特征的組合不是可行的和/或有利的。此外，單數(shù)指代并不排除多個(gè)。術(shù)語(yǔ)“一(a/an)”、“第一”、“第二”等并不排除多個(gè)。短語(yǔ)“至少一個(gè)”或“一個(gè)或多個(gè)”是指1或大于1的數(shù)字，例如指1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

每當(dāng)給出化學(xué)名稱或結(jié)構(gòu)時(shí)，它已經(jīng)通過常規(guī)的方式或通過合適的軟件例如ChemDraw Ultra 8.0.7或Accelrys Draw 4.0.NET產(chǎn)生。

實(shí)驗(yàn)

以下實(shí)例僅僅是實(shí)例，并且決不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍。相反，本發(fā)明僅由所附權(quán)利要求書限制。

一般化學(xué)程序

除非另有說明，起始材料獲自商業(yè)供應(yīng)商，例如(但不限于)ABchem、ABCR、Alfa Aesar、Anaspec、Anichem、Apollo Scientific、ASDI-Inter、Asiba Pharmatech、Astatech、Bachem、Chem-Impex、ChemCollect、Chembridge、Combi-Blocks、Enamine、Fluka、Fluorochem、Frontier Scientific、HDH Pharma、InFarmatik、InterBioScreen、Life Chemicals、Manchester Organics、Matrix、MercaChem、NetChem、Oakwood Chemical、PepTech、Pharmcore、PrincetonBio、Sigma-Aldrich、TRC、Tyger Scientific和Ukrorgsyn。將N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)和二氯甲烷(DCM)經(jīng)分子篩干燥。在Waters Acquity系統(tǒng)上或在Shimadzu Nexera X2系統(tǒng)上進(jìn)行分析型HPLC，該Waters Acquity系統(tǒng)使用C18反相柱(Merck Chromolith Speedrod RP-18E)，使用二元溶劑系統(tǒng)水/乙腈/甲酸(A：100/0/0.1％和B：0/100/0.1％)的線性梯度，流速為3.0mL/min，在環(huán)境溫度下在254nm進(jìn)行UV檢測(cè)，結(jié)合使用電子噴霧電離的Waters Micromass QZ四極桿質(zhì)譜儀儀器上的MS檢測(cè)，該Shimadzu Nexera X2系統(tǒng)使用C18反相柱(Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1x50mm)，使用二元溶劑系統(tǒng)水/甲醇/甲酸(A：100/0/0.1％和B：0/100/0.1％)的線性梯度，流速為0.78mL/min，在254nm進(jìn)行UV檢測(cè)，結(jié)合使用電子噴霧電離的在Shimadzu LCMS-2020光譜儀上的MS檢測(cè)。在Waters Acquity系統(tǒng)上，使用C18反相柱(Supelco ASCENTIS C18 581358-U，15cmx21.2mm)，使用二元溶劑系統(tǒng)水/乙腈/甲酸(A：100/0/0.1％和B：0/100/0.1％)的線性梯度，流速為15mL/min，在254nm下進(jìn)行UV檢測(cè)，結(jié)合使用電子噴霧電離的在Waters Micromass QZ四極桿質(zhì)譜儀上的MS檢測(cè)來(lái)進(jìn)行制備型HPLC。在Lux Cellulose2(250x21mm)柱上，使用0.2％二乙胺在己烷/乙醇中的流動(dòng)相以20mL/min的流速和在290nm下的UV檢測(cè)進(jìn)行手性拆分。使用CD₃OD、CDCl₃或DMSO-d6溶劑，在布魯克皇冠300分光儀(Bruker Avance 300 spectrometer)(在300MHz)上記錄¹H NMR光譜。使用殘留溶劑作為內(nèi)標(biāo)；CDCl₃：7.26ppm；CD₃OD：3.31；DMSO-d₆：2.50ppm，以ppm(δ)報(bào)道化學(xué)位移。偶合常數(shù)(J)以Hz給出。

合成方法

本文披露的化合物可以通過以下四種通用方法之一制備。而且，在同時(shí)要求SE 1450920-2和SE 1451406-1的優(yōu)先權(quán)的共同未決的國(guó)際申請(qǐng)中提供了用于制備用于提供本文披露的化合物的結(jié)構(gòu)單元的另外的指導(dǎo)。

通用方法1

在用在適當(dāng)溶劑中的合適的堿，例如在無(wú)水DMSO或二噁烷中的N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)或碳酸色處理后，將包含游離氨基基團(tuán)的化合物1a例如N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]環(huán)丙胺，與氟化的芳香族化合物1b例如4,5,6-三氟-嘧啶偶聯(lián)。典型地在室溫(即20℃-25℃)下攪拌過夜之后實(shí)現(xiàn)向1c的轉(zhuǎn)化。該反應(yīng)可以例如通過薄層色譜法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在處理后獲得希望的產(chǎn)物，例如通過用EtOAc萃取，用水在合適的pH下和用鹽水洗滌，用適當(dāng)?shù)母稍飫├鏝a₂SO₄干燥，并且通過快速柱色譜法(CC)使用合適的洗脫液組合在合適的柱材料例如庚烷/EtOAc或DCM/MeOH在硅膠上純化，或從適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔锢缂妆?庚烷中重結(jié)晶。用在適當(dāng)?shù)娜軇┲械暮线m的堿處理之后，用含有游離氨基基團(tuán)的結(jié)構(gòu)單元實(shí)現(xiàn)隨后的1c的親核芳香族取代。處理?xiàng)l件的實(shí)例是在無(wú)水DMSO中的碳酸銫在微波照射下持續(xù)一段時(shí)間，例如在80℃-150℃下持續(xù)1小時(shí)。該反應(yīng)可以例如通過薄層色譜法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在處理后，例如通過用EtOAc萃取，用水在合適的pH下和用鹽水洗滌，用合適的干燥劑例如Na₂SO₄干燥，并通過快速柱色譜法(CC)，使用合適的洗脫液組合在合適的柱材料例如庚烷/EtOAc或DCM/MeOH在硅膠上進(jìn)行純化或從適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔锢缂妆?庚烷中重結(jié)晶來(lái)獲得希望的化合物1d。

使用通用方法1來(lái)制備實(shí)例編號(hào)A5：

將4,5,6-三氟-嘧啶(0.27g，2.0mmol)和N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]環(huán)丙胺(0.43g，2.0mmol)溶解于無(wú)水DMSO(4mL)中并且添加DIPEA(0.7mL，4.0mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，倒入3M氯化鈣水溶液中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速CC(洗脫液：DCM/MeOH，在硅膠上)純化，產(chǎn)生N-環(huán)丙基-5,6-二氟-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]嘧啶-4-胺(0.50g，76％產(chǎn)率)。將4,5-二氟-6-[2-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基]嘧啶(0.33g，1.0mmol)和3-(氨基甲基)四氫呋喃-3-醇(0.12g，1.0mmol)溶解于無(wú)水DMSO(2mL)中并且添加碳酸銫(0.65g，2.0mmol)。將反應(yīng)在微波反應(yīng)器中在100℃下加熱1小時(shí)，倒入3M氯化鈣水溶液中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速CC(洗脫液：DCM/MeOH，在硅膠上)純化，產(chǎn)生3-[[[6-[環(huán)丙基-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-5-氟-嘧啶-4-基]氨基]甲基]四氫呋喃-3-醇A5(290mg，68％產(chǎn)率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(d,J＝1.5Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),5.25(s,1H),4.87(s,2H),4.07-3.99(m,1H),3.98-3.89(m,1H),3.79(d,J＝9.2Hz,1H),3.70-3.61(m,3H),3.18-2.49(m,1H),2.03-1.99(m,2H),0.80(d,J＝6.6Hz,2H),0.76-0.68(m,2H)。m/z 427(M+H)。

使用通用方法1，使用所示起始材料制備以下實(shí)例編號(hào)：

選擇的游離胺的合成：

使用以下通用方法2合成二烷基胺：

在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒CM或四氫呋喃(THF)中，隨著合適的酸例如AcOH的添加，用合適的還原劑例如NaBH₃CN或NaBH(OAc)₃處理之后，伯胺2a例如環(huán)丙胺與羰基化合物2b例如4-(三氟甲基)苯甲醛偶聯(lián)。典型地在室溫下攪拌過夜后實(shí)現(xiàn)向2c的轉(zhuǎn)化。該反應(yīng)可以例如通過薄層色譜法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。該反應(yīng)可以例如通過薄層色譜法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在處理后獲得希望的產(chǎn)物，例如通過用EtOAc萃取，用水在合適的pH下和用鹽水洗滌，用適當(dāng)?shù)母稍飫├鏝a₂SO₄干燥，并且通過快速柱色譜法(CC)使用合適的洗脫液組合在合適的柱材料例如庚烷/EtOAc或DCM/MeOH在硅膠上純化，或從適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔锢缂妆?庚烷中重結(jié)晶。

使用方法2來(lái)制備N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]環(huán)丙胺的實(shí)例

將環(huán)丙胺(202mg，2.0mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛(348mg，2.0mmol)溶解于5mL DCM中并且添加2滴的AcOH。將混合物在室溫下攪拌15min，并且添加三乙酰氧基硼氫化鈉(424mg，4.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物倒入1M HCl中，用EtOAc洗滌，用4M NaOH使其呈堿性，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，在真空中濃縮并且通過快速CC(洗脫液：庚烷/EtOAc，在硅膠上)純化，產(chǎn)生N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]環(huán)丙胺(316mg，73％)。

使用通用方法2，使用所示的起始材料制備以下二烷基胺：

N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)環(huán)丙胺

在0℃下向2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(700mg，3.64mmol，1eq)在無(wú)水THF(10mL)中的溶液里添加在THF中的硼烷二甲基硫醚(828mg，10.92mmol，3eq)，并且將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。完成之后，將反應(yīng)混合物用MeOH淬滅，并且在室溫下攪拌另外的3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，將殘余物倒入冰水中并用EtOAc(3x75mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(2x40mL)、鹽水(40mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗化合物通過快速CC(洗脫液：EtOAc/石油醚，在硅膠上)純化以提供呈黃色液體的(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲醇(化合物-2)(260mg，40％)。

在0℃下向(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲醇(0.26g，1.46mmol，1eq)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液里添加吡啶鎓氯鉻酸鹽(PCC，0.53g，2.48mmol，1.0eq)，并且將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。完成之后，將反應(yīng)混合物用CH₂Cl₂(30mL)稀釋并且通過硅藻土墊使用CH₂Cl₂(50mL)過濾。將濾液經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥并且蒸發(fā)以提供呈黃色液體的2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醛(100mg，39％)。將粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而按照原樣使用。

向2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醛(100mg，0.568mmol，1eq)在CH₂Cl₂(2ml)中的溶液里添加環(huán)丙胺(38mg，0.68mmol，1.2eq)、AcOH(0.5ml)、分子篩粉末(50mg)，并且將混合物在室溫下攪拌30min。然后添加Na(OAc)₃BH(240mg，1.36mmol，2eq)并且攪拌在室溫下繼續(xù)持續(xù)4小時(shí)。完成之后，將反應(yīng)混合物用CH₂Cl₂(50mL)稀釋并且通過硅藻土墊過濾。將濾液用飽和的NaHCO₃水溶液(25mL)、水(25mL)、鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗化合物通過快速CC(洗脫液：EtOAc/石油醚，在硅膠上)純化以提供呈淡黃色液體的N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)環(huán)丙胺(100mg，81％)。

[4-(1H-四唑-5-基甲基)環(huán)己基]甲胺

向4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]環(huán)己烷甲酸(0.84g，3.2mmol)中緩慢添加在THF中的BH₃-THF溶液(16mL，1M)。將反應(yīng)物攪拌2.5小時(shí)，在真空中濃縮，將殘余物與氫氧化鈉水溶液(1M，30mL)一起攪拌20min。添加乙酸乙酯，并且將混合物攪拌另外的10min。分離各相，在真空中濃縮EtOAc相，并將其粗產(chǎn)物通過快速CC(洗脫液：EtOAc/庚烷，在硅膠上)純化，產(chǎn)生叔丁基N-[[4(羥基甲基)環(huán)己基]甲基]氨基甲酸酯(0.76g，定量產(chǎn)率)。

將叔丁基N-[[4-(羥基甲基)環(huán)己基]甲基]氨基甲酸酯(0.60g，2.5mmol)溶解于DCM(20mL)、Et₃N(1mL)中，將甲磺酰氯添加到溶液中，并且將反應(yīng)無(wú)在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮產(chǎn)生固體，將其與水和EtOAc混合。將EtOAc相分離，用鹽水洗滌，并且經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾并在真空中濃縮EtOAC相給出固體，將其溶解于無(wú)水DMSO(10mL)中。添加氰化鉀(0.36g，5.5mmol)并且將反應(yīng)物加熱至90℃持續(xù)4小時(shí)。將粗反應(yīng)物倒入水中，并且將所得混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速CC(洗脫液：EtOAc/庚烷，在硅膠上)純化，產(chǎn)生叔丁基N-[[4-(氰基甲基)環(huán)己基]甲基]氨基甲酸酯(0.57g，88％產(chǎn)率)。

向叔丁基N-[[4-(氰基甲基)環(huán)己基]甲基]氨基甲酸酯(160mg，0.60mmol)在硝基苯中的溶液里添加三乙基氯化銨(160mg，1.2mmol)和疊氮化鈉(91mg，1.4mmol)。使用微波照射將所得混合物加熱至105℃持續(xù)11小時(shí)。添加更多的一些疊氮化鈉(40mg，0.7mmol)，并且將反應(yīng)物在105℃下用微波輻射加熱另外的45分鐘。將反應(yīng)物用水萃取，將水相用乙醚洗滌，用1M HCl使其呈酸性，并且用EtOAc萃取。將EtOAc相使用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮，最后通過快速CC(洗脫液：EtOAc/庚烷，在硅膠上)純化，產(chǎn)生叔丁基N-[[4-(1H-四唑-5-基甲基)環(huán)己基]甲基]氨基甲酸酯(33mg，18％產(chǎn)率)。

將叔丁基N-[[4-(1H-四唑-5-基甲基)環(huán)己基]甲基]氨基甲酸酯(33mg，0.11mmol)溶解于DCM(2mL)中，添加三氟乙酸(TFA，1mL)，并將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)生[4-(1H-四唑-5-基甲基)環(huán)己基]甲基銨2,2,2-三氟乙酸酯，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。在通用方法1中使用額外當(dāng)量的堿，在反應(yīng)期間原位給出[4-(1H-四唑-5-基甲基)環(huán)己基]甲胺。

N-((4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)甲烷磺酰胺

向4-(氨基甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲腈(0.5g，3.57mmol)在吡啶(5mL)中的溶液里添加甲磺酰氯(0.4g，3.57mmol)，并且將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。完成之后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用飽和檸檬酸水溶液(30mL)、水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗化合物通過快速CC(洗脫液：EtOAc/石油醚，在硅膠上)純化以提供呈黃色液體的N-((4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)甲烷磺酰胺(370mg，48％)。

將N-((4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)甲烷磺酰胺(0.32g，1.46mmol)、雷尼鎳(Raney Ni)(0.82g，9.54mmol)、NH₄OH(0.1mL)在MeOH(6.5mL)中的懸浮液在氫氣氣氛、室溫下攪拌16小時(shí)。完成之后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(30mL)稀釋并且通過硅藻土墊過濾。將濾液經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)以提供N-((4-(氨基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)甲烷磺酰胺(200mg，62％)。將粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而按照原樣使用。

4-(氨基甲基)-1-(甲基磺?；?哌啶-4-醇

向1-(甲基磺?；?哌啶-4-酮(1g，5.64mmol)在AcOH(10mL)中的溶液里添加KCN(0.55g，8.57mmol)并且將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。完成之后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(75mL)稀釋，用飽和NaHCO₃水溶液(40mL)、水(50mL)、鹽水(40mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗化合物通過快速CC(洗脫液：EtOAc/石油醚，在硅膠上)純化以提供呈黃色液體的4-羥基-1-(甲基磺?；?哌啶-4-甲腈(500mg，43％)。

將4-羥基-1-(甲基磺?；?哌啶-4-甲腈(500mg，2.45mmol)、雷尼鎳(Raney Ni)(1.35g，15.92mmol)、NH₄OH(0.12mL)在MeOH(10mL)中的懸浮液在氫氣氣氛、室溫下攪拌16小時(shí)。完成之后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(30mL)稀釋并且通過硅藻土墊過濾。將濾液經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用二乙醚研成粉末以提供呈淡黃色漿液的4-(氨基甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-醇(200mg，39％)。

2-(5-(氨基甲基)吡啶-2-基)乙酰胺

在-15℃下向5-氰基皮考啉酸(1g，6.75mmol)在無(wú)水THF(10mL)中的溶液里添加Et₃N(0.68g，6.75mmol)，氯甲酸乙酯(0.73g，6.75mmol)并且將混合物在-15℃下攪拌16小時(shí)。添加醚(15mL)、TMSCHN₂(1.54g，13.5mmol)，并且將混合物攪拌過夜，同時(shí)恢復(fù)至室溫。完成之后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(75mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(40mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將二氮雜酮溶解于二噁烷:H₂O(1:1)(10mL)中，添加AgCOOPh(催化劑)，并且將混合物在100℃下攪拌16小時(shí)。完成之后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(50mL)稀釋，使用1N HCl酸化，并使用EtOAc(2x50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗化合物通過用醚(10mL)和戊烷(50mL)研成粉末而純化以提供呈黃色固體的2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酸(350mg，32％)。

向2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酸(0.35g，2.16mmol)在DMF(3mL)中的溶液里添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC，0.82g，4.32mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt，0.58g，4.32mmol)、DIPEA(1.16mL，6.48mmol)、NH₄Cl(0.17g，3.24mmol)并且在室溫下攪拌3小時(shí)。完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中并用EtOAc(2x50mL)萃取。將合并的萃取物用水(40mL)、鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗化合物通過快速CC(洗脫液：MeOH/DCM)純化以提供呈黃色固體的2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酰胺(190mg，55％)。

將2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酰胺(190mg，1.18mmol)、雷尼鎳(Raney Ni)(0.65g，7.67mmol)、NH₄OH(0.05vol)在MeOH(2mL)中的溶液在氫氣氣氛、室溫下攪拌16小時(shí)。完成之后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(20mL)稀釋并且通過硅藻土墊過濾。將濾液經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)以提供呈黃色固體的2-(5-(氨基甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(80mg，41％)。

(6-(甲基磺?；?吡啶-3-基)甲胺

將6-(甲基磺?；?煙腈(500mg，2.74mmol)、雷尼鎳(Raney Ni)(1.51g，17.85mmol)、NH₄OH(0.12mL)在MeOH(10mL)中的懸浮液在氫氣氣氛、室溫下攪拌16小時(shí)。完成之后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(30mL)稀釋并且通過硅藻土墊過濾。將濾液經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)以提供呈黃色固體的(6-(甲基磺?；?吡啶-3-基)甲胺(450mg)。將粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而按照原樣使用。

N-[4-(氨基甲基)苯基]-1,1-二氟-甲烷磺酰胺

將叔丁基N-[(4-氨基苯基)甲基]氨基甲酸酯(222mg，1.0mmol)溶解于5mL無(wú)水DCM中，并且將溶液冷卻至-78℃。添加吡啶(0.24μL，3.0mmol)，然后緩慢添加二氟甲磺酰氯(150mg，1.0mmol)在5mL DCM中的溶液。將混合物攪拌過夜，同時(shí)恢復(fù)至室溫，倒入H₂O中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，并且通過快速CC(洗脫液：庚烷/EtOAc，在硅膠上)純化，產(chǎn)生叔丁基N-[[4-(二氟甲基磺酰基氨基)苯基]甲基]氨基甲酸酯。將產(chǎn)物溶解于2mL DCM中，并且添加4M HCl在二噁烷(2mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后在真空中濃縮，并且將粗的N-[4-(氨基甲基)苯基]-1,1-二氟-甲烷磺酰胺鹽酸鹽不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟(55mg，23％)。

使用相同的方案制備以下化合物：1-(1-甲基磺?；?4-哌啶基)環(huán)丙胺、6-甲基磺?；?6-氮雜螺環(huán)[2.5]辛-2-胺、[(1S,5R)-8-甲基磺?；?8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]甲胺、6-甲基磺?；?6-氮雜螺環(huán)[2.4]庚-2-胺、(3-甲基磺酰基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-5-基)甲胺和2-甲基磺?；?3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環(huán)戊[c]吡咯-4-胺。

N-(5-(氨基甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲烷磺酰胺

將5-溴-3-氟吡啶-2-胺(2g，10.58mmol)、K₄FeCN₆(1.78g，4.23mmol)和1,8-二氮雜二環(huán)十一-7-烯(DBU，399mg，2.64mmol)在tBuOH:H₂O(1:1)(20mL)中的懸浮液脫氣15min。然后添加Pd(PPh₃)₄(0.61g，0.529mmol)，并且將混合物在85℃下攪拌16小時(shí)。完成之后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO₄干燥，過濾并濃縮。將粗化合物通過快速CC(洗脫液：MeOH/DCM，在硅膠上)純化以提供呈淡黃色固體的6-氨基-5-氟煙腈(600mg，42％)。

在0℃下向6-氨基-5-氟煙腈(600mg，4.37mmol)在吡啶(6mL)中的溶液里添加甲磺酰氯(0.5g，4.37mmol)，并且將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。完成之后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(75mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(40mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO₄干燥，過濾并濃縮。將粗化合物通過快速CC(洗脫液：MeOH/DCM，在硅膠上)純化以提供呈淡黃色固體的N-(5-氰基-3-氟吡啶-2-基)甲烷磺酰胺(350mg，37％)。

將N-(5-氰基-3-氟吡啶-2-基)甲烷磺酰胺(350mg，1.627mmol)、雷尼鎳(0.9g，10.58mmol)、NH₄OH(0.1mL)在MeOH(6.5mL)中的懸浮液在氫氣氣氛、室溫下攪拌16小時(shí)。完成之后，將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，將濾液經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用DCM:戊烷(1:5)研成粉末以提供呈灰白色固體的N-(5-(氨基甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲烷磺酰胺(130mg，36％)。

5-(氨基甲基)嘧啶-2-胺

將2-氨基嘧啶-5-甲腈(0.4g，3.33mmol)、雷尼鎳(1.8g，21.7mmol)、NH₄OH(0.2mL)在MeOH(4mL)中的懸浮液在氫氣氣氛、室溫下攪拌16小時(shí)。完成之后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(30mL)稀釋并且通過硅藻土墊過濾。將濾液經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)以提供呈淡黃色固體的5-(氨基甲基)嘧啶-2-胺(300mg，72％)。

實(shí)例編號(hào)A81的合成：

將使用方法1制備的5,6-二氟-N-[1-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)丙基]嘧啶-4-胺(100mg，0.32mmol)溶解于1mL無(wú)水DMF并且添加氫化鈉(在礦物油中60％，13mg，0.34mg)。將混合物在室溫下攪拌直至氣體形成已經(jīng)停止(30min)。添加甲基碘(45mg，0.34mmol)，并且將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物倒入H₂O中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥并且在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于2mL無(wú)水DMSO中并且添加2-[4-(氨基甲基)苯基]乙酰胺(56mg，0.34mmol)和DIPEA(0.12mL，0.7mmol)。將混合物在微波爐中在100℃下加熱30min，倒入H₂O中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，在真空中濃縮并通過快速CC(洗脫液：DCM/MeOH)進(jìn)行純化。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.85(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.33-7.21(m,6H),4.57(s,2H),3.49(s,2H),3.21(s,3H),1.61-1.42(m,4H)。m/z 474(M+H)。

實(shí)例編號(hào)A100的合成：

將使用方法1制備的N-環(huán)丙基-5,6-二氟-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]嘧啶-4-胺(100mg，0.3mmol)溶解于1mL DMSO中。添加氯化銨(22mg，0.4mmol)和DIPEA(0.14mL，0.08mmol)，并且將混合物在100℃下加熱2小時(shí)。將混合物倒入飽和的NaHCO₃水溶液中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥并且在真空中濃縮，產(chǎn)生N4-環(huán)丙基-5-氟-N4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]嘧啶-4,6-二胺(40mg，41％)。將粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。

將N-環(huán)丙基-5-氟-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]嘧啶-4,6-二胺(33mg，0.1mmol)、1-甲基磺?；哙?4-甲酸(21mg，0.1mmol)、[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲烯]-二甲基-六氟磷酸銨(HATU，38mg，0.1mmol)和DIPEA(40μL，0.2mmol)溶解于無(wú)水DMSO(1mL)中并且將混合物在70℃下攪拌3天。將混合物倒入飽和NaHCO₃水溶液中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，在真空中濃縮并通過快速CC(洗脫液：DCM/MeOH)進(jìn)行純化。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.16(s,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),5.01(s,2H),3.11-3.00(m,1H),2.86(s,3H),2.86-2.80(m,4H),2.76-2.62(m,1H),2.10-1.97(m,2H),1.93-1.76(m,3H),0.94-0.84(m,2H),0.84-0.76(m,2H)。m/z 516(M+H)。

通用方法3

通過添加烷基鹵化物3a例如[3-(溴甲基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]甲醇、和在合適的溶劑中的適當(dāng)堿例如在無(wú)水二噁烷中的碳酸銫或在無(wú)水四氫呋喃中的氫化鈉，將鹵化的吡咯并嘧啶3b例如6-氯-7-脫氮嘌呤進(jìn)行N-烷基化。將混合物在室溫下攪拌直至反應(yīng)完成，典型地?cái)嚢柽^夜。該反應(yīng)可以例如通過薄層色譜法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。該反應(yīng)可以例如通過薄層色譜法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在處理后獲得希望的產(chǎn)物，例如通過用EtOAc萃取，用水在合適的pH下和用鹽水洗滌，用適當(dāng)?shù)母稍飫├鏝a₂SO₄干燥，并且通過快速柱色譜法(CC)使用合適的洗脫液組合在合適的柱材料例如庚烷/EtOAc或DCM/MeOH在硅膠上純化，或從適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔锢缂妆?庚烷中重結(jié)晶。在添加含有游離氨基基團(tuán)的結(jié)構(gòu)單元例如2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷和在適當(dāng)?shù)娜軇┲械暮线m的堿例如在無(wú)水DMSO中的碳酸銫之后，在中間體3c上的鹵素的親核芳香族取代得以實(shí)現(xiàn)。通過在升高的溫度下微波照射持續(xù)一段時(shí)間，例如在100-150℃下持續(xù)1-4小時(shí)來(lái)實(shí)現(xiàn)反應(yīng)。該反應(yīng)可以例如通過薄層色譜法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在處理后，例如通過用EtOAc萃取，用水在合適的pH下和用鹽水洗滌，用合適的干燥劑例如Na2SO4干燥，并且并通過快速柱色譜法(CC)，使用合適的洗脫液組合在合適的柱材料例如庚烷/EtOAc或DCM/MeOH在硅膠上進(jìn)行純化或從適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔锢缂妆?庚烷中重結(jié)晶來(lái)獲得希望的化合物3d。

使用通用方法3來(lái)制備實(shí)例編號(hào)I1：

將2-(4-(氯甲基)苯基)乙酰胺(1.2g，6.54mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1g，6.54mmol)、Cs₂CO₃(4.26g，13.08mmol)在DMF(12mL)中的懸浮液在室溫下攪拌3小時(shí)。完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，過濾出固體，并且用二乙醚(50mL)洗滌以提供呈淡黃色固體的2-(4-((4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯基)乙酰胺(1.1g，56％)。

將2-(4-((4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯基)乙酰胺(伽馬-吡咯并嘧啶)(500mg，1.66mmol)、N-(4-(三氟甲基)芐基)環(huán)丙胺(358mg，1.66mmol)和DIPEA(0.89mL，4.98mmol)在DMSO(5mL)中的溶液在微波條件下、在150℃下攪拌4小時(shí)。完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中并用EtOAc(3x50mL)萃取。將合并的萃取物用水(2x20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗化合物通過反相色譜法(在水:ACN中的0.01M乙酸銨)純化以提供呈灰白色固體的2-(4-((4-(環(huán)丙基(4-(三氟甲基)芐基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯基)乙酰胺(75mg)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.36(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.40-7.33(m,2H),7.24(s,4H),6.92(d,J＝3.7Hz,1H),6.83(d,J＝3.7Hz,1H),5.41(s,2H),5.31(br s,2H),5.15(s,2H),3.56(s,2H),3.08(dt,J＝3.5,6.9Hz,1H),1.02-0.86(m,4H)。m/z 480(M+H)。

使用通用方法3，使用所示起始材料制備以下實(shí)例編號(hào)：

2-[4-(氯甲基)苯基]乙酰胺的合成

在0℃下向2-(4-(羥基甲基)苯基)乙酸(20g，120.48mmol)在MeOH:甲苯(1:1)(200mL)中的溶液里添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(TMSCHN₂，27.51g，240mmol)，并且將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。完成之后，將溶劑蒸發(fā)并且將粗化合物通過快速CC(洗脫液：EtOAc/石油醚，在硅膠上)純化以提供呈灰白色固體的甲基2-(4-(羥基甲基)苯基)乙酸酯(18g，83％)。

向甲基2-(4-(羥基甲基)苯基)乙酸酯(3.4g，1.87mmol)在MeOH(10vol)中的溶液里添加NH₃水溶液(34ml)并且將混合物在密封管中在90℃下加熱16小時(shí)。完成之后，使反應(yīng)混合物回到室溫并且過濾以提供呈灰白色固體的2-(4-(羥基甲基)苯基)乙酰胺(1.1g，35％)。

向2-(4-(羥基甲基)苯基)乙酰胺(2g，12.12mmol)、Et₃N(5.1mL，36.36mmol)在DMF(20mL)中的溶液里添加甲磺酰氯(1.5mL，18.18mmol)，并且將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。完成之后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，過濾固體以提供呈灰白色固體的2-(4-(氯甲基)苯基)乙酰胺(1.2g，54％)。

通用方法4

在微波照射下持續(xù)一段時(shí)間例如在80℃-150℃下持續(xù)1小時(shí)，用在適當(dāng)?shù)娜軇┲械暮线m的堿例如在無(wú)水DMSO或DMF中的DIPEA或碳酸銫處理之后，將鹵化的嘧啶4a例如N-環(huán)丙基-5,6-二氟-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]嘧啶-4-胺與氨基酸4b例如3-(氨基甲基)環(huán)丁烷甲酸偶聯(lián)。該反應(yīng)可以例如通過薄層色譜法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。該反應(yīng)可以例如通過薄層色譜法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在處理后獲得希望的產(chǎn)物，例如通過用EtOAc萃取，用水在合適的pH下和用鹽水洗滌，用適當(dāng)?shù)母稍飫├鏝a₂SO₄干燥，并且通過快速柱色譜法(CC)使用合適的洗脫液組合在合適的柱材料例如庚烷/EtOAc或DCM/MeOH在硅膠上純化，或從適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔锢缂妆?庚烷中重結(jié)晶。在用包含胺的化合物例如氯化銨進(jìn)行?；饔弥?，在用適當(dāng)?shù)呐悸?lián)試劑或偶聯(lián)試劑的混合物例如HATU或EDC/HOAt，和在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒MF或DMSO中的合適的堿例如DIPEA處理之后，游離的甲酸4c可以被轉(zhuǎn)化成4d。典型地在室溫下攪拌過夜后實(shí)現(xiàn)向4d的轉(zhuǎn)化。該反應(yīng)可以例如通過薄層色譜法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。該反應(yīng)可以例如通過薄層色譜法進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在處理后獲得希望的產(chǎn)物，例如通過用EtOAc萃取，用水在合適的pH下和用鹽水洗滌，用適當(dāng)?shù)母稍飫├鏝a₂SO₄干燥，并且通過快速柱色譜法(CC)使用合適的洗脫液組合在合適的柱材料例如庚烷/EtOAc或DCM/MeOH在硅膠上純化，或從適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔锢缂妆?庚烷中重結(jié)晶。其中4d包含叔丁基保護(hù)的酸的化合物(例如叔丁基2-[[2-[4-[[[6-[環(huán)丙基-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-5-氟-嘧啶-4-基]氨基]甲基]四氫吡喃-4-基]乙?；鵠氨基]乙酸酯)可以在純化之前用在二噁烷中的合適的酸例如HCl處理之后被水解。

使用通用方法4來(lái)制備實(shí)例編號(hào)96：

將使用方法1制備的N-環(huán)丙基-5,6-二氟-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]嘧啶-4-胺(100mg，0.3mmol)溶解于2mL無(wú)水DMSO中。添加3-(氨基甲基)環(huán)丁烷甲酸(39mg，0.3mmol)和DIPEA(0.11mL，0.6mmol)，并且將混合物在90℃下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入10％KHSO₄水溶液中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥并且在真空中濃縮，產(chǎn)生3-[[[6-[環(huán)丙基-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-5-氟-嘧啶-4-基]氨基]甲基]環(huán)丁烷甲酸(68mg，52％)。

將粗的3-[[[6-[環(huán)丙基-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-5-氟-嘧啶-4-基]氨基]甲基]環(huán)丁烷甲酸(66mg，0.15mmol)、HATU(57mg，0.15mmol)和DIPEA(60μL，0.3mmol)溶解于無(wú)水DMF(1mL)中，并且將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入飽和NaHCO₃水溶液中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，在真空中濃縮并通過快速CC(洗脫液：DCM/MeOH)進(jìn)行純化。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.17-7.00(m,2H),6.66(s,1H),4.83(s,2H),3.43-3.38(m,1H),3.31-3.24(m,2H),2.97-2.83(m,1H),2.46-2.31(m,1H),2.16-1.97(m,2H),1.90-1.74(m,2H),0.78-0.61(m,4H)。m/z 438(M+H)。

使用通用方法4，使用所示起始材料制備以下實(shí)例編號(hào)：

對(duì)于實(shí)例化合物的¹H NMR和MS數(shù)據(jù)的表格。

生物學(xué)評(píng)價(jià)

使用熒光偏振(FP)試驗(yàn)和RORγ報(bào)告試驗(yàn)(也稱為Gal4試驗(yàn))評(píng)價(jià)化合物的活性。FP試驗(yàn)是在配體結(jié)合口袋內(nèi)監(jiān)測(cè)結(jié)合的體外試驗(yàn)。RORγ和Th17試驗(yàn)(另一種合適的試驗(yàn))兩者都是監(jiān)測(cè)所測(cè)定的化合物的功能活性的基于細(xì)胞的測(cè)定。

還已經(jīng)在兩種不同的小鼠體內(nèi)疾病模型中評(píng)價(jià)了本文披露的化合物：實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型(多發(fā)性硬化癥的動(dòng)物模型)和膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)模型(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型)。

熒光偏振(FP)試驗(yàn)

將含有10mM Hepes、150mM NaCl、1mM DTT、0.05％Pluronic F-127清潔劑(均來(lái)自西格瑪公司(Sigma))和100nM人RORγt(獲自Crelux公司(普拉內(nèi)格(Planegg)，德國(guó))的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，批號(hào)PC5032-1)的緩沖液用稀釋在100％DMSO中的1μl測(cè)試化合物補(bǔ)充。在黑色的珀金埃爾默(Perkin Elmer)OptiPlate中，總體積為25μl。作為陰性對(duì)照，使用1μl DMSO。將樣品在室溫下孵育30分鐘，接著添加5μl在測(cè)定緩沖液中稀釋至125nM濃度的探針(探針的終濃度為25nM)。探針是由紐韋盧森公司(Nuevolution)鑒定的熒光標(biāo)記的(TAMRA)RORγt配體，總分子量為910g/摩爾，如圖1中的圖形A所示。圖2中的圖形(B)顯示了使用50nM TAMRA標(biāo)記的探針濃度，極化信號(hào)隨著人類RORγt(LBD)濃度的增加而上升。圖2中的圖形(C)顯示RORγt抑制劑SR2211(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2-氟-4'-((4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)丙-2-醇；參見Kumar等人，ACS化學(xué)生物學(xué)(ACS Chem.Biol.)，2012，7(4)，pp 672-677)抑制探針以0.36μM的IC50(其接近文獻(xiàn)中報(bào)道的值)結(jié)合RORγt。將板在室溫下孵育10分鐘，并且使用安裝有TAMRA FP光學(xué)模塊的Envision2102讀板器(珀金埃爾默(Perkin Elmer))讀取熒光偏振。

Th17試驗(yàn)(另一種合適的試驗(yàn))

根據(jù)制造商的指示，使用Ficoll paque PLUS試劑盒(GE醫(yī)療集團(tuán)(GE Healthcare)，目錄號(hào)17-1440-02)從健康人志愿者的血沉棕黃層中分離人外周血單核細(xì)胞(PBMC)。用初試CD4+T細(xì)胞試劑盒(美天旎生物技術(shù)公司(Miltenyi Biotec)，目錄號(hào)130-094-131)分離初試CD4+T細(xì)胞。對(duì)制造商的方案進(jìn)行了以下修改：1)將用生物素-抗體混合物和抗生物素微珠進(jìn)行的孵育延長(zhǎng)至30分鐘，和2)用40mL美天旎(Miltenyi)緩沖液洗滌細(xì)胞。在含有5μg/ml抗CD28(BD Pharmingen)、10ng/ml IL-2(R&D系統(tǒng)公司(R&D Systems))、2.5ng/ml TGFβ-1(R&D系統(tǒng)公司)、20ng/ml IL-1β(R&D系統(tǒng)公司)、20ng/ml IL-6(R&D系統(tǒng)公司)、30ng/ml IL-23(R&D系統(tǒng)公司公司)、2.5μg/ml抗IL-4(R&D系統(tǒng)公司)和1μg/ml抗IFNγ(R&D系統(tǒng)公司)的抗CD3(BD Pharmingen，5μg/ml)包被的96孔板(400,000細(xì)胞/孔，160μl RPMI 1640+10％胎牛血清)中分化Th17細(xì)胞，并且在整個(gè)分化過程中使用測(cè)試化合物(或運(yùn)載體，0.1％DMSO作為對(duì)照)。將測(cè)試化合物一式三份進(jìn)行測(cè)試，在培養(yǎng)基中稀釋1000倍(最終DMSO濃度為0.1％)。在37℃、5％CO₂、95％濕度下培養(yǎng)7天，并且將2-氟-4’-[[4-(4-吡啶基甲基)-1-哌嗪基]甲基]-α,α-雙(三氟甲基)-[1,1’-二苯基]-4-甲醇(SR2211 Calbiochem，目錄號(hào)557353)用作陽(yáng)性對(duì)照。作為陰性對(duì)照，將使用5μg/ml抗CD28(BD Pharmingen)、10ng/ml IL-2(R&D系統(tǒng))、2μg/ml抗IL4(R&D系統(tǒng))和2μg/ml抗-IFNγ(R&D系統(tǒng))分化為Th0的細(xì)胞作為陰性對(duì)照。使用ELISA(R&D系統(tǒng)公司)測(cè)量上清液中的IL-17水平。

RORγ報(bào)告試驗(yàn)(Gal4)

使用可商購(gòu)的測(cè)定產(chǎn)物(INDIGO生物科學(xué)，美國(guó)賓夕法尼亞州州立大學(xué)(State College，PA，USA)；產(chǎn)品#IB04001)進(jìn)行基于細(xì)胞的RORγ功能測(cè)定。RORγ報(bào)告細(xì)胞是用一種載體轉(zhuǎn)染的HEK293t細(xì)胞，該載體提供由融合到人RORγ的配體結(jié)合域的酵母Gal4-DNA結(jié)合域構(gòu)成的雜合蛋白的高水平組成型表達(dá)，并且將包含螢火蟲熒光素酶cDNA的第二載體功能性連接到酵母Gal4的上游激活序列(UAS)。使用試劑盒產(chǎn)品中提供的方案和培養(yǎng)基制備RORγ報(bào)告細(xì)胞的懸浮液，然后將100μl報(bào)告細(xì)胞懸浮液分配到白色膠原處理的96孔測(cè)定板的孔中。在DMSO中制備測(cè)試化合物的濃縮儲(chǔ)備液，然后使用試劑盒中提供的培養(yǎng)基進(jìn)一步稀釋以產(chǎn)生“2x濃度”處理培養(yǎng)基。對(duì)于各個(gè)處理濃度將100μl的培養(yǎng)基分配到一式三份的測(cè)定孔中，從而與報(bào)告細(xì)胞結(jié)合。所有培養(yǎng)基配制品含有10％木炭剝離的胎牛血清，然而是INDIGO生物科學(xué)公司另外專有的。每種測(cè)試化合物的最終處理濃度為1,000nM和100nM，各自具有0.1％殘余DMSO。單獨(dú)的對(duì)照處理是僅補(bǔ)充有運(yùn)載體(0.1％DMSO)的培養(yǎng)基以確定報(bào)告細(xì)胞中RORγ活性的組成水平，以及參考反向激動(dòng)劑熊果酸(以3倍遞減最終6,000nM至8.2nM)，以建立陽(yáng)性對(duì)照反向激動(dòng)劑劑量反應(yīng)。將測(cè)定板置于37℃、5％CO₂、85％濕度的培養(yǎng)箱中持續(xù)24小時(shí)。然后棄去處理培養(yǎng)基，向每個(gè)孔中添加100μl熒光素酶檢測(cè)試劑，使用平板讀數(shù)光度計(jì)從每個(gè)測(cè)定孔中定量相對(duì)光單位(RLU)。對(duì)于所有處理組計(jì)算平均RLU+/-標(biāo)準(zhǔn)偏差的值，接著計(jì)算倍數(shù)減少：[平均RLU_{運(yùn)載體}/平均RLU_{測(cè)試化合物}]。計(jì)算響應(yīng)于各測(cè)試化合物處理的RORγ活性的百分比降低：[100*(1-[平均RLU_{測(cè)試化合物}/平均RLU_{運(yùn)載體})]，其中理論最小減少(0％減少)僅來(lái)源于運(yùn)載體處理，無(wú)處理化合物。在一些方面，可能令人感興趣的是提供具有RORγ選擇性調(diào)節(jié)的化合物，例如對(duì)RORγ而不是RORα有選擇性的化合物，對(duì)RORγ而不是RORβ有選擇性的化合物和對(duì)RORγ而不是RORα和RORβ兩者有選擇性的化合物。還可能令人感興趣的是提供對(duì)RORγ具有選擇性的化合物，而不是另外的核激素受體，例如CAR1、FXR、GR、LXRα、LXRβ、PPARα、PXR、RARα、RXRα、TRα、VDR。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是這些核激素受體僅僅是實(shí)例，并且對(duì)其他核受體的選擇性也可能是令人感興趣的。例如可能令人感興趣的是提供調(diào)節(jié)RORγ和一種或多種另外的核激素受體的化合物，連同調(diào)節(jié)RORγ和RORα，或RORγ和RORβ兩者的化合物。還可能令人感興趣的是提供調(diào)節(jié)RORγ和RORα與RORβ兩者的化合物，連同調(diào)節(jié)RORγ和一種或多種另外的核激素受體例如CAR1、FXR、GR、LXRα、LXRβ、PPARα、PXR、RARα、RXRα、TRα、VDR的化合物。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是這些核激素受體僅僅是實(shí)例，并且甚至對(duì)其他核受體的調(diào)節(jié)也可能是令人感興趣的。通過將另一個(gè)核激素受體的配體結(jié)合域替換為RORγ的配體結(jié)合域，可以修改報(bào)告試驗(yàn)(Gal4)以提供針對(duì)所述其他核激素受體的化合物的活性數(shù)據(jù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何完成此類修改。通過在這項(xiàng)試驗(yàn)中將針對(duì)RORγ的活性與另一種核激素受體的活性進(jìn)行比較，可以確定化合物對(duì)RORγ的選擇性與對(duì)所述其他核激素受體的選擇性。如果化合物對(duì)RORγ的活性比對(duì)所述其他核受體高于RORγ的5、10、20或100倍，那么化合物可以說對(duì)RORγ相對(duì)于另一種核激素受體更具有選擇性。本文所述的一種多種化合物或一種或多種藥物組合物可以比其調(diào)節(jié)RORα和/或RORβ受體的活性更大程度地調(diào)節(jié)RORγ受體的活性。

熒光偏振(FP)試驗(yàn)、和RORγ報(bào)告(Gal4)試驗(yàn)的結(jié)果示于下表2-4中。

表2.從熒光偏振(FP)試驗(yàn)獲得的實(shí)例化合物的活性數(shù)據(jù)。

表3.從1μM的RORγ報(bào)告試驗(yàn)(Gal4)獲得的實(shí)例化合物的活性數(shù)據(jù)。

表4.從0.1μM的RORγ報(bào)告試驗(yàn)(Gal4)獲得的實(shí)例化合物的活性數(shù)據(jù)。

從上表可以看出，發(fā)現(xiàn)化合物在貫穿試驗(yàn)中顯示出有益的活性。

根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，本文披露了在RORγ報(bào)告試驗(yàn)(Gal4)中具有大于80％的抑制值的化合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，這些化合物在RORγ報(bào)告試驗(yàn)(Gal4)中具有大于80％的抑制值，并且FP活性范圍小于1000nM，例如小于500nM。

根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，這些化合物在RORγ報(bào)告試驗(yàn)(Gal4)中具有大于50％的抑制值。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，這些化合物在RORγ報(bào)告試驗(yàn)(Gal4)中具有大于50％的抑制值，并且FP活性范圍小于2000nM，例如小于1000nM，例如小于500nM。

根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，這些化合物在RORγ報(bào)告試驗(yàn)(Gal4)中具有大于20％的抑制值。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，這些化合物在RORγ報(bào)告試驗(yàn)(Gal4)中具有大于20％的抑制值，并且FP活性范圍小于2000nM，例如小于1000nM，例如小于500nM。

根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，這些化合物在1μM的RORγ報(bào)告試驗(yàn)(Gal4)中具有大于50％的抑制值，在0.1μM的RORγ報(bào)告試驗(yàn)(Gal4)中具有大于20％的抑制值。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，這些化合物在1μM的RORγ報(bào)告試驗(yàn)(Gal4)中具有大于50％的抑制值，在0.1μM的RORγ報(bào)告試驗(yàn)(Gal4)中具有大于20％的抑制值，并且FP活性范圍小于2000nM，例如小于1000nM，例如小于500nM。

實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)研究

EAE是用于評(píng)價(jià)測(cè)試化合物的功效的多發(fā)性硬化癥的動(dòng)物模型。在小鼠的剃毛背部通過皮下注射100μl(在含有200μg結(jié)核分枝桿菌/小鼠的完全弗氏佐劑中的100μg MOG_35-55肽)乳液(用25-G針)，在從上海SLAC實(shí)驗(yàn)室獲得的雌性C57BL/6小鼠中以WuXi AppTec(上海)誘導(dǎo)EAE。還在免疫后0和48小時(shí)通過腹膜內(nèi)注射向每只小鼠給予在200μl的PBS中的200ng PTX。為了治療，從EAE誘導(dǎo)當(dāng)天開始，以選自3、10和30mg/kg的不同劑量每天兩次口服給予化合物或運(yùn)載體(MilliQ水中的2％DMSO、10％HP-β-CD)。治療持續(xù)25天，并且使用以下評(píng)分系統(tǒng)每天對(duì)動(dòng)物進(jìn)行EAE癥狀評(píng)分：0，正常小鼠；無(wú)明顯疾病征兆；1，跛行尾或后肢無(wú)力，但兩者不同時(shí)存在；2跛行尾和后肢無(wú)力；3部分后肢麻痹；4完全后肢麻痹；5垂死狀態(tài)；EAE死亡：出于人道的原因處死。臨床評(píng)分可以表示為每個(gè)治療組的平均得分+/-S.E.M。

結(jié)果：實(shí)例A7在EAE研究中以30mg/kg進(jìn)行測(cè)試。實(shí)例A7顯示延遲發(fā)作和顯著較低的臨床評(píng)分。

膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)研究

膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎是用于評(píng)價(jià)測(cè)試化合物的功效的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型。在華盛頓生物技術(shù)有限公司(Washington Biotechnology Inc.)(巴爾的摩(Baltimore))在雄性DBA/1J小鼠(杰克遜實(shí)驗(yàn)室(Jackson Laboratories))中通過在尾部的基部皮下注射50μl的牛膠原/完全弗氏佐劑乳劑來(lái)誘導(dǎo)CIA。21天后，通過進(jìn)一步皮下注射50μl的膠原/不完全弗氏佐劑乳劑進(jìn)一步加強(qiáng)小鼠。對(duì)于治療，從CIA誘導(dǎo)當(dāng)天開始(預(yù)防設(shè)置)或疾病開始后(在第27天，治療設(shè)置)，以選自3、10、30mg/kg的不同劑量每天兩次口服給予化合物或運(yùn)載體(MilliQ水中的2％DMSO，10％HP-β-CD)。治療持續(xù)直到第41天，并且動(dòng)物每周記錄三次。對(duì)每只爪進(jìn)行評(píng)分，并且記錄所有四個(gè)評(píng)分的總和作為關(guān)節(jié)炎指數(shù)(AI)。最大可能AI是16。0＝無(wú)明顯的關(guān)節(jié)炎影響；1＝一位數(shù)的水腫和/或紅斑；2＝2個(gè)關(guān)節(jié)的水腫和/或紅斑；3＝大于2個(gè)關(guān)節(jié)的水腫和/或紅斑；4＝整個(gè)爪和手指的嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎，包括肢體變形和關(guān)節(jié)強(qiáng)直。每種治療的關(guān)節(jié)炎指數(shù)可以表示為每個(gè)治療組的平均得分+/-S.E.M。

結(jié)果：實(shí)例A7在CIA研究治療設(shè)置中以30mg/kg進(jìn)行測(cè)試。實(shí)例A7顯示降低疾病發(fā)展的速度并顯著地降低疾病嚴(yán)重性。

總之，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文披露的化合物至少調(diào)節(jié)RORγ的活性。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文披露的化合物具有體內(nèi)有用性，因此可用于治療炎性、代謝性和自身免疫性疾病。