本申請要求2014年6月11日提交的美國臨時申請序列號62/010,919的優(yōu)先權(quán)，該申請的全部內(nèi)容在此通過引用并入本文中。
背景技術：
：本公開總地涉及化合物{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯(本文中被稱為化合物I)的結(jié)晶固體形式，這些結(jié)晶固體形式的制備方法以及使用其的治療方法。丙肝被公認為是一種肝臟的慢性病毒性疾病。盡管靶向肝臟的藥物廣泛使用并且已經(jīng)顯示出有效性，但毒性和其它副作用限制了它們的實用性。丙肝病毒(HCV)的抑制劑可用于限制HCV感染的建立和進展以及可用于HCV的診斷試驗中。技術實現(xiàn)要素：已知表現(xiàn)出抗病毒特性的化合物I可根據(jù)WO2013/075029中所描述的方法合成?；衔颕具有下式：本公開提供了化合物I的結(jié)晶形式以及其鹽、共晶(co-crystal)、水合物和溶劑化物。本公開還描述了制備化合物I的中間相和結(jié)晶形式的方法以及它們在治療丙肝中的使用方法。因此，一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯(化合物I形式I)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：4.8、5.2和6.0°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。本文中提供的一些實施方案涉及化合物I的雙-鹽酸鹽——具有下式的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(“化合物I雙-HCl”)——的結(jié)晶形式：化合物I雙-HCl可提供本文中進一步描述的5種形式:化合物I雙-HCl形式II、化合物I雙-HCl形式III、化合物I雙-HCl形式IV、化合物I雙-HCl形式V和化合物I雙-HCl形式VI。另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl形式II)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：6.1、7.3和9.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl形式III)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：7.2和7.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl形式IV)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：7.5、11.2和14.5°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl形式V)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：7.1、10.6和14.1°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl形式VI)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：6.7和7.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。本文中提供的一些實施方案涉及化合物I的磷酸鹽絡合物——具有下式的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(“化合物I磷酸鹽”)——的結(jié)晶形式：其中X可為2至3.5?；衔颕磷酸鹽可以本文中進一步描述的幾種形式出現(xiàn)：化合物I磷酸鹽形式VII、化合物I磷酸鹽形式VIII、化合物I磷酸鹽形式IX、化合物I磷酸鹽形式X、化合物I磷酸鹽形式XI、化合物I磷酸鹽形式XII、化合物I磷酸鹽形式XIII、化合物I磷酸鹽形式XIV和化合物I磷酸鹽形式XV。另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式VII)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：7.5、14.6和21.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式VIII)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：4.2、8.3和16.0°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式IX)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：8.4、16.1和16.3°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式X)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：6.6、9.5和10.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。再另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XI)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：8.9、13.1和18.1°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。再另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XII)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：3.8、7.5和16.9°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。再另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XIII)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：4.1、15.9和22.9°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。再另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XIV)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：3.5和6.9°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。再另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XV)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：4.0、23.0和24.2°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。本文中提供的一些實施方案涉及化合物I的L-酒石酸鹽絡合物——具有下式的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯L-酒石酸鹽(“化合物IL-酒石酸鹽”)——的結(jié)晶形式：其中X可為約2.5至約3。在一些實施方案中，X可為約2.5或約2.9?；衔颕L-酒石酸鹽可以本文中進一步描述的幾種形式出現(xiàn)：化合物IL-酒石酸鹽形式XVI和化合物IL-酒石酸鹽形式XVII。再另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯L-酒石酸鹽(化合物IL-酒石酸鹽形式XVI)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：4.1、8.1和15.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。再另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯L-酒石酸鹽(化合物IL-酒石酸鹽形式XVII)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：8.2、15.8和22.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。本文中提供的一些實施方案涉及化合物I的雙-氫溴酸鹽——具有下式的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯雙-氫溴酸鹽(“化合物I雙-HBr”)——的結(jié)晶形式：再另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯雙-氫溴酸鹽(化合物I雙-HBr形式XVIII)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：6.7、7.6和18.9°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。一個實施方案是包含化合物I形式I、化合物I雙-HCl形式II至VI、化合物I磷酸鹽形式VII至形式XV、化合物IL-酒石酸鹽形式XVI至XVII、和化合物I雙-HBr形式XVIII中任一種的組合物。此外,在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療患有HCV的受試者的方法。該方法包括將治療有效量的通常如上所述的化合物I形式I至XVIII中的任一種給藥予受試者。另一個實施方案是化合物I形式I、化合物I雙-HCl形式II至VI、化合物I磷酸鹽形式VII至形式XV、化合物IL-酒石酸鹽形式XVI至XVII和化合物I雙-HBr形式XVIII中的任一種用于預防性或治療性治療丙肝或丙肝相關疾病的用途。還有另外的實施方案是化合物I形式I、化合物I雙-HCl形式II至VI、化合物I磷酸鹽形式VII至形式XV、化合物IL-酒石酸鹽形式XVI至XVII和化合物I雙-HBr形式XVIII中的任一種在制造用于治療受試者的丙肝或丙肝相關疾病的藥物中的用途。本文中提供的一些實施方案涉及化合物I的D-酒石酸鹽絡合物——具有下式的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯L-酒石酸鹽(“化合物ID-酒石酸鹽”)——的結(jié)晶形式：其中X為約2至約4。在一些實施方案中X為約2、2.5、3.0、3.5或4.0。在其它具體實施方案中X為約2.5、3.0或3.5?；衔颕D-酒石酸鹽可以本文中進一步描述的幾種形式出現(xiàn)：化合物ID-酒石酸鹽形式I和化合物ID-酒石酸鹽形式II。再另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯D-酒石酸鹽(化合物ID-酒石酸鹽形式I)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：4.2、8.0和15.3°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。再另一個實施方案是結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯D-酒石酸鹽(化合物ID-酒石酸鹽形式II)，特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：4.2、8.2和15.9°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。附圖說明圖1示出了化合物I形式I的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖2示出了化合物I形式I的差示掃描量熱法(DSC)曲線。圖3示出了化合物I形式I的熱解重量分析(TGA)。圖4示出了化合物I雙-HCl形式II的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖5示出了化合物I雙-HCl形式II的差示掃描量熱法(DSC)曲線。圖6示出了化合物I雙-HCl形式II的熱解重量分析(TGA)。圖7示出了化合物I雙-HCl形式III的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖8示出了化合物I雙-HCl形式III的差示掃描量熱法(DSC)曲線。圖9示出了化合物I雙-HCl形式III的熱解重量分析(TGA)。圖10示出了化合物I雙-HCl形式IV的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖11示出了化合物I雙-HCl形式IV的差示掃描量熱法(DSC)曲線。圖12示出了化合物I雙-HCl形式IV的熱解重量分析(TGA)。圖13示出了化合物I雙-HCl形式V的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖14示出了化合物I雙-HCl形式V的差示掃描量熱法(DSC)曲線。圖15示出了化合物I雙-HCl形式V的熱解重量分析(TGA)。圖16示出了化合物I雙-HCl形式VI的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖17示出了化合物I雙-HCl形式VI的差示掃描量熱法(DSC)曲線。圖18示出了化合物I雙-HCl形式VI的熱解重量分析(TGA)。圖19示出了化合物I雙-HCl形式VI的動態(tài)水分吸附(DVS)曲線。圖20示出了化合物I磷酸鹽形式VII的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖21示出了化合物I磷酸鹽形式VIII的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖22示出了化合物I磷酸鹽形式VIII的差示掃描量熱法(DSC)曲線。圖23示出了化合物I磷酸鹽形式VIII的熱解重量分析(TGA)。圖24示出了化合物I磷酸鹽形式IX的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖25示出了化合物I磷酸鹽形式IX的差示掃描量熱法(DSC)曲線。圖26示出了化合物I磷酸鹽形式IX的熱解重量分析(TGA)。圖27示出了化合物I磷酸鹽形式X的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖28示出了化合物I磷酸鹽形式XI的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖29示出了化合物I磷酸鹽形式XI的差示掃描量熱法(DSC)曲線。圖30示出了化合物I磷酸鹽形式XI的熱解重量分析(TGA)。圖31示出了化合物I磷酸鹽形式XII的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖32示出了化合物I磷酸鹽形式XII的差示掃描量熱法(DSC)曲線。圖33示出了化合物I磷酸鹽形式XII的熱解重量分析(TGA)。圖34示出了化合物I磷酸鹽形式XIII的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖35示出了化合物I磷酸鹽形式XIV的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖36示出了化合物I磷酸鹽形式XIV的熱解重量分析(TGA)。圖37示出了化合物IL-酒石酸鹽形式XVI的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖38示出了化合物IL-酒石酸鹽形式XVI的差示掃描量熱法(DSC)曲線。圖39示出了化合物IL-酒石酸鹽形式XVI的熱解重量分析(TGA)。圖40示出了化合物IL-酒石酸鹽形式XVII的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖41示出了化合物I雙-HBr形式XVIII的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖42示出了化合物I雙-HBr形式XVIII的差示掃描量熱法(DSC)曲線。圖43示出了化合物I雙-HBr形式XVIII的熱解重量分析(TGA)。圖44示出了來自丙酮的中間相化合物I雙-HCl固體的X-射線粉末衍射(XRPD)。在32°2θ處的峰來自NaCl雜質(zhì)。圖45示出了來自丙酮的中間相化合物I雙-HCl(在室溫下經(jīng)真空干燥的)的差示掃描量熱法(DSC)曲線。圖46示出了來自丙酮的中間相化合物I雙-HCl(在室溫下經(jīng)真空干燥的)的熱解重量分析(TGA)。圖47示出了化合物I雙-HCl形式II(MeOH溶劑化物)(左上角圖)、化合物I雙-HCl形式III(EtOH溶劑化物)(左下角圖)、化合物I雙-HCl形式IV(1-丙醇溶劑化物)(右上角圖)和化合物I雙-HCl形式V(EtOH溶劑化物)(右下角圖)的偏振光顯微照片(PLM)。圖48示出了化合物I磷酸鹽形式XV的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖49示出了化合物I磷酸鹽形式XV的差示掃描量熱法(DSC)曲線。圖50示出了化合物ID-酒石酸鹽形式I的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖51示出了化合物ID-酒石酸鹽形式II的X-射線粉末衍射(XRPD)。圖52A示出了化合物ID-酒石酸鹽形式II的差示掃描量熱法(DSC)曲線。圖52B示出了化合物ID-酒石酸鹽形式II的熱解重量分析(TGA)。圖53示出了化合物ID-酒石酸鹽形式II的動態(tài)水分吸附(DVS)曲線。具體實施方式化合物{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯(本文中稱作化合物I)具有下式:本公開涉及化合物I的無定形、中間相和結(jié)晶形式以及制備所述中間相和結(jié)晶形式的方法?；衔颕還提供了在本文中被進一步描述為“化合物I形式I”的形式。本文中還進一步描述了化合物I的另外的結(jié)晶形式?；衔颕的鹽酸鹽——{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯鹽酸鹽(“化合物IHCl”)——具有下式:在一些實施方案中,X可為1或2。化合物I的雙-鹽酸鹽——{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯雙-鹽酸鹽(“化合物I雙-HCl”)——可提供本文中進一步描述的5種形式：化合物I雙-HCl形式II、化合物I雙-HCl形式III、化合物I雙-HCl形式IV、化合物I雙-HCl形式V和化合物I雙-HCl形式VI?；衔颕的磷酸鹽絡合物——{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯磷酸鹽(“化合物I磷酸鹽”)——具有下式：在一些實施方案中，X可為2至3.5?；衔颕磷酸鹽可以本文中進一步描述的幾種形式出現(xiàn)：化合物I磷酸鹽形式VII、化合物I磷酸鹽形式VIII、化合物I磷酸鹽形式IX、化合物I磷酸鹽形式X、化合物I磷酸鹽形式XI、化合物I磷酸鹽形式XII、化合物I磷酸鹽形式XIII、化合物I磷酸鹽形式XIV和化合物I磷酸鹽形式XV?；衔颕的L-酒石酸鹽絡合物——{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯L-酒石酸鹽(“化合物IL-酒石酸鹽”)——具有下式：在一些實施方案中，X可為約2.5?；衔颕L-酒石酸鹽可以本文中進一步描述的幾種形式出現(xiàn)：化合物IL-酒石酸鹽形式XVI和化合物IL-酒石酸鹽形式XVII?；衔颕的D-酒石酸鹽絡合物——{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯D-酒石酸鹽(“化合物ID-酒石酸鹽”)——具有下式：其中X為約2至約4。在一些實施方案中，X為約2、2.5、3.0、3.5或4.0。在其它具體實施方案中，X為約2.5、3.0或3.5。化合物ID-酒石酸鹽可以本文中進一步描述的幾種形式出現(xiàn)：化合物ID-酒石酸鹽形式I和化合物ID-酒石酸鹽形式II?；衔颕的氫溴酸鹽——{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯氫溴酸鹽(“化合物IHBr”)——具有下式：在一些實施方案中，X可為1或2?；衔颕的雙-氫溴酸鹽——{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯雙-氫溴酸鹽(“化合物I雙-HBr”)——可提供本文中進一步描述的化合物I雙-HBr形式XVIII。定義本申請說明書中所用以下詞語和短語通常意欲具有下述含義，除非它們所處的上下文表明為其它含義。術語“絡合物”是指由化合物I和另一分子之間的相互作用得到的形成形式。術語“溶劑化物”是指通過化合物I和溶劑的結(jié)合形成的復合物。術語“共晶”是指通過化合物I或者本文中所公開的任何式子的化合物與一種或多種共晶形成體(即，分子、離子或原子)的結(jié)合形成的結(jié)晶材料。在某些情況下，與母體形式(即，游離分子、兩性離子等)或母體化合物的鹽相比，共晶可具有改善的特性。改善的特性可為提高的溶解度、提高的溶解、提高的生物利用度、提高的劑量反應、降低的吸濕性、通常無定形化合物的結(jié)晶形式、難以成鹽或不可成鹽的化合物的結(jié)晶形式、降低的形式多樣性、更想要的形態(tài)等。制備和表征共晶的方法是本領域技術人員已知的。本文中給出的任何式子或結(jié)構(gòu)，包括化合物I，還意欲表示該化合物的未標記形式以及同位素標記的形式。同位素標記化合物具有由本文中給出的式子描繪的結(jié)構(gòu)，但其中一個或多個原子由具有選定的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代?？梢越Y(jié)合至本公開的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘,D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公開的多種同位素標記的化合物，例如，其中結(jié)合了同位素(例如3H、13C和14C)的那些。這樣的同位素標記的化合物可用于包括藥物或基質(zhì)組織分布試驗或在病人放療中的代謝研究、反應動力學研究、檢測或成像技術(如，正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或單光子發(fā)射計算機化斷層掃描(SPECT))中。本公開還包括其中1至“n”個連接碳原子的氫被氘替代的化合物I，其中n是分子中氫的數(shù)量。這樣的化合物呈現(xiàn)出提高的代謝抵抗力并且因此在給藥予哺乳動物時可用于提高化合物I的半衰期。參見，例如，F(xiàn)oster，“藥物代謝研究中的氘同位素作用(DeuteriumIsotopeEffectsinStudiesofDrugMetabolism)”，TrendsPharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。通過本領域公知的方式來合成這樣的化合物，例如通過使用其中一個或多個氫原子已經(jīng)被氘替代的起始材料。本公開的氘標記的或取代的化合物可以具有改善的DMPK(藥物代謝和藥物動力學)特性，涉及分布、代謝和排泄(ADME)。使用較重同位素(如，氘)的取代可以獲得源自更高代謝穩(wěn)定性的特定治療優(yōu)勢，例如，提高的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求。18F標記的化合物可以用于PET或SPECT研究。本公開的同位素標記的化合物及其前藥通常可以通過采用容易獲得的同位素標記的試劑替代非同位素標記的試劑而進行所述路線圖或以下實施例和制備中公開的程序來制備。此外，使用較重同位素，特別是氘(即，2H或D)的取代可以獲得源自更高代謝穩(wěn)定性的特定治療優(yōu)勢，例如，提高的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求或治療指數(shù)的提高。應理解本上下文中的氘被認為是化合物I中的取代基。這樣的較重同位素(尤其是氘)的濃度可以通過同位素富集因子來限定。在本公開的化合物中，沒有特意指定為特定同位素的任何原子打算用來表示該原子的任何穩(wěn)定同位素。除非另外指出，將位置特意指定為“H”或“氫”時，應理解該位置的氫具有天然同位素組成中的豐度。因此，在本公開的化合物中，任意特意指定為氘(D)的原子意指代表氘。術語“治療有效量”是指如以下限定的，在給藥予需要這樣的治療的哺乳動物時，足以實現(xiàn)治療的量。治療有效量將根據(jù)被治療的受試者、受試者的體重和年齡、病癥的嚴重程度、給藥方式等而改變，其可以由本領域普通技術人員容易地確定。此外，本文中使用的縮寫具有如下的代表性含義：化合物I的形式如以上一般性地描述，本公開提供了化合物I和化合物I的鹽/共晶的中間相和結(jié)晶形式(其被指定為形式I至XVI)。結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯(化合物I形式I)的特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰:4.8、5.2和6.0°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。所述衍射圖包括在2.9和3.6°2θ±0.2°2θ的另外的峰?；衔颕形式I還通過基本上如圖1中所示的其完整的X-射線粉末衍射圖來表征。在一些實施方案中，化合物I形式I的特征是其差示掃描量熱法(DSC)曲線包括約109℃處的吸熱峰和約177℃處的吸熱峰?；衔颕形式I還通過基本上如圖2中所示的其完整的DSC曲線來表征。結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl形式II)的特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：6.1、7.3和9.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。所述衍射圖包括在3.6和10.9°2θ±0.2°2θ的另外的峰?；衔颕雙-HCl形式II還通過基本上如圖4中所示的其完整的X-射線粉末衍射圖來表征。在一些實施方案中，化合物I雙-HCl形式II的特征是，其差示掃描量熱法(DSC)曲線包括約186℃處的吸熱峰?；衔颕雙-HCl形式II還通過基本上如圖5中所示的其完整的DSC曲線來表征。結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl形式III)的特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：7.2和7.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。所述衍射圖包括在3.8和11.4°2θ±0.2°2θ的另外的峰?；衔颕雙-HCl形式III還通過基本上如圖7中所示的其完整的X-射線粉末衍射圖來表征。在一些實施方案中，化合物I雙-HCl形式III的特征是，其差示掃描量熱法(DSC)曲線包括約189℃處的吸熱峰?；衔颕雙-HCl形式III還通過基本上如圖8中所示的其完整的DSC曲線來表征。結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl形式IV)的特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：7.5、11.2和14.5°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。所述衍射圖包括在3.7和9.8°2θ±0.2°2θ的峰?；衔颕雙-HCl形式IV還通過基本上如圖10中所示的其完整的X-射線粉末衍射圖來表征。在一些實施方案中，化合物I雙-HCl形式IV通過包括約193℃處的吸熱峰的差示掃描量熱法(DSC)曲線來表征?；衔颕雙-HCl形式IV還通過基本上如圖11中所示的其完整的DSC曲線來表征。結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl形式V)的特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：7.1、10.6和14.1°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。所述衍射圖包括在6.3和12.6°2θ±0.2°2θ的峰?；衔颕雙-HCl形式V還通過基本上如圖13中所示的其完整的X-射線粉末衍射圖來表征。在一些實施方案中，化合物I雙-HCl形式V的特征是差示掃描量熱法(DSC)曲線包括約188℃處的吸熱峰?；衔颕雙-HCl形式V還通過基本上如圖14中所示的其完整的DSC曲線來表征。結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl形式VI)的特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：6.7和7.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。所述衍射圖包括在3.8和11.4°2θ±0.2°2θ的另外的峰?；衔颕雙-HCl形式VI還通過基本上如圖16中所示的其完整的X-射線粉末衍射圖來表征。在一些實施方案中，化合物I雙-HCl形式VI的特征是，其差示掃描量熱法(DSC)曲線包括約205℃處的吸熱峰?；衔颕雙-HCl形式VI還通過基本上如圖17中所示的其完整的DSC曲線來表征。結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式VII)的特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：7.5、14.6和21.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。所述衍射圖包括在7.2和19.3°2θ±0.2°2θ的另外的峰?；衔颕磷酸鹽形式VII還通過基本上如圖20中所示的其完整的X-射線粉末衍射圖來表征。結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式VIII)的特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：4.2、8.3和16.0°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。所述衍射圖包括在10.1、11.5和13.1°2θ±0.2°2θ的另外的峰?；衔颕磷酸鹽形式VIII還通過基本上如圖21中所示的其完整的X-射線粉末衍射圖來表征。在一些實施方案中，化合物I磷酸鹽形式VIII的特征是，其差示掃描量熱法(DSC)曲線包括約181℃處的吸熱峰?；衔颕磷酸鹽形式VIII還通過基本上如圖22中所示的其完整的DSC曲線來表征。結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式IX)的特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：8.4、16.1和16.3°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。所述衍射圖包括在10.2、20.5和21.7°2θ±0.2°2θ的另外的峰。化合物I磷酸鹽形式IX還通過基本上如圖24中所示的其完整的X-射線粉末衍射圖來表征。在一些實施方案中，化合物I磷酸鹽形式IX的特征是，其差示掃描量熱法(DSC)曲線包括約177℃處的吸熱峰和約204℃處的吸熱峰?；衔颕磷酸鹽形式IX還通過基本上如圖25中所示的其完整的DSC曲線來表征。結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式X)的特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：6.6、9.5和10.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。所述衍射圖包括在3.4和4.3°2θ±0.2°2θ的另外的峰?；衔颕磷酸鹽形式X還通過基本上如圖27中所示的其完整的X-射線粉末衍射圖來表征。結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XI)的特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：8.9、13.1和18.1°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。所述衍射圖包括在4.0和17.5°2θ±0.2°2θ的另外的峰?；衔颕磷酸鹽形式XI還通過基本上如圖28中所示的其完整的X-射線粉末衍射圖來表征。在一些實施方案中，化合物I磷酸鹽形式XI的特征是，其差示掃描量熱法(DSC)曲線包括約172℃處的吸熱峰和約198℃處的吸熱峰?；衔颕磷酸鹽形式XI還通過基本上如圖29中所示的其完整的DSC曲線來表征。結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XII)的特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：3.8、7.5和16.9°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。所述衍射圖包括在8.5、10.0和12.4°2θ±0.2°2θ的另外的峰?；衔颕磷酸鹽形式XII還通過基本上如圖31中所示的其完整的X-射線粉末衍射圖來表征。在一些實施方案中，化合物I磷酸鹽形式XII的特征是，其差示掃描量熱法(DSC)曲線包括約205℃處的吸熱峰和約229℃處的吸熱峰?；衔颕磷酸鹽形式XII還通過基本上如圖32中所示的其完整的DSC曲線來表征。結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XIII)的特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：4.1、15.9和22.9°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。所述衍射圖包括在7.9、10.0和17.9°2θ±0.2°2θ的另外的峰?；衔颕磷酸鹽形式XIII還通過基本上如圖34中所示的其完整的X-射線粉末衍射圖來表征。結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XIV)的特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：3.5和6.9°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。所述衍射圖包括在8.3和12.0°2θ±0.2°2θ的另外的峰?；衔颕磷酸鹽形式XIV還通過基本上如圖35中所示的其完整的X-射線粉末衍射圖來表征。結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XV)的特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：4.0、23.0和24.2°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。所述衍射圖進一步包括在7.8和15.9°2θ±0.2°2θ的另外的峰?；衔颕磷酸鹽形式XV還通過基本上如圖48中所示的其完整的X-射線粉末衍射圖來表征。結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯L-酒石酸鹽(化合物IL-酒石酸鹽形式XVI)的特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：4.1、8.1和15.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。所述衍射圖包括在10.0、12.9和14.6°2θ±0.2°2θ的另外的峰?；衔颕L-酒石酸鹽形式XVI還通過基本上如圖37中所示的其完整的X-射線粉末衍射圖來表征。在一些實施方案中，化合物IL-酒石酸鹽形式XVI的特征是，其差示掃描量熱法(DSC)曲線包括約103℃處的吸熱峰、約148℃處的吸熱峰和約178℃處的吸熱峰?；衔颕L-酒石酸鹽形式XVI還通過基本上如圖38中所示的其完整的DSC曲線來表征。結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯L-酒石酸鹽(化合物IL-酒石酸鹽形式XVII)的特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：8.2、15.8和22.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。所述衍射圖包括在4.3、10.1和17.9°2θ±0.2°2θ的另外的峰?；衔颕L-酒石酸鹽形式XVII還通過基本上如圖40中所示的其完整的X-射線粉末衍射圖來表征。結(jié)晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙?；鶀-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯雙-氫溴酸鹽(化合物I雙-HBr形式XVIII)的特征是，其X-射線粉末衍射圖包括以下峰：6.7、7.6和18.9°2θ±0.2°2θ，其在衍射儀上用波長為的Cu-Kα照射測定。所述衍射圖包括在11.3、15.1和21.8°2θ±0.2°2θ的另外的峰?；衔颕雙-HBr形式XVIII還通過基本上如圖41中所示的其完整的X-射線粉末衍射圖來表征。在一些實施方案中，化合物I雙-HBr形式XVIII的特征是，其差示掃描量熱法(DSC)曲線包括約203℃處的吸熱峰?；衔颕雙-HBr形式XVIII還通過基本上如圖42中所示的其完整的DSC曲線來表征。使用方法將本文中所描述的化合物I的固體形式給藥用于治療HCV。給藥途徑包括例如在通過引用并入的任何專利和專利申請中所描述的那些，如直腸、頰、鼻內(nèi)和經(jīng)皮途徑、通過動脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、非腸道、肌內(nèi)、皮下、口服、局部、作為吸入劑，或經(jīng)由浸漬或涂覆的裝置，如支架，例如動脈插入的圓柱狀聚合物。可以通過膠囊或腸包衣片劑等遞送任一種化合物I型來進行口服給藥?；衔飪?yōu)選配制于單位劑型中。術語“單位劑型”是指適宜作為用于人和其它哺乳動物受試者的單位劑量的物理上分來的單位，每個單位含有預定量的計算能產(chǎn)生所需治療作用的活性材料?；衔锿ǔＲ运幬飳W上有效的量來給藥。對于口服給藥，每個劑量單位通常含有0.1mg至2g的本文中所述的化合物。然而，應理解，實際給藥的化合物的量通常將由醫(yī)師根據(jù)相關的情況來決定，所述相關情況包括待治療的病癥、選擇的給藥途徑、給藥的實際化合物以及其相對活性、個體患者的年齡、體重和應答、患者癥狀的嚴重程度等。在一個實施方案中，活性成分(即本文中所述的化合物I以及化合物I的鹽和絡合物)或包含所述活性成分的藥物組合物可有效地用于治療感染基因型IHCV的受試者、感染基因型2HCV的受試者、感染基因型3HCV的受試者、感染基因型4HCV的受試者、感染基因型5HCV的受試者和/或感染基因型6HCV的受試者中的一種或多種。在一個實施方案中，活性成分或包含所述活性成分的藥物組合物可有效地用于治療感染基因型1HCV的受試者,包括基因型1a和/或基因型1b。在另一個實施方案中，活性成分或包含所述活性成分的藥物組合物可有效地用于治療感染基因型2HCV的受試者,包括基因型2a、基因型2b、基因型2c和/或基因型2d。在另一個實施方案中,活性成分或包含所述活性成分的藥物組合物可有效地用于治療感染基因型3HCV的受試者，包括基因型3a、基因型3b、基因型3c、基因型3d、基因型3e和/或基因型3f。在另一個實施方案中,活性成分或包含所述活性成分的藥物組合物可有效地用于治療感染基因型4HCV的受試者，包括基因型4a、基因型4b、基因型4c、基因型4d、基因型4e、基因型4f、基因型4g、基因型4h、基因型4i和/或基因型4j。在另一個實施方案中，活性成分或包含所述活性成分的藥物組合物可有效地用于治療感染基因型5HCV的受試者，包括基因型5a。在另一個實施方案中，活性成分或包含所述活性成分的藥物組合物可有效地用于治療感染基因型6HCV的受試者，包括基因型6a。在一些實施方案中，可將活性成分或包含所述活性成分的藥物組合物單獨或者與一種或多種用于治療HCV的治療劑(例如HCVNS3蛋白酶抑制劑或HCVNS5B聚合酶的抑制劑)結(jié)合給藥達約24周、達約16周或達約12周或更短。在另一些實施方案中，可將活性成分或包含所述活性成分的藥物組合物單獨或者與一種或多種用于治療HCV的治療劑(例如HCVNS3蛋白酶抑制劑或HCVNS5B聚合酶的抑制劑)結(jié)合給藥達約24周或更短、達約22周或更短、達約20周或更短、達約18周或更短、達約16周或更短、達約12周或更短、達約10周或更短、達約8周或更短、或達約6周或更短、或達約4周或更短?？蓪⒒钚猿煞只虬龌钚猿煞值乃幬锝M合物每天一次、每天兩次、每隔一天一次、一周兩次、一周三次、一周四次或一周五次給藥。在另一些實施方案中，持續(xù)的病毒反應在約4周、6周、8周、12周或16周、或在約20周、或在約24周、或在約4個月、或在約5個月、或在約6個月、或在約1年、或在約2年實現(xiàn)。實施例實施例1.穩(wěn)定形式篩選化合物I可根據(jù)WO2013/075029或U.S.臨時申請序列號62/010,813(與本申請的優(yōu)先權(quán)申請同時提交且發(fā)明名稱為“ProcessesforPreparingAntiviralCompounds”)中描述的方法合成，這兩篇專利申請的全部內(nèi)容通過引用并入本文中。實施穩(wěn)定形式篩選以嘗試通過使用10至20體積的主要溶劑和5至10體積的反溶劑(如果適用)獲得化合物I的結(jié)晶形式。1.1化合物I形式I通過使用如上所描述的但包括結(jié)晶中間體(以下所述的化合物II)作為晶種的相同程序?qū)嵤┝硗獾姆€(wěn)定形式篩選?；衔颕I化合物II可根據(jù)WO2013/075029或U.S.臨時申請序列號62/010,813中描述的方法合成。針狀顆粒在丁腈、丙腈、MEK/甲苯、MEK/IPE和2-戊酮/甲苯中形成。濕固體的XRPD圖案彼此大部分一致，僅在峰中具有較小的位移。新的形式被命名為化合物I形式I，其被認為是具有各自溶劑的同構(gòu)通道的溶劑化物。在風干后所有固體均提供無定形的XRPD圖案。另一種穩(wěn)定形式的篩選通過使用經(jīng)碳(DarcoG-60)處理的化合物I、溶劑、反溶劑(二異丙醚(IPE))以及化合物I形式I的晶種來實施。這種篩選從表1中所總結(jié)的另外的溶劑中提供了結(jié)晶固體。所有這些溶劑化物的XRPD圖案與形式I一致。觀測到溶劑化物在干燥后轉(zhuǎn)化為無定形固體?；衔颕的XRPD圖案在如下的試驗設定中獲得:45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0167°，計數(shù)時間:15.875s。表1.經(jīng)碳處理的化合物I的穩(wěn)定形式篩選溶劑PLM評論水無定形漿液水/EtOH無定形粘性相涂層ACN/IPE雙折射的針狀物的漿液MeOH/IPE溶液晶種溶解EtOH/IPE溶液晶種溶解丙酮/IPE雙折射的針狀物的稠漿液IPA/IPE無定形粘性涂料MEK/IPE雙折射的針狀物的稠漿液MIBK/IPE雙折射的白色膏狀物DCM/IPE雙折射的小針狀物的稠漿液THF/IPE溶液晶種溶解2-MeTHF/IPE無定形漿液EtOAc/IPE雙折射的針狀物的稠漿液IPAc/IPE無定形漿液甲苯無定形粘性涂層化合物I形式I的結(jié)晶度可通過使用丁腈/丁醚(BN/BE)混合物根據(jù)以下程序而改善。結(jié)晶試驗用1.1至3.0mLBN/BE中的40至75mg化合物I以7:4(無水溶劑)的比例開始。將樣品在RT下于不攪拌的情況下用P2O5保持23天，在溶液中形成晶體。之后，將液相用丁醚代替，并通過離心獲得固體。這些固體(對應于化合物I形式I)用于后續(xù)步驟作為晶種。經(jīng)純化的化合物I(709.8mg)通過用DarcoG-60對乙醇溶液的回流制備，并將其經(jīng)過濾器加入到新的小瓶中。在攪拌下，加入7mL無水丁腈(BN)。獲得澄清橙色溶液。在攪拌下，緩慢加入4mL的無水丁醚(BE)。向該溶液中加入7.7mg的化合物I形式I(來自之前的BN:BE結(jié)晶試驗)作為晶種。該溶液變得渾濁并且晶種不溶解。在攪拌停止之前將樣品攪拌～10分鐘。將小瓶加蓋，并將其在室溫下置于具有一些P2O5固體的大口瓶中。在6天后，在小瓶的壁和底部上觀察到亮黃色沉淀的薄層。取出液體相并加入3mL無水丁醚。將固體用刮勺從小瓶中刮下。將懸浮液加熱至約30℃達半小時以上，并將其在以約0.1℃/分鐘冷卻至20℃之前保持～1小時(在不攪拌的情況下)。將樣品儲存在具有P2O5固體的大口瓶中達5天。將樣品通過使用0.22μm尼龍過濾器真空過濾，用2×200μL無水丁醚洗滌，并減壓風干約5分鐘。樣品的XRPD分析示出了如圖1中所示的良好的十分尖銳的峰。XRPD分析設定如下：45kV，40mA，掃描范圍1-40°，步長0.0167°，計數(shù)時間:36.83s。結(jié)晶化合物I形式I的特征峰包括:2.9、3.6、4.8、5.2、6.0°2θ(圖1)。形式I的XRPD圖案得以成功解析，這表明形式I主要由單晶相構(gòu)成。觀測到在晶胞中包含不大于～60個API分子的極大的晶胞體積。在XRPD圖案中觀測到的無定形暈可能是晶胞尺寸的結(jié)果。丁醚的化學計量無法評估。發(fā)現(xiàn)兩種可替換的解析方式：單斜晶的和斜方晶的。DSC和TGA數(shù)據(jù)證實了形式I為溶劑化的形式。DSC示出了在109℃開始的寬的吸熱峰和在177℃開始的小的吸熱峰(圖2)。TGA示出了在150℃以下的重量損失是22％(圖3)。實施例2.化合物I鹽/共晶篩選鹽/共晶篩選提供與鹽酸、磷酸、L-酒石酸和氫溴酸的4種結(jié)晶鹽或絡合物。在那些鹽中，化合物I雙-HCl具有多種結(jié)晶和中間相形式，化合物I磷酸鹽具有八種獨特的XRPD圖案，化合物IL-酒石酸鹽具有兩種獨特的XRPD圖案，并且化合物I雙-HBr具有一種結(jié)晶形式。2.1化合物I雙-HCl中間相固體由乙腈在使用10體積溶劑和2當量HCl形成鹽的期間獲得。這種中間相物質(zhì)在丙酮(10體積)中的二次漿液(re-slurry)提供片狀晶體。然而，XRPD示出盡管來自丙酮的固體(圖44)比來自乙腈的那些在XRPD圖案中具有更多的峰，但峰的強度和數(shù)目不滿足晶體的預期，因此其仍然被認為是中間相。這些XRPD圖案在如下的試驗設定中獲得：45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0084°，計數(shù)時間:8.26s。使用10℃/min加熱速率在25–400℃范圍內(nèi)對來自丙酮的化合物I雙-HCl進行DSC分析，其示出了多個吸熱事件(圖45)。通過使用10℃/min加熱速率在25–400℃范圍內(nèi)獲得來自丙酮的化合物I雙-HCl的TGA數(shù)據(jù)，其示出了在60℃以下的重量損失為3.6％，在170–220℃的重量損失為6.7％(圖46)。通過使用20種溶劑(5–10體積)實施化合物I雙-HCl的穩(wěn)定形式篩選以嘗試發(fā)現(xiàn)所有結(jié)晶形式，如表2中所總結(jié)的。在漿液中發(fā)現(xiàn)四種結(jié)晶的溶劑化物，所述漿液利用醇例如甲醇、乙醇和1-丙醇。當采用乙醇時，最初的沉淀為化合物I雙-HCl形式III固體；在攪拌兩周之后，固體變?yōu)榛衔颕雙-HCl形式V。這些晶體的形狀以針狀物出現(xiàn)，如圖47中所示。在真空干燥之后，這些溶劑化物容易失去溶劑并且變?yōu)榛衔颕雙-HCl形式VI。作為去溶劑化形式，化合物I雙-HCl形式VI在與空氣接觸時快速吸收水。例如，化合物I雙-HCl形式VI在干燥甲醇溶劑化物之后通過KF含有8.8％的水，在干燥乙醇溶劑化物之后含有5.2％的水。各種形式通過XRPD、DSC和TGA來表征(圖4-19)。在將樣品在室溫下于真空烘箱中干燥1小時之后進行TGA和DSC分析。表2.來自化合物I雙-HCl的穩(wěn)定形式篩選的結(jié)果2.1.1化合物I雙-HCl形式II結(jié)晶的化合物I雙-HCl形式II由MeOH漿液(10體積)獲得。實施XRPD分析，同時用kapton膜覆蓋樣品以避免溶劑揮發(fā)。XRPD試驗設定為:45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0084°，計數(shù)時間:8.26s?；衔颕雙-HCl形式II的特征峰包括：3.6、6.1、7.3、9.6、10.9°2θ(圖4)。通過使用2.1mg化合物I雙-HCl形式II樣品以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)進行DSC分析(圖5)。DSC溫譜圖示出了多個吸熱事件，包括在100℃以下的溶劑損失和在186℃開始的熔點。通過使用1.2mg化合物I雙-HCl形式II以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)獲得TGA數(shù)據(jù)(圖6)?；衔颕雙-HCl形式II的TGA溫譜圖示出了在60℃以下的重量損失為3.2％，以及在60-190℃的重量損失為8.3％。熱數(shù)據(jù)表明化合物I雙-HCl形式II為甲醇溶劑化物。2.1.2化合物I雙-HCl形式III結(jié)晶的化合物I雙-HCl形式III由EtOH漿液(10體積)獲得。使用以下程序來放大這種形式：將乙醇(12.5ml)中化合物I(1.0g)的溶液與37％HCl(0.28ml)在45℃混合，隨后添加化合物I雙-HCl形式III晶種(5mg)，所述晶種根據(jù)以上部分2.1中所描述的方法制備。將該混合物從45℃冷卻至20℃。將固體通過過濾分離，用乙醇(2×2ml)沖洗，并干燥以提供化合物I雙-HCl形式III(0.91g)。通過使用以下試驗設定進行XRPD分析：45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0084°，計數(shù)時間:8.26s?；衔颕雙-HCl形式III的特征峰包括:3.8、7.2、7.6、11.4°2θ(圖7)。通過使用2.1mg化合物I雙-HCl形式III樣品和10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)進行DSC分析(圖8)。DSC溫譜圖示出了多個吸熱事件，包括在100℃以下的溶劑損失和在189℃開始的熔化。通過使用1.2mg化合物I雙-HCl形式III以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)獲得TGA數(shù)據(jù)(圖9)。化合物I雙-HCl形式III的TGA溫譜圖示出了在60℃以下的重量損失為3.6％，以及在60-190℃的重量損失為7.8％。熱分析數(shù)據(jù)表明化合物I雙-HCl形式III為乙醇溶劑化物。2.1.3化合物I雙-HCl形式IV結(jié)晶的化合物I雙-HCl形式IV由1-丙醇漿液(10體積)獲得。通過使用以下試驗設定進行XRPD分析:45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0084°，計數(shù)時間:8.26s。化合物I雙-HCl形式IV的特征峰包括：3.7、7.5、9.8、11.2、14.5°2θ(圖10)。通過使用3.4mg化合物I雙-HCl形式IV樣品以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)進行DSC分析(圖11)。DSC溫譜圖示出了多個吸熱事件，包括在100℃以下的溶劑損失和在193℃開始的熔化。通過使用3.5mg化合物I雙-HCl形式IV以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)獲得TGA數(shù)據(jù)(圖12)?；衔颕雙-HCl形式IV的TGA溫譜圖示出了在60℃以下的重量損失為5.8％，以及在60-190℃的重量損失為7.7％。熱分析數(shù)據(jù)表明化合物I雙-HCl形式IV為1-丙醇溶劑化物。2.1.4化合物I雙-HCl形式V結(jié)晶的化合物I雙-HCl形式V由EtOH漿液(10體積)在兩周后獲得。通過使用以下試驗設定進行XRPD分析:45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0084°，計數(shù)時間:8.26s?；衔颕雙-HCl形式V的特征峰包括：6.3、7.1、10.6、12.6、14.1°2θ(圖13)。通過使用2.1mg化合物I雙-HCl形式V樣品以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)進行DSC分析(圖14)。DSC溫譜圖示出了多個吸熱事件，包括在100℃以下的溶劑損失和在188℃開始的熔化。通過使用2.2mg化合物I雙-HCl形式V以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)獲得TGA數(shù)據(jù)(圖15)?；衔颕雙-HCl形式V的TGA溫譜圖示出了在60℃以下的重量損失為5.9％，以及在60-190℃的重量損失為8.7％。熱分析數(shù)據(jù)表明化合物I雙-HCl形式V為乙醇溶劑化物。2.1.5化合物I雙-HCl形式VI結(jié)晶的化合物I雙-HCl形式VI在干燥溶劑化形式II至V之后獲得。通過使用以下試驗設定進行化合物I雙-HCl形式VI的XRPD分析:45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0167°，計數(shù)時間:15.875s?；衔颕雙-HCl形式VI的特征峰包括:3.8、6.7、7.6、11.4°2θ(圖16)。通過使用1.4mg化合物I雙-HCl形式VI樣品以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)進行DSC分析(圖17)。DSC溫譜圖示出了兩個寬的吸熱事件，包括在100℃以下的溶劑損失和在205℃開始的熔化。通過使用2.2mg化合物I雙-HCl形式VI以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)獲得TGA數(shù)據(jù)(圖18)。化合物I雙-HCl形式VI的TGA溫譜圖示出了在60℃以下的重量損失為5.8％，以及在60-190℃的重量損失為7.6％。KF分析示出了5.2％的水。DVS分析示出了該形式是吸濕的，其解釋了5.2％的含水量(圖19)。2.2化合物I磷酸鹽結(jié)晶的化合物I磷酸鹽形式VII最先由具有顯著過量的磷酸(10當量)的EtOH/水溶液獲得。在穩(wěn)定形式篩選中稍后發(fā)現(xiàn)八種結(jié)晶形式(表3)。在來自EtOH/水的濕固體中觀測到化合物I磷酸鹽形式VII，并將其經(jīng)真空干燥轉(zhuǎn)化為化合物I磷酸鹽形式VIII?；衔颕磷酸鹽形式IX在風干形式VII后獲得?；衔颕磷酸鹽形式X通過在水中或者在具有0.9水分活度的水和乙醇的溶液中漿化2周形成。這種形式在干燥后轉(zhuǎn)化為化合物I磷酸鹽形式XI?；衔颕磷酸鹽形式XII由甲醇獲得，且在干燥后具有相同的XRPD圖案?；衔颕磷酸鹽形式XIII在丙酮或MEK中形成，其經(jīng)干燥后轉(zhuǎn)化為化合物I磷酸鹽形式VIII。化合物I磷酸鹽形式XIV由9:1丙酮/水混合物或10:12-MeTHF/水混合物獲得，且在風干后具有相同的XRPD圖案。發(fā)現(xiàn)這些形式中的大多數(shù)為水合物，除了化合物I磷酸鹽形式XIII(其為通道溶劑化物)。化合物I磷酸鹽形式XII(濕的)可為水合物或溶劑化物，并且在環(huán)境條件下干燥之后轉(zhuǎn)化為同構(gòu)水合物。表3.化合物I磷酸鹽的結(jié)晶形式2.2.1化合物I磷酸鹽形式VII通過使用以下試驗設定對獲自EtOH/水(1:3)的濕固體進行化合物I磷酸鹽形式VII的XRPD分析：45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0167°，計數(shù)時間:15.875s?；衔颕磷酸鹽形式VII的特征峰包括：7.2、7.5、14.6、19.3、21.6°2θ(圖20)?；衔颕磷酸鹽形式VII在經(jīng)真空干燥后轉(zhuǎn)化為化合物I磷酸鹽形式VIII。2.2.2化合物I磷酸鹽形式VIII使用以下程序以獲得化合物I磷酸鹽形式VIII：將包含化合物I(1.0g)和85％磷酸(1.3g)、水(9.0ml)和乙醇(3.0ml)的溶液加熱至30℃，并用化合物I磷酸鹽晶種(5mg)接種。將該混合物從30℃冷卻至0℃。將固體通過過濾分離，用包含72.5％水、19％乙醇和8.5％磷酸的溶液沖洗(3x2ml)，并干燥以提供化合物I磷酸鹽形式VIII(1.4g)。通過使用以下試驗設定對干燥固體進行化合物I磷酸鹽形式VIII的XRPD分析：45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0167°，計數(shù)時間：15.875s?；衔颕磷酸鹽形式VIII的特征峰包括：4.2、8.3、10.1、11.5、13.1、16.0°2θ(圖21)。通過使用2–3mg化合物I磷酸鹽形式VIII樣品以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)進行DSC分析(圖22)。DSC溫譜圖示出了多個吸熱事件，包括在100℃以下的溶劑損失和在181℃開始的熔化。通過使用2–3mg化合物I磷酸鹽形式VIII以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)獲得TGA數(shù)據(jù)(圖23)?；衔颕磷酸鹽形式VIII的TGA溫譜圖示出了在100℃以下的重量損失為5.7％，其對應于殘余溶劑的損失。KF分析示出了5.4％的含水量。IC分析示出了化合物I磷酸鹽形式VIII中有3-3.5當量的磷酸。2.2.3化合物I磷酸鹽形式IX在環(huán)境條件下干燥化合物I磷酸鹽形式VII之后獲得化合物I磷酸鹽形式IX。通過使用以下試驗設定進行化合物I磷酸鹽形式IX的XRPD分析：45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0167°，計數(shù)時間：15.875s?；衔颕磷酸鹽形式IX的特征峰包括:8.4、10.2、16.1、16.3、20.5、21.7°2θ(圖24)。通過使用2–3mg化合物I磷酸鹽形式IX樣品以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)進行DSC分析(圖25)。DSC溫譜圖示出了多個吸熱事件，包括在150℃以下的溶劑損失和在177℃和204℃開始的兩個寬的吸熱峰。通過使用5–6mg化合物I磷酸鹽形式IX以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)獲得TGA數(shù)據(jù)(圖26)?；衔颕磷酸鹽形式IX的TGA溫譜圖示出了在120℃以下的重量損失為9.7％，其對應于殘余溶劑的損失。KF分析示出了約11.4％的含水量，對應于6-7當量的水。2.2.4化合物I磷酸鹽形式X化合物I磷酸鹽形式X由化合物I磷酸鹽形式VIII在水或0.9水分活度的EtOH/水中的漿液(在1mL溶劑中～50mg的化合物I磷酸鹽形式VIII)2周后獲得。通過使用以下試驗設定進行化合物I磷酸鹽形式X的XRPD分析：45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0167°，計數(shù)時間:15.875s?；衔颕磷酸鹽形式X的特征峰包括:3.4、4.3、6.6、9.5、10.6°2θ(圖27)。化合物I磷酸鹽形式X經(jīng)風干或真空干燥轉(zhuǎn)化為化合物I磷酸鹽形式XI。化合物I磷酸鹽形式X看起來為水合形式。2.2.5化合物I磷酸鹽形式XI在干燥化合物I磷酸鹽形式X之后獲得化合物I磷酸鹽形式XI。通過使用以下試驗設定進行化合物I磷酸鹽形式XI的XRPD分析：45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0167°，計數(shù)時間:15.875s?；衔颕磷酸鹽形式XI的特征峰包括：4.0、8.9、13.1、17.5、18.1°2θ(圖28)。通過使用2–3mg化合物I磷酸鹽形式XI樣品以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)進行DSC分析(圖29)。DSC溫譜圖示出了多個吸熱事件，包括在150℃以下的溶劑損失和在172℃和198℃開始的兩個寬的吸熱峰。通過使用3–4mg化合物I磷酸鹽形式XI以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)獲得TGA數(shù)據(jù)(圖30)?；衔颕磷酸鹽形式XI的TGA溫譜圖示出了在120℃以下的重量損失為7.1％，其對應于殘余溶劑的損失(～4當量的水)。2.2.6化合物I磷酸鹽形式XII化合物I磷酸鹽形式XII由化合物I磷酸鹽形式VIII在MeOH中的漿液(在1mL溶劑中～50mg的化合物I磷酸鹽形式VIII)獲得。通過使用以下試驗設定進行XRPD分析：45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0167°，計數(shù)時間：15.875s?；衔颕磷酸鹽形式XII的特征峰包括：3.8、7.5、8.5、10.0、12.4、16.9°2θ(圖31)。在干燥化合物I磷酸鹽形式XII之后并未觀測到顯著變化。由于具有通過KF測得的4％的含水量和不含通過NMR測得的殘余MeOH，化合物I磷酸鹽形式XII看起來為水合形式。通過使用2–3mg化合物I磷酸鹽形式XII樣品以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)進行DSC分析(圖32)。DSC溫譜圖示出了多個吸熱事件，包括在120℃以下的溶劑損失和在191℃開始且峰分別位于205℃和229℃的兩個寬的吸熱峰。通過使用3–4mg化合物I磷酸鹽形式XII以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)獲得TGA數(shù)據(jù)(圖33)。化合物I磷酸鹽形式XII的TGA溫譜圖示出了在120℃以下的重量損失為3.8％，其對應于殘余溶劑的損失(～2.5當量的水)。2.2.7化合物I磷酸鹽形式XIII化合物I磷酸鹽形式XIII由化合物I磷酸鹽形式VIII在丙酮或MEK中的漿液(在1mL溶劑中～50mg的化合物I磷酸鹽形式VIII)獲得。通過使用以下試驗設定進行XRPD分析：45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0167°，計數(shù)時間：15.875s?；衔颕磷酸鹽形式XIII的特征峰包括：4.1、7.9、10.0、15.9、17.9、22.9°2θ(圖34)。化合物I磷酸鹽形式XIII經(jīng)風干后轉(zhuǎn)化為化合物I磷酸鹽形式VIII?；衔颕磷酸鹽形式VIII看起來為通道溶劑化物。2.2.8化合物I磷酸鹽形式XIV化合物I磷酸鹽形式XIV由無定形磷酸鹽絡合物在丙酮/水(10:1)中、在2-MeTHF/MeOH/水(10:1:1)中、或者在IPA/MeOH/水(10:1:1)中的漿液(在～1mL溶劑中～50mg)獲得。通過使用以下試驗設定進行XRPD分析：45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0167°，計數(shù)時間:15.875s?；衔颕磷酸鹽形式XIV的特征峰包括：3.5和6.9°2θ(圖35)?；衔颕磷酸鹽形式XIV看起來是通過KF測得的基于～4.5％水的水合物，其還包含一些殘余有機溶劑。通過使用3–4mg化合物I磷酸鹽形式XIV以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)獲得TGA數(shù)據(jù)(圖36)。化合物I磷酸鹽形式XIV的TGA溫譜圖示出了在100℃以下的重量損失為4.6％，其對應于殘余水的損失(～3當量的水)，以及在100–150℃的重量損失為3.4％，其最可能對應于殘余溶劑的損失。2.2.8化合物I磷酸鹽形式XIV化合物I磷酸鹽形式XIV通過使用以下程序獲得：將100mg化合物I磷酸鹽形式VIII在約50℃溶解于950微升乙醇和50微升85％磷酸中。將溶液冷卻并在環(huán)境溫度下攪拌。在5天之后，形成化合物I磷酸鹽形式XIV的漿液。通過使用以下試驗設定進行XRPD分析：45kV，40mA，掃描范圍2–40°，步長0.0167°，計數(shù)時間:15.875s?；衔颕磷酸鹽形式XIV的特征峰包括：4.0、7.8、15.9、23.0和24.2°2θ(圖48)。通過使用2.3mg化合物I磷酸鹽形式XIV以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)獲得TGA數(shù)據(jù)(圖49)?；衔颕磷酸鹽形式XIV的TGA溫譜圖示出，在100℃以下的重量損失為約7％?；衔颕磷酸鹽形式XIV看起來是溶劑化物。2.3化合物IL-酒石酸鹽結(jié)晶的化合物IL-酒石酸鹽通過使用具有顯著過量的L-酒石酸(10當量)的與用于磷酸鹽絡合物形成的條件類似的條件獲得。將經(jīng)干燥的形式指定為化合物IL-酒石酸鹽形式XVI。在將化合物IL-酒石酸鹽形式XVI在水中攪拌之后觀測到化合物IL-酒石酸鹽形式XVII的濕固體?；衔颕L-酒石酸鹽形式XVII經(jīng)干燥后轉(zhuǎn)化為化合物IL-酒石酸鹽形式XVI。2.3.1化合物IL-酒石酸鹽形式XVI使用以下程序以獲得化合物IL-酒石酸鹽形式XVI：將包含化合物I(1.0g)和L-(+)-酒石酸(1.6g)在乙醇(10ml)和水(1.6ml)中的溶液在20℃攪拌，并將其用化合物IL-酒石酸鹽晶種(5mg)接種。在攪拌3天之后，將固體通過過濾分離，用乙醇沖洗(2×1ml)，并干燥以提供化合物IL-酒石酸鹽形式XVI(0.47g)。通過使用以下試驗設定進行化合物IL-酒石酸鹽形式XVI的XRPD分析:45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0167°，計數(shù)時間:15.875s?；衔颕L-酒石酸鹽形式XVI的特征峰包括：4.1、8.1、10.0、12.9、14.6、15.6°2θ(圖37)。通過使用1.4mg化合物IL-酒石酸鹽形式XVI樣品和10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)進行DSC分析(圖38)。DSC溫譜圖示出了多個吸熱事件，包括在100℃以下的溶劑損失和分別在103、148和178℃開始的吸熱峰。通過使用2.2mg化合物IL-酒石酸鹽形式XVI以10℃/min的加熱速率在20-350℃的范圍內(nèi)獲得TGA數(shù)據(jù)(圖39)?；衔颕L-酒石酸鹽形式XVI的TGA溫譜圖示出了在60℃以下的重量損失為3.5％，并且在60-120℃的重量損失為2.0％，其對應于殘余溶劑的損失。KF分析示出了3.1％的含水量。1HNMR與化合物IL-酒石酸鹽(含有2-3當量的L-酒石酸)的結(jié)構(gòu)一致，并且示出了0.5當量的殘余EtOH。2.3.2化合物IL-酒石酸鹽形式XVII通過使用以下試驗設定對來自水漿液的濕固體進行化合物IL-酒石酸鹽形式XVII的XRPD分析：45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0167°，計數(shù)時間：15.875s?；衔颕L-酒石酸鹽形式XVII的特征峰包括：4.3、8.2、10.1、15.8、17.9、22.6°2θ(圖40)?；衔颕L-酒石酸鹽形式XVII經(jīng)風干后轉(zhuǎn)化為化合物IL-酒石酸鹽形式XVI。2.4化合物I雙-HBr因為發(fā)現(xiàn)化合物I雙-HCl為結(jié)晶的，所以進行類似的嘗試以使化合物I雙-HBr結(jié)晶。通過將50mg化合物I投入在0.5ml包含MeOH和MTBE的混合物中的和19mgHBr(48％溶液)進行試驗。在2小時后沒有晶體沉淀出來。在用化合物IHCl形式II接種后，于1小時后形成稠的漿液。XRPD示出了經(jīng)沉淀的結(jié)晶固體的圖案類似于化合物IHCl形式II的圖案，但它們具有實質(zhì)上的不同。2.4.1化合物I雙-HBr形式XVIII通過XRPD、DSC、TGA、KF和IC分析化合物I雙-HBr形式XVIII的結(jié)晶固體。通過使用以下試驗設定進行化合物I雙-HBr形式XVIII的XRPD分析：45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0084°，計數(shù)時間：8.26s?；衔颕雙-HBr形式XVIII的特征峰包括：6.7、7.6、11.3、15.1、18.9、21.8°2θ(圖41)。通過使用1.9mg化合物I雙-HBr形式XVIII樣品以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)進行DSC分析(圖42)。DSC溫譜圖示出了多個吸熱事件，包括在100℃以下的溶劑損失和在203℃開始的熔化。通過使用2.1mg化合物I雙-HBr形式XVIII以10℃/min的加熱速率在20-300℃的范圍內(nèi)獲得TGA數(shù)據(jù)(圖43)?；衔颕雙-HBr形式XVIII的TGA溫譜圖示出，在60℃以下的重量損失為4.2％，并且在60-130℃的重量損失為2.7％，其對應于殘余溶劑的損失。KF分析示出了2.5％的含水量。進行IC分析以確定鹽的化學計量，并且所述IC分析示出了約2當量的HBr。2.5化合物ID-酒石酸鹽結(jié)晶的化合物ID-酒石酸鹽通過使用與用于化合物IL-酒石酸鹽的條件類似的條件獲得。通過以下簡述的方式實施化合物ID-酒石酸鹽的篩選：將無定形化合物ID-酒石酸鹽固體在6種溶劑(IPA、EtOAc、丙酮、MTBE、THF和甲苯)中于約21℃下攪拌約2周。沒有獲得結(jié)晶的固體。2.5.1化合物ID-酒石酸鹽形式I使用以下程序以獲得化合物ID-酒石酸鹽形式I：將包含化合物I(100mg)和D-酒石酸(10當量)在乙醇(0.5ml)和水(0.5ml)中的溶液在約21℃攪拌約2周。將等分的漿液離心，并通過使用以下試驗設定進行濕固體的XRPD分析：45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.0084°，計數(shù)時間:8.26s；其示出化合物ID-酒石酸鹽形式I的特征峰在4.2、8.0、9.9、15.3和17.4°2θ(圖50)。2.5.2化合物ID-酒石酸鹽形式II在約40℃于真空下干燥化合物ID-酒石酸鹽形式I過夜之后，形式I開始變?yōu)樾问絀I，從而得到不同的XRPD圖案，其具有在4.2、8.2、10.1、15.9和17.8°2θ有特征峰(圖51)；所述XRPD圖案基于以下試驗設定：45kV，40mA，掃描范圍2-40°，步長0.084°，計數(shù)時間:8.26s。還通過使用3.06mg化合物ID-酒石酸鹽形式II以10℃/min的加熱速率在25-300℃的范圍內(nèi)進行DSC分析，其示出在約29、116和132℃開始的吸熱峰；其中前兩個吸熱事件看起來對應于兩步重量損失(圖52A)。此外，TGA溫譜圖示出了化合物ID-酒石酸鹽形式II在80℃以下的重量損失為6.95％，和在約80與132℃之間的另外1.4％的重量損失(圖52B)。考慮到圖53中所示的動態(tài)水分吸附(DVS)數(shù)據(jù)中在約10-50％RH之間的明顯水分吸收(例如約7％)，TGA溫譜圖中所指出的重量損失最可能由水的損失造成。當前第1頁1 2 3