專利名稱:順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(Ⅰ)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明屬于功能高分子材料技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法。
背景技術(shù):
近20年來(lái),隨著藥物篩選對(duì)化合物的需求不斷地增加,迫切要求發(fā)展合成技術(shù),以滿足提供大量有機(jī)化合物的需要。組合化學(xué)正是在此基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的一種新型合成技術(shù)。該技術(shù)一問世便引起藥物研究與開發(fā)機(jī)構(gòu)廣泛的關(guān)注,并在多肽,低聚核苷及寡糖等合成研究領(lǐng)域中取得了迅速發(fā)展并逐漸成熟[1-2]。這種技術(shù)打破了傳統(tǒng)合成化學(xué)的觀念,不再以單個(gè)化合物為目標(biāo)逐個(gè)地進(jìn)行合成,而是采用相似的反應(yīng)條件,一次性同步合成成千上萬(wàn)種結(jié)構(gòu)不同的分子,即合成一個(gè)化合物庫(kù);所構(gòu)建的化合物庫(kù)不只是以單個(gè)化合物的形式,而更多地是以混合物的形式提供進(jìn)行生物活性測(cè)定,從而尋找或者優(yōu)化先導(dǎo)化合物。組合化學(xué)是在固相合成基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)快速合成新技術(shù),其實(shí)質(zhì)在于能在短時(shí)間內(nèi)合成大量化合物。
近年來(lái),過渡金屬催化的碳-碳和碳-雜成鍵反應(yīng)已廣泛應(yīng)用于固相組合合成,特別是過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)可以大批量地合成各種目標(biāo)化合物,在藥物等研究和開發(fā)中已有廣泛應(yīng)用?,F(xiàn)有的方法是常用于合成二芳基類化合物,而要合成不飽和的烯烴化合物一般需應(yīng)用固相Heck反應(yīng),常采用的方法是將4-碘苯甲酸(4-HO2C-C6H4-I)固定在高分子載體上,然后在過渡金屬Pd或Ni的催化下,與末端烯類化合物進(jìn)行反應(yīng),然后用酸切割得反式-烯烴類化合物。但由于末端烯類化合物來(lái)源有限,特別是含有官能團(tuán)的末端烯類化合物合成較難,所以4-碘苯甲酸為原料固相Heck反應(yīng)在大批量地、高立體選擇性地合成反式-烯烴類化合物方面仍受到限制,而順式-烯烴類化合物用Heck反應(yīng)難以得到。若以鹵代苯為原料,與烯類硼化物或烯類錫化合物進(jìn)行Suzuki和Stille偶聯(lián)反應(yīng)制備順式-烯烴類化合物,則需要使用較難制得或昂貴的烯類硼化物和烯類有機(jī)錫化合物。因此開發(fā)高效簡(jiǎn)便,高立體選擇性地固相合成順式-烯烴類化合物的方法,具有重要的應(yīng)用價(jià)值和理論意義。
關(guān)于順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法,國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均未見報(bào)道。
參考文獻(xiàn)[1]Nielson,J.Combinatorial synthesis of natural products,Curr.Opin.Chem.Biol.2002,6,297-305. Guillier,F(xiàn).;Orain,D.;Bradley,M.Linkers and cleavage strategies in solid-organic synthesisand combinatorial chemistry,Chem.Rev.2000,100,2091-2157. Meijere,A.D.;Diederich,F(xiàn).Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,Wiley-VCH,NewYork,2004. Negishi,E.-I.Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis,Wiley-Interscience,New York,2002.
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法。
本發(fā)明獲得的最終產(chǎn)物為順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I),中間產(chǎn)物為順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)、4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)、反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV),其結(jié)構(gòu)式分別為如下 本發(fā)明提供的順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法,具體步驟如下(1)反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)的制備將4-甲?;郊姿崤c丙二酸置于容器中,以吡啶為溶劑、哌啶為催化劑發(fā)生縮合反應(yīng),反應(yīng)溫度為70~90℃,時(shí)間為6~8小時(shí),縮合完成后經(jīng)鹽酸中和、過濾、洗滌、P2O5干燥,即得到反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV),其中,4-甲?;郊姿崤c丙二酸的摩爾比為1∶1.5~2.5;吡啶的加入量與4-甲?;郊姿岬哪柋葹?~100∶1。
(2)4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的制備將步驟(1)所得的反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)與溴置于容器中,以乙酸為溶劑發(fā)生溴化反應(yīng),在30-110℃溫度下反應(yīng)10~20小時(shí),反應(yīng)完成后蒸去乙酸,洗滌,即得到4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III),其中,反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)與溴的摩爾比為1∶1~1.5;乙酸與反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸的摩爾比為5~100∶1。
(3)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)的制備將步驟(2)所得的4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)和N,N`-二甲基甲酰胺加入容器中,以三乙胺為催化劑下,在室溫下反應(yīng)0.5~12小時(shí),或在40~110℃溫度下反應(yīng)0.1~1小時(shí),反應(yīng)完畢后,酸化、乙酸乙酯萃取,干燥,即得順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)。其中,三乙胺與4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的摩爾比為2~5∶1,N,N`-二甲基甲酰胺與4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的摩爾比為5~100∶1。
(4)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備將步驟(3)所得的順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)、Wang樹脂、N,N`-二環(huán)己基碳二亞胺和4-甲氨基吡啶分別加入容器中,以苯為溶劑,反應(yīng)18~36小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,經(jīng)苯、二氯甲烷、甲醇洗滌,P2O5真空干燥,即得順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)。其中,順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)與Wang樹脂的摩爾比為3~6∶1,N,N`-二環(huán)己基碳二亞胺與Wang樹脂摩爾比為3~6∶1,4-甲氨基吡啶與Wang樹脂的摩爾比為1~5∶1,苯和Wang樹脂的摩爾比為5~100∶1。
本發(fā)明中,步驟(1)中所述催化劑哌啶與4-甲?;郊姿岬哪柋葹?.01~0.5∶1。
本發(fā)明中,步驟(3)中所述三乙胺與4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的摩爾比為2~5∶1。
本發(fā)明中,步驟(4)中所述Wang樹脂含羥基量為1.0mmol/g、交聯(lián)度為1%、粒度為100-200目。
本發(fā)明合成的順式-β-溴代烯烴是一類非常有用的合成中間體,它可通過Stille、Suzuki、Negishi、Heck、Sonogashira、Buchwald等過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)形成碳-碳和碳-雜鍵,立體選擇性地合成順式-烯烴化合物,因而在醫(yī)藥、農(nóng)藥、液晶、天然產(chǎn)物、功能材料等的合成中有著廣泛的應(yīng)用。特別重要的是本發(fā)明利用合成的含游離羧酸基的順式-β-溴代烯烴(III)與固相載體偶聯(lián)合成順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I),由于β-溴乙烯基在過渡金屬作用下有很強(qiáng)的反應(yīng)活性,在經(jīng)碳-碳或碳-雜偶聯(lián)后,經(jīng)切斷,得到含羧酸基的目標(biāo)化合物,因而可廣泛應(yīng)用于組合合成,立體選擇性的合成各種順式-烯烴化合物。不飽和烯烴的合成在有機(jī)合成中占有極其重要的地位,在合成有生理活性的碳-碳雙鍵的藥物、農(nóng)藥、天然產(chǎn)物時(shí),一般只有一種異構(gòu)體具有生理活性,因此立體化學(xué)控制是非常重要和有意義的,因此高立體選擇性合成取代的烯烴,并引入功能基團(tuán)一直是有機(jī)合成中最重要的課題之一。因此順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂可用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、液晶、天然產(chǎn)物、功能材料等的合成,因而具有重大的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式
下述通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明,但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1(1)反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)的合成 在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)的50mL三頸瓶中,加入0.751g(5mmol)4-甲?;郊姿帷?.041g(10mmol)丙二酸、10mL吡啶、0.01mL哌啶,升溫至80℃,磁力攪拌反應(yīng)6至8小時(shí),TLC跟蹤檢測(cè)(乙酸乙酯∶正己烷∶乙酸=10∶20∶3做展開劑)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫,以6M冷鹽酸在中和至PH=2,經(jīng)過濾、100mL冰水及100mL乙醇分三次洗滌、P2O5真空干燥得白色粉末0.932g,即反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV),收率97%。mp 362-363℃(分解);1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.97(2H,d,J=8.1Hz),7.80(2H,d,J=8.4Hz),7.65(1H,d,J=16.1Hz),6.65(1H,d,J=16.1Hz)。
(2)4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的合成 在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)的50mL三頸瓶中,依次加入反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)0.961g(5mmol)、乙酸10mL、液溴0.28mL(5.5mmol),升溫至70℃,攪拌反應(yīng)15小時(shí),TLC跟蹤檢測(cè)(乙酸乙酯∶正己烷∶乙酸=10∶5∶1做展開劑)。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去乙酸,固體經(jīng)氯仿洗滌得略帶黃色粉末1.742g,即得(4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III),收率99%。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.93(d,2H,J=7.3Hz),7.77(d,2H,J=7.3Hz),5.62(d,1H,J=11.8Hz),5.35(d,1H,J=11.8Hz)。
(3)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)的合成
在50mL圓底燒瓶中依次加入1.760g(5mmol)4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)、三乙胺1.46mL(10.5mmol),加入N,N`-二甲基甲酰胺25mL,在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí),TLC跟蹤檢測(cè)(乙酸乙酯∶正己烷∶乙酸=10∶5∶1)。反應(yīng)完畢后,體系以6%的鹽酸酸化至PH=2~3,用250mL乙酸乙酯分三次萃取,萃取液合并后經(jīng)水及飽和食鹽水洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸去乙酸乙酯得白色粉末1.073g,即順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II),收率95%。
(4)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備 在裝有氯化鈣干燥管的100mL圓底燒瓶燒瓶中,加入含羥基量為1.0mmol/g、交聯(lián)度為1%、粒度為100-200目的Wang-Resin 5g(5mmol),加入3.389g(15mmol)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(化合物VI),加入3.095g(15mmol)N,N`-二環(huán)己基碳二亞胺,加入0.61g(5mmol)4-二甲氨基吡啶,加入30mL苯。在室溫下磁力攪拌反應(yīng)24小時(shí),反應(yīng)物過濾,濾餅依次用3×30mL苯、二氯甲烷、甲醇洗滌,經(jīng)P2O5真空干燥過夜得粉末6.066g,即(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I),收率85%。
實(shí)施例2(1)4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的合成 在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)的50mL三頸瓶中,依次加入反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)0.961g(5mmol)、乙酸10mL、液溴0.28mL(5.5mmol),升溫至80℃,磁力攪拌反應(yīng)10小時(shí),TLC跟蹤檢測(cè)(乙酸乙酯∶正己烷∶乙酸=10∶5∶1做展開劑)。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去乙酸,固體經(jīng)氯仿洗滌得略帶黃色粉末1.672g,即得(4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III),收率95%。
(2)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)的合成 在50mL圓底燒瓶中依次加入1.760g(5mmol)4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)、三乙胺2.78mL(20mmol),加入N,N`-二甲基甲酰胺25mL,在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí),TLC跟蹤檢測(cè)(乙酸乙酯∶正己烷∶乙酸=10∶5∶1)。反應(yīng)完畢后,體系以6%的鹽酸酸化至PH=2~3,用250mL乙酸乙酯分三次萃取,萃取液合并后經(jīng)水及飽和食鹽水洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸去乙酸乙酯得白色粉末1.028g,即順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II),收率91%。
(3)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備 在裝有氯化鈣干燥管的100mL圓底燒瓶燒瓶中,加入含羥基量為1.0mmol/g、交聯(lián)度為1%、粒度為100-200目的Wang-Resin 5g(5mmol),加入5.648g(25mmol)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(化合物VI),加入3.095g(15mmol)N,N`-二環(huán)己基碳二亞胺,加入0.61g(5mmol)4-二甲氨基吡啶,加入30mL苯。在室溫下磁力攪拌反應(yīng)24小時(shí),反應(yīng)物過濾,濾餅依次用3×30mL苯、二氯甲烷、甲醇洗滌,經(jīng)P2O5真空干燥過夜得粉末6.079g,即(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I),收率86%。
實(shí)施例3(1)4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的合成 在裝有回流冷凝管、溫度計(jì)的50mL三頸瓶中,依次加入反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)0.961g(5mmol)、乙酸10mL、液溴0.28mL(5.5mmol),升溫至60℃,磁力攪拌反應(yīng)20小時(shí),TLC跟蹤檢測(cè)(乙酸乙酯∶正己烷∶乙酸=10∶5∶1做展開劑)。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去乙酸,固體經(jīng)氯仿洗滌得略帶黃色粉末1.724g,即得(4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III),收率98%。
(2)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)的合成 在50mL圓底燒瓶中依次加入1.760g(5mmol)4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)、三乙胺3.48mL(25mmol),加入N,N`-二甲基甲酰胺25mL,在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí),TLC跟蹤檢測(cè)(乙酸乙酯∶正己烷∶乙酸=10∶5∶1)。反應(yīng)完畢后,體系以6%的鹽酸酸化至PH=2~3,用250mL乙酸乙酯分三次萃取,萃取液合并后經(jīng)水及飽和食鹽水洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸去乙酸乙酯得白色粉末1.017g,即順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II),收率90%。
(3)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備 在裝有氯化鈣干燥管的100mL圓底燒瓶燒瓶中,加入含羥基量為1.0mmol/g、交聯(lián)度為1%、粒度為100-200目的Wang-Resin 5g(5mmol),加入6.778g(30mmol)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(化合物VI),加入3.095g(15mmol)N,N`-二環(huán)己基碳二亞胺,加入0.61g(5mmol)4-二甲氨基吡啶,加入30mL苯。在室溫下磁力攪拌反應(yīng)24小時(shí),反應(yīng)物過濾,濾餅依次用3×30mL苯、二氯甲烷、甲醇洗滌,經(jīng)P2O5真空干燥過夜得粉末6.078g,即(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I),收率86%。
權(quán)利要求
1.一種順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法, 其特征在于具體步驟如下(1)反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)的制備將4-甲?;郊姿崤c丙二酸置于容器中,以吡啶為溶劑、哌啶為催化劑發(fā)生縮合反應(yīng),反應(yīng)溫度為70~90℃,時(shí)間為6~8小時(shí),縮合完成后經(jīng)鹽酸中和、過濾、洗滌、P2O5干燥,即得到反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV),其中,4-甲?;郊姿崤c丙二酸的摩爾比為1∶1.5~2.5,吡啶的加入量為與4-甲?;郊姿岬哪柋葹?~100∶1;(2)4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的制備將步驟(1)所得的反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)與溴置于容器中,以乙酸為溶劑發(fā)生溴化反應(yīng),在30~110℃溫度下反應(yīng)10~20小時(shí),反應(yīng)完成后蒸去乙酸,洗滌,即得到4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III),其中,反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)與溴的摩爾比為1∶1~1.5,溶劑乙酸的加入量與反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸的摩爾比為5~100∶1;(3)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)的制備將步驟(2)所得的4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)和N,N`-二甲基甲酰胺加入容器中,并加入三乙胺,在室溫下反應(yīng)0.5~12小時(shí),或在40~110℃溫度下反應(yīng)0.1~1小時(shí),反應(yīng)完畢后,酸化、乙酸乙酯萃取,干燥,即得順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II),其中三乙胺與4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的摩爾比為2~5∶1,N,N`-二甲基甲酰胺與4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的摩爾比為5~100∶1;(4)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備將步驟(3)所得的順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)、Wang樹脂、N,N`-二環(huán)己基碳二亞胺和4-甲氨基吡啶分別加入容器中,以苯為溶劑,反應(yīng)18-36小時(shí),反應(yīng)結(jié)束后,經(jīng)苯、二氯甲烷、甲醇洗滌,P2O5真空干燥,即得順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I),其中,順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)與Wang樹脂的摩爾比為3~6∶1,N,N`-二環(huán)己基碳二亞胺與Wang樹脂摩爾比為3~6∶1,4-甲氨基吡啶與Wang樹脂的摩爾比為1~5∶1,苯和Wang樹脂的摩爾比為5~100∶1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法,其特征在于步驟(1)中述催化劑哌啶與4-甲?;郊姿岬哪柋葹?.01~0.5∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法,其特征在于步驟(3)中所述催化劑三乙胺與4-(1,2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的摩爾比為2~5∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法,其特征在于步驟(4)中所述Wang樹脂含羥基量為1.0mmol/g、交聯(lián)度為1%、粒度為100-200目。
全文摘要
本發(fā)明屬于功能高分子技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法,本發(fā)明采用順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸和Wang樹脂為原料,在N,N`-二環(huán)己基碳二亞胺為縮合劑和4-二甲氨基吡啶存在下,在室溫下合成了含溴乙烯活性基團(tuán)的順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂。本方法合成的順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂以溴乙烯為反應(yīng)活性基團(tuán),可作為多類化合物組合化學(xué)合成的起始原料,用于藥物、農(nóng)藥、有生理活性的天然產(chǎn)物、液晶、功能材料等的合成。
文檔編號(hào)C08K5/00GK101070358SQ20071004077
公開日2007年11月14日 申請(qǐng)日期2007年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月17日
發(fā)明者匡春香, 江玉波, 馬楠 申請(qǐng)人:同濟(jì)大學(xué)