專利名稱：藥物組合物和固體形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)_酰胺的藥物組合物，涉及6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)_萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺以及6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的組合物在治療應(yīng)用尤其是與VETO失調(diào)/過表達(dá)、(新生)血管形成和 VEGF驅(qū)動(dòng)的血管發(fā)生有關(guān)的適應(yīng)征中的用途，并且涉及生產(chǎn)所述組合物的方法。本發(fā)明還涉及6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的特定形式以及這些形式的制備和用途。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)_萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)_酰胺的新方法。
背景技術(shù)：
WO 2006/059234描述某些萘甲酸衍生物例如6_(6_羥基甲基-嘧啶_4_基氧基)_萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)_酰胺，制備這些衍生物的方法及其各種藥學(xué)用途。此外，該文獻(xiàn)建議口服給藥所述衍生物，并非常一般性地公開單位劑型例如膠囊中的藥物組合物。WO 2006/059234還描述萘-1-甲酸衍生物顯示抑制蛋白激酶尤其是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGF-Rs)例如特別是VEGF-R2。WO 2007/031265描述含有萘甲酸衍生物和作為滲透促進(jìn)劑的油醇的局部組合物；它還描述所述組合物的各種藥學(xué)用途。仍需提供對(duì)與VEre失調(diào)/過表達(dá)、(新生)血管形成、VEGF驅(qū)動(dòng)的血管發(fā)生和炎癥有關(guān)的疾病/病癥具有療效的物質(zhì)。紅斑痤瘡是常見的、慢性的和進(jìn)展性的面部皮膚疾病。它主要影響臉的中央部分，并以臉部發(fā)紅或熱潮紅為特征。紅斑痤瘡以紅斑、丘疹、膿皰和毛細(xì)血管擴(kuò)張為特征 (Wilkin J, Dahl Μ, Detmar Μ, Drake L, Liang ΜΗ, Odom R, Powell F. Standard grading system for rosacea :Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea (紅斑痤瘡的標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)系統(tǒng)國(guó)家紅斑痤瘡協(xié)會(huì)專家委員會(huì)對(duì)紅斑痤瘡分類和分期的報(bào)告).J Am Acad Dermatol 2004年6月； 61(6) :907-12)。該皮膚病癥最經(jīng)常發(fā)生在25-70歲之間，并通常在婦女中更常見，然而，在男性中已觀察到了嚴(yán)重病例。輕型紅斑痤瘡(紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型(erythematotelangiectatic) 紅斑痤瘡)致使鼻部和面頰輕微發(fā)紅，并且在某些情況下，致使前額和下巴輕微發(fā)紅。然而，在更嚴(yán)重形式(丘疹膿皰性紅斑痤瘡)中，觀察到了具有短暫丘疹或膿皰或者兩者的持續(xù)中央面部紅斑。在另一種嚴(yán)重形式(增生肉芽腫型(Phymatous)紅斑痤瘡)中，觀察到皮膚變厚、不規(guī)則表面結(jié)節(jié)和擴(kuò)大。還觀察到紅斑痤瘡影響眼和眼瞼。還有少見的紅斑痤瘡并發(fā)癥，稱作Morbihan病，該疾病以面部上半部分的持續(xù)淋巴水腫為特征，發(fā)生在紅斑痤瘡的慢性臨床期間(T. Nagasaka, T. Koyama, K. Matsumura, K. R. Chen. Persistent lymphoedema in Morbihan disease formation of perilymphatic epithelioid cell granulomas as a possible pathogenesis (Morbihan病中的持續(xù)淋巴水月中作為可能發(fā)病
8機(jī)理的外淋巴上皮細(xì)胞肉芽腫形成).Clin Exp Dermat 2008，33 (6)，764-767)。在紅斑痤瘡的受損皮膚中VEGF的表達(dá)增加(Gomaa AH, Yaar M，Eyada MM, Bhawan J. Lymphangiogenesis and angiogenesis in non-phymatous rosacea( ^iH^i 肉芽腫型紅斑痤瘡中的淋巴管生成和血管發(fā)生).J Cutan Pathol. 2007年10月；34(10) 748-53 ；Laquer V, Hoang V, Nguyen A, Kelly KM. Angiogenesis in cutaneous disease Part II (皮膚病中的血管發(fā)生第II部分).J Am Acad Dermatol 2009年12月；61 (6) 945-58)?？紤]到紅斑痤瘡的多方面因素，存在對(duì)與這些治療相關(guān)的患者無風(fēng)險(xiǎn)的有效治療的需求。需要鑒定組合物和這些組合物的用途以及新的特定形式的化合物，其可提高功效、生物利用度、穩(wěn)定性和/或患者的接受度，和制備方法，所述制備方法可改善效率、步驟數(shù)目、產(chǎn)率、產(chǎn)品成本、安全性、選擇性和反應(yīng)時(shí)間。這些目的是通過提供文中所定義的組合物和化合物、通過提供用于文中所定義的疾病的特別是用于治療皮膚疾病的化合物及其組合物以及通過提供生產(chǎn)文中所定義的組合物和化合物的方法來實(shí)現(xiàn)的。在說明書和獨(dú)立權(quán)利要求中公開了本發(fā)明的其他方面，在說明書和從屬權(quán)利要求中公開了優(yōu)選的實(shí)施方案。發(fā)明概述本發(fā)明提供含有稱為本發(fā)明物質(zhì)的化合物6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)_萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
權(quán)利要求
1.局部藥物組合物，其包含6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺或其溶劑合物和親水基質(zhì)，所述基質(zhì)包含一種或多種類型的聚乙二醇 (PEG)和任選的水；優(yōu)選半固體的局部藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述基質(zhì)含有低分子量PEG、高分子量PEG和任選的水；優(yōu)選具有200g/mol-1000g/mol分子量的PEG、具有2000g/mol-5000g/mol分子量的PEG和水。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中基質(zhì)含有具有400g/mol分子量的PEG、具有4000g/mol分子量的PEG和水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中所述基質(zhì)含有IO-SOwt.%低分子量PEG和10-80wt. %高分子量PEG。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的組合物，其還含有0.01% -2. 0%的抗氧化劑， 所述抗氧化劑選自下述賦形劑丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚(ΒΗΑ)，α-生育酚、抗壞血酸或其混合物、丁基化羥基甲苯(BHT)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺或其溶劑合物以總組合物的0. 2-5wt. %的量存在，并且所述基質(zhì)含有至少50wt. %的PEG和至多40wt. %的水。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)所述的組合物，其還含有一種或多種選自下列的賦形劑抗氧化劑、膠凝劑、Ph調(diào)節(jié)劑/緩沖劑、改變稠度的物質(zhì)、防腐劑、(共-)溶劑、填充劑、 粘合劑、崩解劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑、芳香劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、增溶劑和調(diào)節(jié)滲透壓的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所述的組合物，其不含有至少2.5wt-%量的滲透促進(jìn)劑。
9.局部藥物組合物，其包含6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺或其溶劑合物、疏水基質(zhì)和滲透促進(jìn)劑；優(yōu)選半固體的局部藥物組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中基質(zhì)含有一種或多種選自下列的化合物石蠟、植物油、動(dòng)物脂肪、合成甘油酯、蠟和/或液體聚硅氧烷。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中基質(zhì)含有至少兩種類型的烴； 優(yōu)選礦物油、礦脂、微晶蠟。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中滲透促進(jìn)劑選自飽和脂肪酸及其酯，特別是肉豆蔻酸異丙酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求9-12中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺或其溶劑合物以總組合物的0. 2-5wt. %的量存在，滲透促進(jìn)劑以總組合物的2. 5-20wt. %的量存在，并且所述基質(zhì)含有至多66wt. % 礦物油、至多98wt. %礦脂、至多25wt. %微晶蠟。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)所述的組合物，其治療或用于治療i)皮膚疾病或疾患，ii)視網(wǎng)膜疾病、疾患或損傷，或者iii)美容皮膚病，特別是銀屑病、異位性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎或紅斑痤瘡。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)所述的組合物，其用于治療紅斑痤瘡。
16.治療皮膚疾病或疾患的方法，所述治療包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)所述的組合物施用至需要所述治療的個(gè)體，特別是人。
17.治療銀屑病、異位性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎或紅斑痤瘡的方法，所述治療包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)所述的組合物施用至需要所述治療的個(gè)體，特別是人。
18.晶體形式的6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)_酰胺。
19.溶劑合物特別是半水合物形式的權(quán)利要求18的化合物。
20.半水合物形式的權(quán)利要求19所述的化合物，特征在于對(duì)于晶形A，在7.4,9. 9、 14. 9和15. 8° 2- θ具有X-射線粉末衍射峰；或者在晶形B情況下，在12. 3、16. 6和16. 9 的2-θ值處具有X-射線粉末衍射峰。
21.根據(jù)權(quán)利要求18-20中任何一項(xiàng)所述的化合物，其作為藥物。
22.根據(jù)權(quán)利要求18-20中任何一項(xiàng)所述的化合物，其治療或用于治療i)皮膚疾病或疾患， )視網(wǎng)膜疾病、疾患或損傷，iii)美容皮膚?。惶貏e是治療或用于治療銀屑病、異位性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎或紅斑痤瘡。
23.根據(jù)權(quán)利要求18-20中任何一項(xiàng)所述的化合物，其治療或用于治療紅斑痤瘡。
24.6- (6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺或其鹽、水合物、多晶形物，其治療或用于治療紅斑痤瘡。
25.從式(1 化合物或其鹽 『N丫0
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中a)和b)作為一步方法完成。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或沈中任何一項(xiàng)所述的方法，其中強(qiáng)酸選自三氟乙酸或者甲磺酸。
28.從式(1 化合物或其鹽
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中b)和c)作為一步方法完成。
30.根據(jù)權(quán)利要求觀或四中任何一項(xiàng)所述的方法，其中?；噭┻x自酰氯或者酸酐。
31.根據(jù)權(quán)利要求觀-30中任何一項(xiàng)所述的方法，其中堿選自烷醇鈉、烷醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。
32.制備式(1 化合物或其鹽的方法，
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中堿選自碳酸鉀或者碳酸銫。
34.根據(jù)方法1-2中任何一項(xiàng)的從式( 化合物或其鹽和式(11)化合物或其鹽
35.式(15)的中間體或其鹽，
36.式(12)的中間體或其鹽， 『N丫0
全文摘要
本發(fā)明涉及6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的藥物組合物，涉及6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺以及6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的組合物在治療應(yīng)用尤其是與VEFG失調(diào)/過表達(dá)、(新生)血管形成和VEGF驅(qū)動(dòng)的血管發(fā)生有關(guān)的適應(yīng)征中的用途，并且涉及生產(chǎn)所述組合物的方法，本發(fā)明還涉及6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的特定形式以及這些形式的制備和用途。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)6-{6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的新方法。
文檔編號(hào)A61P17/00GK102470134SQ201080030546
公開日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月6日
發(fā)明者A·施蒂茨, C·豪格, J·G·邁因加斯內(nèi), J·貝格豪森, M·普拉沙德, M·納普, M·赫爾比希, R·塔庫(kù)爾, R·萊勒蒂, S·約納, S·莫尼耶, 胡斌 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司