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大環(huán)嘧啶衍生物的制作方法

文檔序號:11849469閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種具有式(I)的化合物

其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式,其中

Xa、Xb和Xc各自獨(dú)立地表示CH或N;

-X1-表示–(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-或

–(CH2)s-O-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-:其中所述C1-4烷二基部分各自任選被羥基或羥基C1-4烷基取代;

-Xe-表示–C(R2)2-或–C(=O)-;

a表示–NR4-C(=O)–[C(R5b)2]r-或–NR4-C(R5b)2-C(=O)-或–C(=O)-NR4-C(R5b)2-;

b表示

其中所述b環(huán)可含有額外鍵以形成橋環(huán)體系,該橋環(huán)體系選自2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基、3,6-二氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚基、3,9-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基;

Xd1表示CH或N;

Xd2表示CH2或NH;

其條件是Xd1和Xd2中至少一個表示氮;

c表示一個鍵、–[C(R5a)2]m-、-C(=O)-、-O-、-NR5a’-、-SO2-、或–SO-;

環(huán)表示苯基或吡啶基;

R1表示氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-鹵代C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(=O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(=O)-R11、或-C(=O)-C1-4烷基-R11;

每個R2獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、被C3-6環(huán)烷基取代的C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羧基、-C(=O)-O-C1-4烷基,其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基)任選地取代,其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、或–C(=O)-N(C1-4烷基)2任選地取代,其中每個C1-4烷基被C1-4烷基氧基任選地取代;

或R1和一個R2結(jié)合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基,所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任選地被1至4個取代基取代,這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N3、羥基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(=O)-NR7R8、或–NH-C(=O)-NR7R8;

或R1和R12結(jié)合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基,所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任選地被1至4個取代基取代,這些取代基各自獨(dú)立地選自羥基、氧代基、鹵素、氰基、N3、羥基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(=O)-NR7R8、或–NH-C(=O)-NR7R8;

每個R3獨(dú)立地表示氫;氧代基;羥基;羧基;-NR3aR3b;

-C(=O)-NR3aR3b;羥基C1-4烷基;鹵代C1-4烷基;-(C=O)-C1-4烷基;-C(=O)-O-C1-4烷基,其中所述C1-4烷基可以任選地被苯基取代;C1-4烷基,任選地被氰基、羧基、C1-4烷基氧基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-O-C(=O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(=O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、Q、-C(=O)-Q、或-SO2-Q取代;羥基C1-4烷基氧基C1-4烷基;C1-4烷基氧基羥基C1-4烷基;

羥基C1-4烷基氧基羥基C1-4烷基;或C1-4烷基氧基C1-4烷基,任選地被氰基、羥基、C1-4烷基氧基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-O-C(=O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(=O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、R10、-C(=O)-R10、或-SO2-R10取代;

或附接到同一個碳原子上的兩個R3取代基結(jié)合在一起以形成C2-5烷二基或–(CH2)p-O-(CH2)p-;

R3a和R3b各自獨(dú)立地表示氫;-(C=O)-C1-4烷基;-SO2-NR3cR3d;或C1-4烷基,任選地被C1-4烷基氧基取代;或

R3a和R3b與它們附接到其上的氮作為整體形成4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán),其任選含有1或2個選自N、O或SO2的另外的雜原子,所述雜環(huán)任選被1至4個取代基取代,這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基、或鹵代C1-4烷基;

R3c和R3d各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或-(C=O)-C1-4烷基;或

R3c和R3d與它們附接到其上的氮作為整體形成4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán),其任選含有1或2個選自N、O或SO2的另外的雜原子,所述雜環(huán)任選被1至4個取代基取代,這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基、或鹵代C1-4烷基;

R3e和R3f各自獨(dú)立地表示氫、任選地被C1-4烷基氧基、-(C=O)-C1-4烷基、或-SO2-NR3cR3d取代的C1-4烷基;

R4表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基;

每個R5a獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基;或

附接到同一個碳原子上的兩個R5a取代基結(jié)合在一起以形成C2-5烷二基或–(CH2)p-O-(CH2)p-;

R5a’表示氫或C1-4烷基;

每個R5b獨(dú)立地表示氫;C1-4烷基;被NR5b1R5b2取代的C1-4烷基;C1-4烷基氧基C1-4烷基;羥基C1-4烷基;羥基;C3-6環(huán)烷基;或被C1-4烷基、鹵素、羥基或C1-4烷基氧基任選地取代的苯基;或

附接到同一個碳原子上的兩個R5b取代基結(jié)合在一起以形成C2-5烷二基或–(CH2)p-O-(CH2)p-;

R5b1和R5b2獨(dú)立地表示氫、任選地被C1-4烷基氧基、-(C=O)-C1-4烷基、或-SO2-NR5b3R5b4取代的C1-4烷基;

R5b3和R5b4獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基或-(C=O)-C1-4烷基;或

R5b3和R5b4與它們附接到其上的氮作為整體形成4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán),其任選含有1或2個選自N、O或SO2的另外的雜原子,所述雜環(huán)任選被1至4個取代基取代,這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基、或鹵代C1-4烷基;

每個R6獨(dú)立地表示氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NR6aR6b、或-C(=O)NR6aR6b;

R6a和R6b各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基;

R7和R8各自獨(dú)立地表示氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、或

C3-6環(huán)烷基;或

R7和R8與它們附接到其上的氮作為整體形成4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán),其任選含有1個選自N、O或SO2的另外的雜原子,所述雜環(huán)任選被1至4個取代基取代,這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基、或鹵代C1-4烷基;

R9表示C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、或C3-6環(huán)烷基;

每個R10獨(dú)立地表示4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán),該雜環(huán)含有最高達(dá)2個選自N、O或SO2的雜原子,所述雜環(huán)任選被1至4個取代基取代,這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基或鹵代C1-4烷基;

每個R11獨(dú)立地表示C3-6環(huán)烷基、苯基、或4至7元單環(huán)的雜環(huán),該雜環(huán)含有最高達(dá)3個選自N、O或SO2的雜原子,所述雜環(huán)任選被1至4個取代基取代,這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基或鹵代C1-4烷基;

每個R12獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基;

Q表示4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán),該雜環(huán)含有最高達(dá)3個選自N、O或SO2的雜原子,所述雜環(huán)任選被1至4個取代基取代,這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基或鹵代C1-4烷基;

n表示具有值1或2的整數(shù);

m表示具有值1或2的整數(shù);

p表示具有值1或2的整數(shù);

p1表示具有值1或2的整數(shù);

每個p2獨(dú)立地表示具有值0、1或2的整數(shù);

r表示具有值0、1或2的整數(shù);

每個p3獨(dú)立地表示具有值0或1的整數(shù);

每個s獨(dú)立地表示具有值0、1或2的整數(shù);

或其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中

Xa、Xb和Xc各自獨(dú)立地表示CH或N;

-X1-表示–(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-或

–(CH2)s-O-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-:其中所述C1-4烷二基部分各自任選被羥基或羥基C1-4烷基取代;

-Xe-表示–C(R2)2-或–C(=O)-;

a表示–NR4-C(=O)–[C(R5b)2]r-或–NR4-C(R5b)2-C(=O)-;

b表示

Xd1表示CH或N;Xd2表示NH;

c表示一個鍵、–[C(R5a)2]m-、-C(=O)-、-SO2-、或–SO-;

環(huán)表示苯基或吡啶基;

R1表示氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、

-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-鹵代C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(=O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(=O)-R11、或-C(=O)-C1-4烷基-R11;

R2是氫;

或R1和一個R2結(jié)合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基,所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任選地被1至4個羥基取代基取代;

每個R3獨(dú)立地表示氫;氧代基;羥基;羧基;-NR3aR3b;

-C(=O)-NR3aR3b;羥基C1-4烷基;鹵代C1-4烷基;-(C=O)-C1-4烷基;

-C(=O)-O-C1-4烷基,其中所述C1-4烷基可以任選地被苯基取代;C1-4烷基,任選地被氰基、羧基、C1-4烷基氧基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-O-C(=O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(=O)-NR3eR3f、或-SO2-NR3eR3f取代;羥基C1-4烷基氧基C1-4烷基;C1-4烷基氧基羥基C1-4烷基;

羥基C1-4烷基氧基羥基C1-4烷基;或

C1-4烷基氧基C1-4烷基,任選地被氰基、羥基、C1-4烷基氧基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-O-C(=O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(=O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、R10、-C(=O)-R10、或-SO2-R10取代;

R3a和R3b各自獨(dú)立地表示氫;

R3e和R3f各自獨(dú)立地表示氫、任選地被C1-4烷基氧基取代的C1-4烷基、或-(C=O)-C1-4烷基;

R4表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基;

每個R5a獨(dú)立地表示氫;

每個R5b獨(dú)立地表示氫;C1-4烷基;C1-4烷基氧基C1-4烷基;羥基C1-4烷基;羥基;C3-6環(huán)烷基;或苯基,任選地被C1-4烷基、鹵素、羥基或C1-4烷基氧基取代;

每個R6獨(dú)立地表示氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NR6aR6b、或-C(=O)NR6aR6b

R6a和R6b各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基;

R7和R8各自獨(dú)立地表示氫;或

R7和R8與它們附接到其上的氮作為整體形成4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán),其任選含有1個選自N、O或SO2的另外的雜原子,所述雜環(huán)任選被1至4個取代基取代,這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基、或鹵代C1-4烷基;

R9表示C1-4烷基或鹵代C1-4烷基;

每個R10獨(dú)立地表示4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán),該雜環(huán)含有最高達(dá)2個選自N或O的雜原子,所述雜環(huán)任選被1至4個取代基取代,這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基或鹵代C1-4烷基;

每個R11獨(dú)立地表示C3-6環(huán)烷基、苯基、或4至7元單環(huán)的雜環(huán),該雜環(huán)含有最高達(dá)3個選自N或O的雜原子,所述雜環(huán)任選被1至4個取代基取代,這些取代基各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基或鹵代C1-4烷基;

每個R12獨(dú)立地表示氫;

n表示具有值1或2的整數(shù);

m表示具有值1或2的整數(shù);

p1表示具有值1或2的整數(shù);

每個p2獨(dú)立地表示具有值0、1或2的整數(shù);

r表示具有值1的整數(shù);

每個p3獨(dú)立地表示具有值0或1的整數(shù);

每個s獨(dú)立地表示具有值0、1或2的整數(shù)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中

X是CH或N;

Xb和Xc表示CH;

-X1-表示–(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-或

–(CH2)s-O-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-:其中所述C1-4烷二基部分各自任選地被羥基取代;

-Xe-表示–C(R2)2-或–C(=O)-;

a表示–NR4-C(=O)–[C(R5b)2]r-或–NR4-C(R5b)2-C(=O)-;

b表示

Xd1表示CH或N;

Xd2表示CH2或NH;

其條件是Xd1和Xd2中至少一個表示氮;

c表示一個鍵、–[C(R5a)2]m-、-C(=O)-、或-SO2-;

環(huán)表示苯基或吡啶基;

R1表示氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(=O)-鹵代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、被R11取代的C1-4烷基、或-C(=O)-R11;

每個R2獨(dú)立地表示氫;

或R1和一個R2結(jié)合在一起以形成C1-4烷二基,該烷二基任選地被1個羥基取代基取代;

每個R3獨(dú)立地表示氫;氧代基;羥基;-C(=O)-NR3aR3b;

羥基C1-4烷基;鹵代C1-4烷基;-C(=O)-O-C1-4烷基,其中所述C1-4烷基可以任選地被苯基取代;C1-4烷基,任選地被-O-C(=O)-C1-4烷基取代;羥基C1-4烷基氧基C1-4烷基;或C1-4烷基氧基C1-4烷基,任選地被氰基、C1-4烷基氧基、-NR3eR3f、或R10取代;

R3a和R3b表示氫;

R3e和R3f表示C1-4烷基;

R4表示氫、C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基;

R5a表示氫;

每個R5b獨(dú)立地表示氫;C1-4烷基;C1-4烷基氧基C1-4烷基;羥基C1-4烷基;或苯基;

每個R6獨(dú)立地表示氫、鹵素、羥基、羧基、氰基、C1-4烷基或-C(=O)NR6aR6b;

R6a和R6b各自獨(dú)立地表示氫或C1-4烷基;

R7和R8表示氫;

R9表示C1-4烷基;

每個R10獨(dú)立地表示4至7元飽和的單環(huán)的雜環(huán),該雜環(huán)含有最高達(dá)2個選自N或O的雜原子,所述雜環(huán)任選地被1個C1-4烷基取代基取代;

每個R11獨(dú)立地表示C3-6環(huán)烷基、或4至7元單環(huán)的雜環(huán),所述雜環(huán)包含最高達(dá)3個氧原子;

每個R12獨(dú)立地表示氫;

n表示具有值1的整數(shù);

m表示具有值1或2的整數(shù);

p1表示具有值1的整數(shù);

每個p2獨(dú)立地表示具有值1或2的整數(shù);

r表示具有值0或1的整數(shù);

每個p3獨(dú)立地表示具有值0的整數(shù);

每個s獨(dú)立地表示具有值0或1的整數(shù)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中

Xa、Xb和Xc表示CH;

-X1-表示–(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-;

-Xe-表示–C(R2)2-;

a表示–NR4-C(=O)–[C(R5b)2]r-或–NR4-C(R5b)2-C(=O)-;

b表示

其條件是與‘a(chǎn)取代基’的連接體存在于Xd2上或存在于在Xd2的α位的碳原子上;

c表示CH2或一個鍵。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中

Xa、Xb和Xc是CH;

-X1-表示–CH2-NR1-CH2-C1-4烷二基-、-NR1-CH2-C2-4烷二基-,或–X1-表示以下基團(tuán)之一,其中–(CH2)2-附接到‘變量a’:

R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基氧基C1-4烷基;

a表示–NR4-C(=O)–CH2-;

b表示

p1是1;

R3表示氫;C1-4烷基氧基C1-4烷基,任選地被氰基取代;或羥基C1-4烷基氧基C1-4烷基;

c是CH2;并且

R6表示氫。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中如果R1與一個R2結(jié)合在一起,則朝向第二個R2取代基的鍵如下面所示取向:

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中b表示

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中

R1表示氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-鹵代C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(=O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(=O)-R11、或-C(=O)-C1-4烷基-R11

R2是氫;

或R1和一個R2結(jié)合在一起以形成C3-4烷二基或C3-4烯二基,所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任選地被1至4個羥基取代基取代。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中

a表示–NR4-C(=O)–[C(R5b)2]r-。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中c是CH2。

11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物,其中Xa、Xb和Xc表示CH。

12.一種藥物組合物,該藥物組合物包括一種藥學(xué)上可接受的載體以及作為活性成分的治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物。

13.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所定義的化合物,用作一種藥劑。

14.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所定義的化合物,用于治療或預(yù)防選自癌癥、抑郁癥以及記憶和學(xué)習(xí)障礙的疾病或病癥。

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物,其中該疾病或病癥選自成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌和結(jié)腸直腸癌。

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