專利名稱：具有增強(qiáng)的擴(kuò)增性和內(nèi)部官能度的樹枝狀聚合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是以國防部判授陸軍研究實(shí)驗(yàn)室合同項(xiàng)目DAAL-01-1996-02-044和W911NF-04-2-0030在政府的支持下進(jìn)行的。美國政府對本發(fā)明享有某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及樹枝狀聚合物領(lǐng)域，其中樹枝形大分子(dendrimer)是優(yōu)選聚合物的一個(gè)實(shí)例。這些聚合物具有可以截留分子的空隙空間且它們的表面官能團(tuán)可以進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)。
背景技術(shù)：
支化聚合物開環(huán)反應(yīng)用于制備支化聚合物體系的多種開環(huán)反應(yīng)是已知的。以下描述這些方法的幾種。
使用開環(huán)的聚合反應(yīng)是眾所周知的，尤其使用環(huán)醚，酰胺，氮雜環(huán)丙烷類，硫化物，硅氧烷等通過陰離子、陽離子或其它機(jī)理。(GeorgeOdian，Principles of Polymerization，John Wiley and Sons出版，1993，第7章。)然而，在高度的支化聚合物的合成中的開環(huán)聚合的使用不太為公眾所熟知。對于開環(huán)聚合在多種超支化聚合物的合成中的應(yīng)用已經(jīng)進(jìn)行了研究。在大多數(shù)情況下，開環(huán)聚合是傳統(tǒng)型的，獲得了具有寬的多分散性的無規(guī)超支化的聚合物。
用于制備超支化聚合物的開環(huán)聚合的第一類實(shí)例之一是Oidan和Tomalia的著作[P.A.Gunatillake，G.Odian，D.A.Tomalia，Macromolecules，21，1556(1998)]，其中超支化材料由唑啉類制備。
開環(huán)反應(yīng)已經(jīng)用于形成作為單離子導(dǎo)體的線形或梳狀支化聚醚[X.G.Sun，J.B.Kerr，C.L.Reeder，G.Liu，Y.Han，Macromolecules，37(14)，5133-5135(2004)]。
2-羥甲基氧雜環(huán)丁烷在堿性條件下的開環(huán)聚合試圖用于獲得超支化聚醚[Y.H.Kim，J.Polym.Sci，Polym.Chem.，36，1685(1998)]。
D.A.Tomalia的關(guān)于唑啉類的開環(huán)聚合的研究工作獲得了超支化PEOX或PEI聚合物(參見US專利4,690,985、5,631,329和5,773,527)。
超支化的樹枝狀大分子已經(jīng)使用多支化聚合(“MBP”)方法用引發(fā)劑在核上制備，該制備涉及開環(huán)聚合，例如包括環(huán)狀氨基甲酸酯在引發(fā)劑的存在下使用嗪酮類的Pd催化的開環(huán)聚合[M.Suzuki；A.Ii，T.Saegusa，Macromolecules，25，7071-7072(1992)和M.Suzuki，S.Yoshida；K.Shiraga，T.Saegusa，Macromolecules，31，1716-19(1998)]。
環(huán)氧化物開環(huán)，包括AB2類單體聚合，通過添加催化量的引發(fā)劑，例如氫氧根離子來引發(fā)，并且經(jīng)歷了不同于涉及酸或堿催化的反應(yīng)的其它超支化聚合物方法的新型增長模式[H.T.Chang，J.M.J.Frechet，J.Am.Chem.Soc，121，2313-2314(1999)]。AB2單體類縮水甘油通過受控陰離子開環(huán)聚合被聚合成超支化“聚甘油”，達(dá)到低于1.5的多分散性[A.Sunder，R.Hanselmann，H.Frey，R.Mulhaupt，Macromolecules，32，4240-4246(1999)]。使用二脫水-D-甘露醇的陽離子環(huán)化聚合來生產(chǎn)超支化碳水化合物聚合物[T.Imai，T.Satoh，H.Kaga，N.Kaneko，T.Kakuchi，Macromolecules，36，6359-6363(2003)；T.Imai，T.Satoh，H.Kaga，N.Kaneko，T.Kakuchi，Macromolecules，37，3113-3119(2004)]。
超支化聚合物通過將開環(huán)聚合和自縮合乙烯基聚合(“SCVP”)的-些特征結(jié)合來獲得，己內(nèi)酯的開環(huán)聚合獲得了具有大約3.2的多分散性的超支化聚酯[M.Liu，N.Vladimirov，J.M.J.Frechet，Macromolecules，32，6881-6884(1999)]。
雙(羥甲基)己內(nèi)酯類的開環(huán)聚合獲得了超支化的聚酯[M.Trollsas，P.Lowenhielm，V.Y.Lee，M.Moller，R.D.Miller，J.L.Hedrick，Macromolecules，32，9062-9066(1999)]。
乙基羥甲基氧雜環(huán)丁烷類的陽離子開環(huán)聚合獲得了超支化聚醚，多分散性在1.33-1.61的范圍內(nèi)[Y.Mai，Y.Zhou，D.Yan，H.Lu，Macromolecules，36，9667-9669(2003)]。
使用3-乙基-3-(羥甲基)氧雜環(huán)丁烷開環(huán)來產(chǎn)生超支化聚醚[H.Magnusson，E.Malmstrom，A.Hult，Macromolecules，34，5786-5791(2001)]。
通過N-羧酸酐的開環(huán)聚合獲得了樹枝狀多肽。該方法涉及N-羧基酸酐開環(huán)和末端偶聯(lián)反應(yīng)的重復(fù)序列。該方法獲得了沒有精確長度的、具有統(tǒng)計(jì)學(xué)驅(qū)動(dòng)的平均鏈長/分支的聚合區(qū)域，并且獲得了具有1.2-1.5的典型多分散性的聚合物。
精確的樹枝形大分子開環(huán)反應(yīng)聚硫樹枝形大分子可以通過讓聚硫醇在堿性條件下與環(huán)硫氯丙烷(epichlorosulfide)反應(yīng)以形成聚環(huán)硫化物來獲得(參見US專利4,558,120和4,587,329)。這些專利還論述了制備聚氨基硫化物樹枝形大分子的方法，包括使用聚氨基核與過量環(huán)硫乙烷的反應(yīng)以形成聚硫化物，隨后與過量氮雜環(huán)丙烷反應(yīng)以形成更多的代。
N-甲苯磺酰氮雜環(huán)丙烷的添加被描述為產(chǎn)生部分保護(hù)的樹枝形大分子表面的方式(US專利4,361,337；4,587,329；和4,568,737)，并且被延伸到氮雜環(huán)丁烷衍生物。
用于連接表面基團(tuán)的精確的樹枝形大分子開環(huán)反應(yīng)開環(huán)反應(yīng)被描述為添加端基的一種方式。例如，US專利4,568,737公開了環(huán)氧烷類用于在樹枝形大分子上產(chǎn)生多元醇表面的用途。
用于精確的樹枝形大分子結(jié)構(gòu)的方法已經(jīng)使用許多特定反應(yīng)來產(chǎn)生廣泛的精確的樹枝形大分子結(jié)構(gòu)。這些反應(yīng)通常確定了核(“C”)，支化結(jié)構(gòu)類型(“BR”)和末端官能團(tuán)(“TF”)。已經(jīng)使用被分類為“收斂合成”和“發(fā)散合成”的兩大類方法來合成精確的樹枝形大分子結(jié)構(gòu)[Dendrimers and otherDendritic Polymers，J.M.J.Frechet，D.A.Tomalia編輯，JohnWiley and Sons出版，(2001)]。在這兩大類中，還與支化單元(branchcell)結(jié)構(gòu)(branch cell construction)(即，原位形成和預(yù)形成)或樹突(dendron)錨定結(jié)構(gòu)的其它變化。
支化單元試劑的最早公布的用途之一涉及在核周圍偶聯(lián)預(yù)形成的支化單元，以形成低分子量樹樣(arborol)結(jié)構(gòu)[G.R.Newkome，Z.-Q.Yao，G.R.Baker，V.K.Gupta，J.Org.Chem.，50，2003(1985)]。聚(硫醚)樹枝形大分子使用以季戊四醇核；Nc＝4和4-乙酰基硫代甲基-2，6，7-三氧雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；Nb＝3為基礎(chǔ)的保護(hù)的預(yù)形成支化單元試劑來合成。在該情況下，在樹枝形大分子支化結(jié)構(gòu)的構(gòu)建中使用保護(hù)的支化單元試劑，這需要作為附加步驟的化學(xué)去保護(hù)，以快速構(gòu)建結(jié)構(gòu)。雖然所用試劑是多環(huán)類醚(即，原酸酯)，但該醚環(huán)沒有應(yīng)變，在聚合過程中不開環(huán)。
傳統(tǒng)小分子化學(xué)的空間效應(yīng)在小分子化學(xué)中定義的空間效應(yīng)歸因于所有基礎(chǔ)小分子“積木組成”(即，原子，官能團(tuán)和烴支架等)占據(jù)的亞納米級空間(即，0.05-1nm)的體積和它們在臨界反應(yīng)和組裝事件中的相互關(guān)系。它們的相對尺寸對反應(yīng)性、置換、取代、手性、締合、組裝、特定產(chǎn)物形成和可獲得的結(jié)構(gòu)的效應(yīng)在學(xué)術(shù)界以及工業(yè)領(lǐng)域始終是非常重要的問題。例如，降低反應(yīng)性的空間效應(yīng)被稱為“位阻”[參見P.Y.Bruice，Organic Chemistry，第二版(1998)，第362頁，Prentice Hall]。位阻由阻礙反應(yīng)部位的基團(tuán)所導(dǎo)致。典型實(shí)例包括“新戊基效應(yīng)”，其中位阻不斷增加的烷基鹵化物對SN2反應(yīng)的相對反應(yīng)性逐漸被抑制直到叔烷基鹵化物(即，新戊基溴)太慢以致不能測定的程度。不只是連接于遭受親核攻擊的碳的烷基的數(shù)目決定反應(yīng)速度；烷基的相對大小也是非常重要的。
克拉姆規(guī)則是小分子空間效應(yīng)的另一典型實(shí)例。雖然不希望受理論的制約，但據(jù)信，空間效應(yīng)控制導(dǎo)致手性引入的在羰基氧上的立體選擇反應(yīng)性?？死芬?guī)則闡述了親核體沿著最小取代基排列攻擊羰基。最大基團(tuán)本身背離羰基排列，從而最大限度減小空間效應(yīng)，使得親核體優(yōu)先從小取代基一側(cè)攻擊。[參見D.J.Cram，A.Elhafez，J.Am.Chem.Soc.74，5828(1952)]以上這些簡要的實(shí)例不僅預(yù)示了如果發(fā)現(xiàn)和定義納米級(即，1-100nm)的臨界結(jié)構(gòu)組成可以提供這種類似的“空間效應(yīng)”的可能性并且預(yù)示了其重要性。這些NSIS效應(yīng)的納米級規(guī)則基本上是未知的。NSIS與本發(fā)明如何相關(guān)在本說明書的具體實(shí)施方式
中闡述。
聚(酰胺胺)樹枝形大分子(“PAMAM”)合成樹枝形大分子合成中的一些困難在用于制備它們的方法中是固有的。例如，聚(酰胺胺)(“PAMAM”)樹枝形大分子(這些樹枝狀聚合物的關(guān)鍵組成家族之一)的制備目前集中在支化單元(cell)原位形成的邁克爾加成化學(xué)過程[Dendrimers and other DendriticPolymers，J.M.J.Frechet，D.A.Tomalia編輯，John Wiley and Sons出版，(2001)，第25章]。通常的方法包括酰胺化步驟，這存在化學(xué)過程慢、反應(yīng)時(shí)間長和具有無差別二官能中間體的問題。這些情況迫使該方法需要高稀釋度，導(dǎo)致低生產(chǎn)能力和高成本，尤其在較高的代數(shù)時(shí)。另外，由于PAMAM樹枝形大分子的特定酰胺結(jié)構(gòu)，它們會(huì)進(jìn)行通過反邁克爾加成反應(yīng)和水解反應(yīng)分解的低能途徑。
顯然，需要發(fā)現(xiàn)一種用更快的反應(yīng)時(shí)間，更容易分離更少的副產(chǎn)物和生產(chǎn)成本低于目前使用的方法的制備精確樹枝形大分子結(jié)構(gòu)的方法。另外，還希望所述樹枝形大分子是更穩(wěn)定的，更容易確定大小。
發(fā)明簡述本發(fā)明的樹枝狀聚合物結(jié)構(gòu)具有表現(xiàn)了令人驚奇的性能的幾種獨(dú)特組成(與傳統(tǒng)樹枝狀結(jié)構(gòu)相比)，并且它們的制備采用了獨(dú)特的開環(huán)方法。
以下用通式(I)示出了這些樹枝狀聚合物的結(jié)構(gòu)
(通式I)其中(C)表示核；(FF)表示所述核的焦點(diǎn)官能團(tuán)組成；(BR)表示支化單元(cell)，如果p大于1，(BR)可以是相同或不同的結(jié)構(gòu)部分；p是在樹枝形大分子中的支化單元(BR)的總數(shù)，并且是通過下式得出的1-2000的整數(shù) (IF)表示內(nèi)部官能團(tuán)，如果q大于1，(IF)可以是相同或不同的結(jié)構(gòu)部分；q獨(dú)立地是0或1-2000的整數(shù)；(EX)表示擴(kuò)鏈劑，如果m大于1，(EX)可以是相同或不同的結(jié)構(gòu)部分；m獨(dú)立地是0或1-1000的整數(shù)；(TF)表示末端官能團(tuán)，如果z大于1，(TF)可以是相同或不同的結(jié)構(gòu)部分；z表示表面基團(tuán)的數(shù)目，為1到對于給定代數(shù)(G)的(BR)來說可能的理論值，由z＝NcNbG得出；G是圍繞所述核的同心支化單元外殼的數(shù)目；
Nb是支化單元多重性；和Nc是核多重性，并且是1-1000的整數(shù)。
更優(yōu)選地，本發(fā)明的樹枝形大分子用通式(III)表示 其中Nb＝支化單元多重性Nc＝核多重性z＝NcNbGiG＝代數(shù)(即，1，2，3...i)TF＝末端官能團(tuán)R’＝(BR) 通式(III)通式(I)的這些樹枝狀聚合物通過在本說明書中后面所述的方法來制備，并且用流程圖I和II來示出。
通式(I)的這些樹枝狀聚合物可以如下面提到的那樣使用，并在本說明書中進(jìn)一步說明。據(jù)信，基于這些材料和類似的樹枝狀聚合物的知識，這些樹枝狀聚合物可以具有所有這些提到的用途和許多其它用途。在能源和電子市場，這些樹枝狀聚合物能夠用于燃料電池(例如，膜，催化劑)，能量儲存(氫，固態(tài)照明，設(shè)備的熱管理，發(fā)光二極管，顯示器，電子油墨，層間電介質(zhì)，光刻膠，分子電子設(shè)備，電信設(shè)備(波導(dǎo))，光子設(shè)備，照相材料和材料的暗中改進(jìn)。
在環(huán)境領(lǐng)域，這些樹枝狀聚合物能夠用作化學(xué)和生物傳感器，電子鼻(陣列型傳感器)，核片實(shí)驗(yàn)室，用于環(huán)境追蹤和來源鑒別的材料的納米編碼，環(huán)境傳感器的放大技術(shù)，生物殺傷材料，環(huán)境傳感，糾正，清潔水(例如離子交換)，清潔空氣(例如，超級吸收劑)和催化劑。
在個(gè)人/家庭領(lǐng)域，這些樹枝狀聚合物能夠用作燃料，涂料和表面改性劑(例如提供抗劃傷性，抗微生物表面，顏色改變，織物改性劑，防污，耐水劑)，清潔劑和洗液，化妝品，顏料和染料，紫外線吸收劑，營養(yǎng)物質(zhì)的載體，表面活性劑和功能添加劑的環(huán)境品質(zhì)提升，而不增加顏色。
在化學(xué)品和制造市場，這些樹枝狀聚合物可以用作改進(jìn)的粘結(jié)劑，化學(xué)催化，化學(xué)分離材料，過濾系統(tǒng)，石化加工(納米催化劑)和毒物漏出傳感器。
還有，通式(I)的樹枝狀聚合物可以它們的內(nèi)部空隙空間中存在多種被擔(dān)載材料。這些樹枝狀聚合物可以在藥物和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域中具有作為試劑的多種用途。
在人和動(dòng)物醫(yī)療和健康領(lǐng)域，這些樹枝狀聚合物可以在體內(nèi)診斷成像(例如，增加對比度的目標(biāo)對照)，診斷感測(例如，信號增強(qiáng)器同時(shí)導(dǎo)向)，藥物輸送(例如，促進(jìn)口服、靜脈、皮膚、鼻部等的藥物輸送)，藥物發(fā)現(xiàn)(例如小型化，生物陣列)，體外和在活體外診斷和治療，醫(yī)療器械的耐蛋白涂層(例如體內(nèi)和在活體外)，器械的抗生物結(jié)垢涂層和表面，透皮輸送，腫瘤的化療，體內(nèi)遙控裝置，多價(jià)藥物應(yīng)用，近紅外吸收劑，非侵入性成像和感測，射靶治療，磁力生物反應(yīng)器(例如細(xì)胞生長和收獲)，藥物釋放支架，表面涂層和控釋(例如治療劑，營養(yǎng)品等)。
在食品和農(nóng)業(yè)市場，這些樹枝狀聚合物可以用作高選擇性控制傳感器，傳感放大材料(例如，味覺，嗅覺，聲音，視覺和觸覺)，定向的無毒可生物降解殺蟲劑，除草劑，緩釋肥料和殺蟲劑，包裝材料(例如耐微生物的塑料)，新鮮度、污染和/或干擾傳感器，以及藥品在植物和動(dòng)物中的輸送。
另外，這些樹枝狀聚合物可以攜帶如在本文進(jìn)一步論述的其它需要的材料。
用于這些用途的通式(I)的這些樹枝狀聚合物的配制料也在本文中論述。


圖1示出了通式(I)的樹枝形大分子的樹枝形大分子核-殼結(jié)構(gòu)的三維投影，它具有下述組成核(C)，具有支化單元(BR)、內(nèi)部官能團(tuán)(IF)和擴(kuò)鏈劑(EX)的內(nèi)部，以及許多含有末端官能團(tuán)(TF)的表面基團(tuán)(z)。
圖2示出了各種核組成(C)，它可以由一個(gè)或多個(gè)親電結(jié)構(gòu)部分(E)，親核結(jié)構(gòu)部分(Nu)或其它反應(yīng)性結(jié)構(gòu)部分(O)，或這些結(jié)構(gòu)部分的結(jié)合組成。核的多重性被定義為Nc。除了用于這些結(jié)構(gòu)部分的慣用結(jié)構(gòu)部分以外，包括在這三個(gè)術(shù)語(E)、(Nu)和(O)內(nèi)還有諸如具有所示的焦點(diǎn)官能團(tuán)(FF)的樹突(dendron)之類的基團(tuán)。
圖3示出了具有支化單元(BR)的通式(I)的樹枝形大分子的內(nèi)部部分，該支化單元(BR)具有以下的一個(gè)或多個(gè)親電結(jié)構(gòu)部分(E)，親核結(jié)構(gòu)部分(Nu)或其它反應(yīng)性結(jié)構(gòu)部分(O)(即自由基)或這些結(jié)構(gòu)部分的結(jié)合。另外，該內(nèi)部可以任選具有提供內(nèi)部官能團(tuán)(IF)的基團(tuán)，通常由開環(huán)反應(yīng)獲得，它可以具有以下的一個(gè)或多個(gè)親電結(jié)構(gòu)部分(E)，親核結(jié)構(gòu)部分(Nu)或其它反應(yīng)性結(jié)構(gòu)部分(O)或這些結(jié)構(gòu)部分的結(jié)合。在內(nèi)部還任選存在擴(kuò)鏈劑結(jié)構(gòu)部分(EX)，它具有以下的一個(gè)或多個(gè)親電結(jié)構(gòu)部分(E)，親核結(jié)構(gòu)部分(Nu)或其它反應(yīng)性結(jié)構(gòu)部分(O)或這些結(jié)構(gòu)部分的結(jié)合。對于每一代的所述樹枝形大分子來說，這些內(nèi)部結(jié)構(gòu)部分可以重復(fù)。
圖4示出了支化單元，示出了四縮水甘油醚支化單元試劑的(BR)結(jié)構(gòu)部分，(EX)結(jié)構(gòu)部分和(TF)；其中Nb＝3。類似地，圖1示出了Nb＝2的情況。
圖5示出了具有末端官能團(tuán)(TF)的表面基團(tuán)(z)的數(shù)目。這些(TF)可以是相同或不同的。還有，這些(TF)可以具有一個(gè)或多個(gè)以下特征親電結(jié)構(gòu)部分(E)，親核結(jié)構(gòu)部分(Nu)，或其它結(jié)構(gòu)部分(O)，或這些可能結(jié)構(gòu)部分的結(jié)合。
圖6示出了從一代到下一代的樹枝狀聚合物的生長(即，樹枝形大分子結(jié)構(gòu))。當(dāng)樹枝狀聚合物生長時(shí)，它改變了納米級分子形狀，因?yàn)橥ㄟ^限定(C)＝三(2，3-環(huán)氧丙基)異氰脲酸酯，根據(jù)代數(shù)來量化支化單元(BR)＝三(2，3-環(huán)氧丙基)異氰脲酸酯，(EX)＝哌嗪，(IF)＝OH，(TF)的(z)基團(tuán)＝哌嗪和分子量的數(shù)值，它被數(shù)學(xué)擴(kuò)增。
圖7示出了通式(I)的樹枝形大分子/樹突的NSIS特性，以顯示當(dāng)(BR)大于或小于(C)時(shí)的各種結(jié)構(gòu)部分的反應(yīng)性和NSIS對于可能基團(tuán)的數(shù)目的效應(yīng)。
圖8示出了通式(I)的樹突/樹枝形大分子的NSIS特性，以顯示當(dāng)(BR)大于(C)時(shí)的各種結(jié)構(gòu)部分的反應(yīng)性，表明用較小反應(yīng)劑的進(jìn)一步的反應(yīng)仍然是可能的。
圖9示出了用于形成通式(I)的樹突/樹枝形大分子的(BR)、(EX)、(C)、(FF)和(TF)的(Nu)、(O)和(E)反應(yīng)的組合反應(yīng)性。
圖10示出了通式(I)的樹枝形大分子與傳統(tǒng)PAMAM樹枝形大分子相比熱穩(wěn)定性提高。在該圖10中，編號線條表示這些樹枝形大分子的數(shù)據(jù)1是實(shí)施例7D，2是實(shí)施例13和3是PAMAM，G＝3，(C)＝DAB，(TF)＝胺。
圖11示出了通式(I)的代表性產(chǎn)品[即，實(shí)施例13(#14)和14(#3)]的尺寸排阻色譜法(SEC)與平均分子量為5000(#2)和8000(#1)的兩種相關(guān)的超支化樹枝狀聚縮水甘油比較。
發(fā)明詳述術(shù)語表在本申請中使用的以下術(shù)語如以下所述被定義，對于這些術(shù)語來說，單數(shù)包括復(fù)數(shù)。
AFM表示原子力顯微術(shù)。
AIBN表示2，2’-偶氮雙異丁腈。
APS表示過二硫酸銨。
BGPM表示雙(4-縮水甘油基苯基)甲烷。
BOC表示叔丁氧羰基。
Celite表示硅藻土(Fisher Scientific)。
DAB表示二氨基丁烷。
DCM表示二氯甲烷。
DEA表示二乙醇胺。
DI表示去離子水。
DME表示二甲氧基乙烷。
DMI表示衣康酸二甲基酯。
DMSO表示二甲亞砜；出自Acros Organics，在使用前進(jìn)一步蒸餾。
DO3A表示1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三(乙酸)。
DOTA表示1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-四(乙酸)。
DTPA表示二亞乙基三胺五乙酸。
DTT表示二硫蘇糖醇。
EA表示乙醇胺。
EDA表示乙二胺；Aldrich。
EDTA表示乙二胺四乙酸。
EPI表示表氯醇；出自Acros Organics，在使用前進(jìn)一步蒸餾。
G表示樹枝形大分子的代數(shù)，用圍繞所述核的同心支化單元外殼的數(shù)目來表示(通常從核按序計(jì)數(shù))。
g表示克。
HCl表示鹽酸。
己烷類表示異構(gòu)己烷的混合物(Fisher Scientific)。
IR表示紅外光譜法。
KOH表示氫氧化鉀；按85％粒料使用，出自Aldrich，在使用前粉碎。
L表示升。
MALDI-TOF表示飛行質(zhì)譜法的基質(zhì)輔助激光解吸電離時(shí)間。
MBDGA表示4，4’-亞甲基雙(N，N’-二縮水甘油基苯胺)。
MBP表示多支化聚合反應(yīng)。
MeOH表示甲醇。
mg表示毫克。
MIBK表示甲基異丁基酮。
Mins.表示分鐘。
mL表示毫升。
NMR表示核磁共振。
NSIS表示納米級空間誘導(dǎo)的化學(xué)計(jì)量。
PAGE表示聚丙烯酰胺凝膠電泳。
PAMAM表示聚(酰胺胺)樹枝形大分子。
PEHAM表示聚(醚羥基胺)；通式(I)的樹枝形大分子。
PETGE表示季戊四醇四縮水甘油醚。
百分?jǐn)?shù)或％按重量計(jì)，除非另有說明。
PGA表示聚(縮水甘油)苯胺。
PGE表示聚(縮水甘油)醚。
Rf表示TLC中的相對流量。
RT表示室溫，大約20-25℃。
SCVP表示自縮合乙烯基聚合。
SDS表示十二烷基硫酸鈉。
SIS表示空間誘導(dǎo)的化學(xué)計(jì)量。
TBE表示三(羥甲基)酰胺基甲烷，硼酸和EDTA二鈉緩沖液。
TGA表示熱解重量分析。
TLC表示薄層色譜法；使用甲苯和丙酮(7∶3v/v)，由KMnO4染色觀察斑點(diǎn)。
TMTPA表示三羥甲基丙烷三乙酸酯。
TMPTGE表示三羥甲基丙烷三縮水甘油醚；Aldrich；首先蒸餾并通過上硅膠(200-400目)柱層析(1.75’×10’)來提純，用1∶2∶2比率的己烷類、乙酸乙酯和氯仿作為洗脫劑。提純5g TMPTGE獲得了3.2g(64％收率)的純(＞98％)材料。作為預(yù)防措施，反應(yīng)保持60小時(shí)，或者過夜進(jìn)行。
TPMTGE表示三苯基甲烷三縮水甘油醚。
TRIS表示三(羥甲基)氨基甲烷。
化學(xué)結(jié)構(gòu)本發(fā)明的樹枝狀聚合物結(jié)構(gòu)具有表現(xiàn)了令人驚奇的性能的幾種獨(dú)特組成(與傳統(tǒng)樹枝狀結(jié)構(gòu)相比)，并且它們的制備采用了獨(dú)特的開環(huán)方法。以下用通式(I)示出了這些樹枝狀聚合物的結(jié)構(gòu) (通式I)其中(C)表示核；(FF)表示所述核的焦點(diǎn)官能團(tuán)組成；(BR)表示支化單元，如果p大于1，(BR)可以是相同或不同的結(jié)構(gòu)部分；p是在樹枝形大分子中的支化單元(BR)的總數(shù)，并且是通過下式得出的1-2000的整數(shù)
(IF)表示內(nèi)部官能團(tuán)，如果q大于1，(IF)可以是相同或不同的結(jié)構(gòu)部分；q獨(dú)立地是0或1-2000的整數(shù)；(EX)表示擴(kuò)鏈劑，如果m大于1，(EX)可以是相同或不同的結(jié)構(gòu)部分；m獨(dú)立地是0或1-1000的整數(shù)；(TF)表示末端官能團(tuán)，如果z大于1，(TF)可以是相同或不同的結(jié)構(gòu)部分；z表示表面基團(tuán)的數(shù)目，為1到對于給定代數(shù)(G)的(BR)來說可能的理論值，由z＝NcNbG得出；G是圍繞所述核的同心支化單元外殼的數(shù)目；Nb是支化單元多重性；和Nc是核多重性，并且是1-1000的整數(shù)。
在以上通式(I)中，所使用的術(shù)語進(jìn)一步解釋如下。(C)包括以下這些核包括簡單核，支架核和超級核。
簡單核是本領(lǐng)域眾所周知的。簡單核的一些實(shí)例包括、但不限于聚(縮水甘油醚)(例如，雙酚縮水甘油醚，PETGE，TPTGE，TMPTGE，BGPM，四(環(huán)氧丙基)氰脲酸酯，亞甲基雙(二縮水甘油苯胺)二縮水甘油苯胺，二縮水甘油環(huán)氧丙氧基苯胺，山梨醇，甘油，新戊基，叔丁基縮水甘油醚，烯丙基縮水甘油醚)，氨基乙醇，多胺[例如，氨，乙二胺，PAMAM，六亞甲基二胺，二亞乙基三胺，甲基異丙叉基二亞乙基三胺，哌嗪，氨基乙基哌嗪，超支化(例如，聚賴氨酸，聚乙烯亞胺，聚丙烯亞胺，三-2-(氨基乙基胺))]，線形聚乙烯亞胺，水，硫化氫，亞烷基/亞芳基二硫醇，胱胺，4，4’-二硫代二丁酸，異氰脲酸酯，雜環(huán)類，多碳核(乙烯，丁烷，己烷，十二烷)，聚縮水甘油基甲基丙烯酸酯，聚(官能化丙烯酸酯)(例如，TMPTA，二烯丙基胺)，二乙基氨基二乙酸酯，聚(官能化丙酸酯)(例如，TMPTA，二烯丙基胺)，二乙基氨基二乙酸酯，三羥甲基氨基甲烷，膦，環(huán)氧烷類，環(huán)硫烷類(thioranes)，氧雜環(huán)丁烷類，氮雜環(huán)丙烷類，氮雜環(huán)丁烷類，硅氧烷類，唑啉類，氨基甲酸酯類或己內(nèi)酯類。優(yōu)選的核是胱胺，異氰脲酸酯，雜環(huán)，多碳核(乙烯，丁烷，己烷，十二烷)，膦，具有單一或多個(gè)環(huán)氧官能團(tuán)的線形、支化或環(huán)狀結(jié)構(gòu)部分。簡單核用在US專利4,568,77；4,587,329；4,631,337；4,558,120；5,714,166；5,338,532，以及Dendrimers and other Dendritic Polymers，J.M.J.Frechet，D.A.Tomalia編輯，John Wiley and Sons出版，(2001)中論述的那些來示出。
支架核是簡單核連接有其它結(jié)構(gòu)部分或?qū)嶓w的一種，它然后作為第一代的樹枝狀聚合物生長的平臺。支架核的實(shí)例包括、但不限于封端材料，例如用哌嗪封端的三丙烯酸三甲基酯，用氨基乙基哌嗪封端的PETGE，用哌嗪或氨基乙基哌嗪封端的TMPTGE，二亞氨基二乙酸，環(huán)氧化物表面PEHAMS。
超級核是其中樹枝形大分子作為核官能團(tuán)并且可以連接或從其表面上生長其它樹枝狀結(jié)構(gòu)的核，或者金顆粒或膠體，膠乳，金屬氧化物，膠束，囊泡和脂質(zhì)體，巴基球，碳納米管(單壁和雙壁)，碳纖維和硅石。超級核的一些實(shí)例是表面上生長有PEHAM的PAMAM，表面上生長有PEHAM和PAMAM的PEHAM。
核具有至少一個(gè)親核或一個(gè)親電結(jié)構(gòu)部分；或鍵接于至少兩個(gè)有序樹枝狀分支的多價(jià)核；或核原子或分子，它可以是任何單價(jià)或單官能結(jié)構(gòu)部分或任何多價(jià)或多官能結(jié)構(gòu)部分，優(yōu)選具有可供與樹枝狀分支鍵合的官能部位的2-2300個(gè)價(jià)鍵的多官能結(jié)構(gòu)部分。
親核核的實(shí)例包括氨，水，硫化氫，膦，聚(亞烷基二胺)例如乙二胺，六亞甲基二胺和十二烷基二胺，聚亞烷基多胺例如二亞乙基三胺，三亞乙基四胺，四亞乙基五胺，線形和支化聚乙烯亞胺，伯胺例如甲基胺，羥乙基胺，十八烷基胺，聚亞甲基二胺，大環(huán)多胺，聚氨基烷基芳烴，三(氨基烷基)胺，雜環(huán)胺和其它各種胺。其它親核核是乙二醇，聚亞烷基多元醇，聚亞烷基多硫醇，苯硫酚類和苯酚類。
親電核的實(shí)例包括環(huán)醚(環(huán)氧化物)，環(huán)氧烷類，環(huán)狀硫化物(環(huán)硫氯丙烷)，氮雜環(huán)丙烷類，氮雜環(huán)丁烷類，硅氧烷類，氧雜環(huán)丁烷類，唑啉類，嗪類，氨基甲酸酯類，己內(nèi)酯類，羧酸酐，硫代內(nèi)酯，β-內(nèi)酰胺，α，β-烯屬不飽和羧酸酯例如丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯腈，衣康酸甲酯，富馬酸二甲酯，馬來酸酐以及酰胺例如丙烯酰胺。
還有多官能引發(fā)劑核(核化合物)，屬于能夠產(chǎn)生多價(jià)核或星形/梳狀支化多胺的化合物。
核可以從如在US專利4,507,466；4,558,120；和4,631,337中所述的樹枝狀聚合物中得知。
還優(yōu)選的這些核的結(jié)構(gòu)部分是三丙烯酸酯，四丙烯酸酯，三環(huán)氧化物，四環(huán)氧化物，二縮水甘油苯胺，氨基乙醇，乙二胺，三苯基甲烷，三縮水甘油醚，雙(環(huán)氧丙氧基苯基)甲烷，亞甲基雙(二縮水甘油基苯胺)，四環(huán)硫化物和三縮水甘油異氰脲酸酯(環(huán)氧丙基)氰脲酸酯。
圖2示出了這些核。
(FF)的含義如下焦點(diǎn)官能團(tuán)(FF)結(jié)構(gòu)部分用于使樹突能用作核，該核從而后來可以進(jìn)一步反應(yīng)，包括、但不限于將兩個(gè)或多個(gè)樹突連接在一起或與(BR)反應(yīng)。
優(yōu)選的(FF)結(jié)構(gòu)部分是硫醇類，胺類，羧酸，酯類，醚類，環(huán)醚(例如，冠醚，穴狀配體)，卟啉類，羥基，馬來酰亞胺類，醛類，烷基鹵化物，芳烷基鹵化物，膦類，硼烷類，醇類，醛類，丙烯酸酯，鏈烯烴類，環(huán)酐，氮雜環(huán)丙烷類，吡啶類，腈類，衣康酸酯，環(huán)狀硫代內(nèi)酯，環(huán)硫烷類，氮雜環(huán)丁烷類，環(huán)狀內(nèi)酯，大環(huán)類化合物(例如DOTA，DO3A)，螯合配體(例如DTPA)異氰酸酯類，異硫氰酸酯類，炔類，咪唑類，疊氮化物類，巰基胺類，硅烷類，唑啉類，環(huán)氧烷類，氧雜環(huán)丁烷類，嗪類，亞胺類，甲苯磺酸酯類，保護(hù)基(例如BOC)和硅氧烷類或它們的衍生物，取代衍生物或結(jié)合物。如果存在的話，存在于這些結(jié)構(gòu)部分每一種上的碳數(shù)是至少2-18；鹵素是指氯，溴，氟或碘；雜原子是指S、N、O、Si、B或P。優(yōu)選的是巰基，氨基，羧基，唑啉，異硫氰酸酯類，異氰酸酯類，羥基，環(huán)氧原酸酯，丙烯酸酯類。
圖2示出了這些(FF)結(jié)構(gòu)部分。
(BR)的含義如下能夠與(C)、擴(kuò)鏈劑(EX)、其它支化單元或支化單元試劑(BR)或末端官能團(tuán)(TF)反應(yīng)的任何親核或親電試劑。這些(BR)結(jié)構(gòu)部分必須能進(jìn)行這樣的反應(yīng)，為下一代(G)獲得多個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)。(BR)與較低代產(chǎn)物的(C)、擴(kuò)鏈劑(EX)或(BR)鍵合，從而使該樹枝形大分子生長到下一代。(參見US專利4,737,550。)選擇這些(BR)，使得它們能夠與先前的較低代樹枝形大分子的核或末端官能團(tuán)(TF)反應(yīng)并成鍵，該較低代樹枝形大分子現(xiàn)在進(jìn)一步反應(yīng)，從而生成較高的下一代。這樣，任何多官能(C)還可以用作(BR)。
用來與親電核鍵合的共反應(yīng)劑的實(shí)例包括親核結(jié)構(gòu)部分例如裸露和部分保護(hù)的多胺(支化和線形的，伯胺和仲胺兩者)，二亞乙基三胺，三亞乙基四胺，四亞乙基五胺，聚乙烯亞胺，甲胺，羥乙基胺，十八烷基胺，聚亞甲基二胺例如六亞甲基二胺，聚氨基烷基芳烴，三(氨基烷基)胺例如三(氨基乙基)胺，雜環(huán)胺例如咪唑啉類，哌啶類，氨基烷基哌嗪類，以及多種其它胺例如羥乙基氨基乙基胺，巰基烷基胺，巰基乙基胺，嗎啉，取代哌嗪，聚乙烯基芐基氯的氨基衍生物和其它芐基胺類例如三(1，3，5-氨基甲基)苯。其它適合的親核性反應(yīng)劑包括多元醇例如季戊四醇，乙二醇，聚亞烷基多元醇例如聚乙二醇，聚丙二醇，1，2-二巰基乙烷和聚亞烷基多硫醇；苯硫酚類和苯酚類。優(yōu)選的是多胺。
或者，親核性結(jié)構(gòu)部分可以與親電反應(yīng)劑反應(yīng)，從而形成核加合物，然后與適合的第二共反應(yīng)劑反應(yīng)，從而形成樹枝形大分子。
當(dāng)該(BR)結(jié)構(gòu)部分是開環(huán)反應(yīng)的一部分時(shí)，這種(BR)可以是環(huán)醚(環(huán)氧化物)，環(huán)氧烷類，硫化物(環(huán)硫氯丙烷)，氮雜環(huán)丙烷類，氮雜環(huán)丁烷類，硅氧烷類，氧雜環(huán)丁烷類，唑啉類，嗪類，氨基甲酸酯類，己內(nèi)酯類，羧酸酐，硫代內(nèi)酯類，和β-內(nèi)酰胺類。
優(yōu)選的(BR)結(jié)構(gòu)部分是三丙烯酸酯，四丙烯酸酯，三環(huán)氧化物，四環(huán)氧化物，二烯丙基胺，二乙醇胺，二乙基亞氨基二乙酸酯，三(羥甲基胺)，二乙基亞氨基二乙酸酯，和保護(hù)的DETA。另外，可以使用丙烯酸甲酯，包括原位。
圖3和4示出了這些(BR)結(jié)構(gòu)部分。
(IF)的含義如下該內(nèi)部官能團(tuán)(IF)是由適當(dāng)?shù)闹Щ瘑卧噭┑姆磻?yīng)所產(chǎn)生的這些樹枝形大分子的獨(dú)特的非必要的特征，所述反應(yīng)獲得一代代生長的(BR)。這些內(nèi)部反應(yīng)性部位(即，羥基，巰基，胺，烷基硅烷，硅烷，硼烷類，羧基，或酰胺等)由開環(huán)反應(yīng)獲得。這提供了可以進(jìn)一步反應(yīng)的內(nèi)部共價(jià)化學(xué)手柄(handle)，同時(shí)保持適于螯合或包封的重要內(nèi)部胺官能團(tuán)。(IF)還提供了用于調(diào)節(jié)樹枝狀聚合物的內(nèi)部的疏水/親水特征或用于連接作為前藥的治療實(shí)體的獨(dú)特連接部位。
優(yōu)選的(IF)結(jié)構(gòu)部分是羥基，硫醇和胺。
圖3示出了這些(IF)結(jié)構(gòu)部分。
(EX)的含義如下擴(kuò)鏈劑(EX)可以任選存在于樹枝形大分子的內(nèi)部。它們提供了延長距離從而增加樹枝形大分子的各代之間的空間的手段。這種增加的空間內(nèi)部體積提高了樹枝形大分子包封以下進(jìn)一步敘述的載體材料(M)的能力。這些(EX)可以在(BR)結(jié)構(gòu)部分之前或之后出現(xiàn)，或者既在(BR)結(jié)構(gòu)部分之前也在(BR)結(jié)構(gòu)部分之后出現(xiàn)。這些(EX)還可以存在(IF)結(jié)構(gòu)部分。這些(EX)具有至少兩個(gè)反應(yīng)部位。
優(yōu)選的擴(kuò)鏈劑(EX)是賴氨酸，其它聚(氨基酸)，低聚乙二醇，二亞乙基四胺和高級胺類似物，具有二個(gè)或更多個(gè)不同或相同官能團(tuán)的脂肪酸，不飽和脂族和芳族二官能或多官能結(jié)構(gòu)部分，以及不同不飽和脂族和芳族二官能或多官能結(jié)構(gòu)部分。
還優(yōu)選的(EX)的是二氨基烷烴，二酚類，二苯硫酚類，芳族聚(羧酸)，巰基胺類，巰基乙醇，烯丙基胺類，哌嗪，氨基乙基哌嗪，乙基-N-哌嗪羧酸酯，乙二胺，二乙基氨基二乙酸酯，和超支化樹枝狀聚合物例如聚賴氨酸。
圖3示出了這些(EX)結(jié)構(gòu)部分。
(TF)的含義如下具有足以進(jìn)行加成或取代反應(yīng)或開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)性的末端官能團(tuán)(TF)，或者能夠用于延長樹枝狀分支以形成下一代的任何官能活性結(jié)構(gòu)部分。一些、但不是全部的(TF)結(jié)構(gòu)部分可以起反應(yīng)，形成下一代樹枝形大分子，(TF)基團(tuán)可以是相同或不同的。(TF)可以是聚合物引發(fā)基團(tuán)。術(shù)語(z)是指在數(shù)學(xué)上由G限定的表面基團(tuán)的數(shù)目。
這種端基的一些實(shí)例包括、但不限于氨基，包括伯和仲氨基，例如甲氨基，乙氨基，羥乙基氨基，芐基氨基，巰基乙基氨基，叔氨基，例如二甲氨基，二乙氨基，雙(羥乙基)氨基，N-烷基化、N-芳基化、N-?；苌?；羥基，巰基，羧基，鏈烯基，烯丙基，甲基烷基，乙烯基，酰胺基，鹵素，脲，環(huán)氧烷基，氮雜環(huán)丙烷基，唑啉基，咪唑啉基，磺酸根，膦酸根，異氰酸根和異硫氰酸根。這些基團(tuán)的碳數(shù)是2-18。端基可以使用常規(guī)工序用其它基團(tuán)取代。[參見US專利4,507,466；4,558,120；4,631,337。]優(yōu)選的表面基團(tuán)(TF)是聚乙二醇，吡咯烷酮，己基酰胺類，三(羥甲基)酰胺基甲烷，酰胺基乙基乙醇胺，甲酯基吡咯烷酮，琥珀酰胺酸，酰胺基乙醇，環(huán)氧化物，丙烯酸酯，胺，羧酸酯，陽離子、陰離子、中性芳族化合物，生物素，抗生物素蛋白，抗生物素蛋白鏈菌素，DOTA，DTPA，金屬螯合物，有機(jī)發(fā)色團(tuán)，多價(jià)連接的化合物，碳納米管，富勒烯類，納米復(fù)合材料，所有金屬納米顆粒，具有所有類型的核和殼的所有半導(dǎo)體納米顆粒，放射性材料和它們的螯合類似物，熒光分子(金屬鹽，有機(jī)化合物)，導(dǎo)電分子，UV、VIS和IR吸收分子，量子點(diǎn)，多氟化分子，表面活性劑，樹突，分化的樹突，樹枝形大分子，甲氧基乙氧基乙氧基，多偶氮化合物，聚磷腈，多氟化磺酸酯，雜原子鏈和分支，脂質(zhì)體，淀粉，單糖，復(fù)糖，維生素(例如維生素E)，輔因子(例如NADH)或抗氧化劑。
還有，優(yōu)選的(TF)基團(tuán)是哌嗪，丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，丙烯酰胺類，羥基，環(huán)氧化物，唑啉，氨基，乙基亞胺類，哌嗪，羧酸酯，烷基，氮雜環(huán)丙烷，烷基酯，環(huán)氧化物和醇基，環(huán)硫烷，嗎啉，胺，羧基，烯丙基，羥基和環(huán)氧化物，甲酯，保護(hù)的EDTA，羧基烷基，吡咯烷酮和乙基哌嗪。
圖5示出了這些(TF)基團(tuán)。
通式(I)的樹枝狀聚合物優(yōu)選具有以所需結(jié)構(gòu)存在的(EX)或(IF)的至少一個(gè)。
這樣制備的通式(I)的樹枝形大分子可以與多種化合物反應(yīng)，從而形成具有獨(dú)特特性的多官能化合物。例如，具有末端胺結(jié)構(gòu)部分的樹枝形大分子可以與不飽和腈反應(yīng)以獲得聚腈，或者與α，β-烯屬不飽和酰胺反應(yīng)以形成聚酰胺，或者與α，β-烯屬不飽和酯反應(yīng)以形成酯終端的樹枝形大分子，或者與環(huán)氧烷反應(yīng)以形成多元醇，或者與烯屬不飽和硫化物反應(yīng)以形成硫醇終端的樹枝形大分子。具有末端羥基結(jié)構(gòu)部分的樹枝形大分子可以與羧酸反應(yīng)以形成酯終端的樹枝形大分子，與醇或烷基鹵化物反應(yīng)以形成醚終端的樹枝形大分子，與異氰酸酯反應(yīng)以形成尿烷終端的樹枝形大分子，與硫酰氯反應(yīng)以形成氯終端的樹枝形大分子，以及與甲苯磺酸酯反應(yīng)以形成甲苯磺?；K端的樹枝形大分子。作為實(shí)例，以下用通式(II)示出了優(yōu)選的通用結(jié)構(gòu)
其中Nc＝核多重性；Nb＝分支多重性 [TF]＝-CO2CH2CH3，H，-CH2-CH2-NH2 每一代的樹枝形大分子生長的方法是眾所周知的。圖6示出了(Z)基團(tuán)數(shù)目的這種生長和擴(kuò)增以及增加的分子量。
更優(yōu)選地，本發(fā)明的樹枝形大分子用通式(III)表示 其中Nb＝支化單元多重性Nc＝核多重性z＝NcNbGiG＝代數(shù)(即，1，2，3...i)TF＝末端官能團(tuán)R’＝(BR) 通式(III)納米級空間誘導(dǎo)的化學(xué)計(jì)量(“NSIS”)簡要地說，NSIS目前可以被定義為改變或影響納米級試劑或反應(yīng)性底物的反應(yīng)性(即化合價(jià)/化學(xué)計(jì)量)的特定納米級空間效應(yīng)。這些NSIS性能基本上是未知的，至少在納米級領(lǐng)域沒有明確定義。只要將一定組合或排列的納米級試劑、納米級底物、亞納米級試劑或亞納米級底物聚集在一起形成化學(xué)鍵或形成超分子締合或組裝，它們似乎就顯現(xiàn)。另外，微米級底物和納米級試劑可以提供類似的效應(yīng)。該原理的一個(gè)目前初步的見解假設(shè)，當(dāng)某些納米級反應(yīng)組成體積的總和接近或超過反應(yīng)部位周圍的可獲得的納米級空間時(shí)，這種NSIS效應(yīng)開始出現(xiàn)。例如，當(dāng)某些樹枝形大分子表面基團(tuán)體積和引入的試劑體積接近一系列反應(yīng)性樹枝形大分子表面基團(tuán)(TF)周圍可獲得的外部體積時(shí)，反應(yīng)速度被急劇抑制，且某些基團(tuán)的反應(yīng)性顯著受影響[D.A.Tomalia；A.M.Naylor；W.A.Goddard JR，Angew.Chem.Int.Ed.Engl，29，138-175(1990)]。因此，應(yīng)該可以使用該NSIS效應(yīng)來影響與合成多種核、支化單元試劑、樹突、樹枝形大分子和其它樹枝狀聚合物結(jié)構(gòu)有關(guān)的反應(yīng)參數(shù)，基于在這些結(jié)構(gòu)中使用的特定納米級和亞納米級試劑和底物的相對大小、蓬松度、電子/親水/疏水特征等。
制備方法大多數(shù)的上述參考文獻(xiàn)涉及聚合成為超支化聚合物的開環(huán)反應(yīng)，而非高能開環(huán)反應(yīng)在試劑向支化單元擴(kuò)增中用于受控加成的應(yīng)用。這些參考文獻(xiàn)沒有教導(dǎo)如現(xiàn)在由本發(fā)明所報(bào)告的反應(yīng)性開環(huán)反應(yīng)與高官能支化單元試劑的結(jié)合或提出使用反應(yīng)性開環(huán)反應(yīng)與高官能支化單元試劑。這些參考文獻(xiàn)沒有一個(gè)教導(dǎo)在支化單元試劑的分步受控加成中使用開環(huán)或其它高反應(yīng)性的精確的化學(xué)過程。
PAMAM樹枝形大分子的傳統(tǒng)方法包括酰胺化步驟，這涉及到熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)的低反應(yīng)速率、伴有長反應(yīng)時(shí)間的慢化學(xué)過程，涉及無差別的二官能中間體(即，乙二胺和丙烯酸甲酯)。這些工藝特征需要很大過量的試劑和高稀釋度，導(dǎo)致單位反應(yīng)器體積的生產(chǎn)能力低下和因此高成本，尤其在較高的代數(shù)時(shí)。
本發(fā)明涉及使用支化單元試劑構(gòu)建樹枝形大分子支化結(jié)構(gòu)，與在典型發(fā)散型PAMAM合成方法中所述的小分子試劑(即，乙二胺和丙烯酸甲酯)相比，所述支化單元試劑常常是龐大的多官能分子。
本發(fā)明涉及以可控方式結(jié)合使用更快的動(dòng)力學(xué)驅(qū)動(dòng)的反應(yīng)性開環(huán)化學(xué)過程(即“點(diǎn)擊型”或其它快速反應(yīng))與更龐大的多官能支化單元試劑(BR)，以快速和精確地構(gòu)建一代代的樹枝形大分子結(jié)構(gòu)。本發(fā)明方法提供了精確的結(jié)構(gòu)，化學(xué)過程更純凈，通常只有單一產(chǎn)品，只需要較低過量的試劑，較低的稀釋度，因此提供了更容易放大到工業(yè)規(guī)模的更高生產(chǎn)能力的方法、一系列新型材料和更低的成本。所制備的樹枝形大分子組合物具有新穎的內(nèi)部官能團(tuán)，更高的穩(wěn)定性，例如熱穩(wěn)定性，并且很少有或沒有反邁克爾加成反應(yīng)(與傳統(tǒng)的PAMAM結(jié)構(gòu)相比)。此外，與傳統(tǒng)PAMAM結(jié)構(gòu)相比，它們在更低的代數(shù)下(因此成本減少)達(dá)到了包封表面密度(即，獲得了納米容器性能)。出乎意料的是，即使在比傳統(tǒng)PAMAM體系正常所需的更低的化學(xué)計(jì)量/過量下，這些具有高官能化表面的多官能支化單元試劑(BR)的反應(yīng)沒有導(dǎo)致凝膠化、橋連/交聯(lián)的體系/材料。
末端表面基團(tuán)(TF)可以按各種方式反應(yīng)。例如，當(dāng)(TF)是胺結(jié)構(gòu)部分時(shí)，它可以與不飽和腈反應(yīng)以獲得腈終端的樹枝形大分子；與α，β-烯屬不飽和酰胺反應(yīng)以形成酰胺終端的樹枝形大分子；與α，β-烯屬不飽和酯反應(yīng)以形成酯終端的樹枝形大分子；與環(huán)氧烷反應(yīng)以形成羥基終端的樹枝形大分子；或與烯屬不飽和硫化物反應(yīng)以形成硫醇終端的樹枝形大分子。另外，樹枝形大分子端基可以與二官能或三官能化合物例如烷基二鹵化物或芳族二異氰酸酯反應(yīng)以形成其中多個(gè)樹枝形大分子通過多鹵化物或多異氰酸酯連在一起的聚(樹枝形大分子)或橋連樹枝形大分子。橋連樹枝形大分子還可以通過親電表面樹枝形大分子與親核表面樹枝形大分子的反應(yīng)例如胺終端的表面與酯終端的表面的反應(yīng)來形成。當(dāng)發(fā)生該反應(yīng)時(shí)，可以任選存在連接基，將這些樹枝形大分子隔開。這樣，可以制備連接的(相互締合)的樹枝形大分子的片或聚集體。
當(dāng)用于合成樹枝形大分子時(shí)，邁克爾加成反應(yīng)是多官能親核試劑的熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)的加成(即，胺加成到不飽和邁克爾受體上)的一個(gè)實(shí)例。它們已知即使在適中條件下仍是可逆的，并且沒有產(chǎn)生側(cè)掛的內(nèi)部官能團(tuán)。因此，它們產(chǎn)生了缺乏由熱重分析(TGA)所測定的高熱穩(wěn)健性和穩(wěn)定性的樹枝形大分子結(jié)構(gòu)連接性。相反，采用同樣或類似的多官能試劑的小的張力環(huán)開環(huán)反應(yīng)通過動(dòng)力學(xué)控制方法來驅(qū)動(dòng)，從而產(chǎn)生熱穩(wěn)健性更高的樹枝狀結(jié)構(gòu)，其耐熱降解和熱重排性能更強(qiáng)。使用這些動(dòng)力控制開環(huán)反應(yīng)的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們產(chǎn)生了側(cè)掛的內(nèi)部官能團(tuán)(IF)，這在邁克爾加成反應(yīng)中不會(huì)發(fā)生。
由于相對大小和有關(guān)的尺寸，NSIS似乎影響了(C)與(BR)或焦點(diǎn)官能化(FF)樹突的反應(yīng)性。如果(BR)大于(C)，那么較少的(BR)能夠找到物理空間來允許化學(xué)鍵合，這導(dǎo)致了較大的可確定的NSIS效應(yīng)。相反，如果(C)明顯大于(BR)，產(chǎn)生的NSIS效應(yīng)較小，更多的(BR)能夠與(C)成鍵。為了減輕NSIS的效應(yīng)，本發(fā)明使用(EX)。這種(EX)在(C)和(BR)之間提供了更多的物理空間，所以減小了NSIS效應(yīng)。
圖9示出了用于制備通式(I)的樹枝形大分子的作為本發(fā)明一部分的各種反應(yīng)。
NSIS的另一種用途是形成有差別的樹枝狀聚合物(即樹突/樹枝形大分子)。例如，NSIS能夠用于控制單一焦點(diǎn)官能化(FF)樹突與多官能(C)、支化單元(BR)、擴(kuò)鏈劑(EX)、樹突或樹枝形大分子端基(TF)的反應(yīng)以形成正交反應(yīng)性、有差別的樹枝狀結(jié)構(gòu)。這樣，具有(FF)的樹突可以與核和連接于(BR)的(EX)反應(yīng)。(BR)可以進(jìn)一步反應(yīng)，該樹突具有其自身表面端基(TF)(它也可以具有(TF)基團(tuán))。
可以精確地控制發(fā)散型樹枝狀生長，以便至少通過前幾代的生長，形成服從數(shù)學(xué)公式的理想的樹枝狀聚合物。然而，因?yàn)闃渲畲蠓肿拥姆肿影霃皆诶硐氚l(fā)散型生長期間隨著代數(shù)增長以線性方式增加，而表面單元根據(jù)幾何級數(shù)定律擴(kuò)增，理想的樹枝狀生長不會(huì)無限延伸。有一個(gè)臨界代，在該代時(shí)，起反應(yīng)的樹枝狀大分子表面沒有足夠的空間來允許所有數(shù)學(xué)上需要的新單元(unit)的引入。理想樹枝狀生長中的該階段被稱為deGennes緊密填充階段。在該階段，表面擠滿了末端官能團(tuán)，使得雖然端基具有化學(xué)反應(yīng)性，但它們在空間上被禁止進(jìn)一步參與理想的樹枝狀生長。換句話說，當(dāng)可供反應(yīng)性表面基團(tuán)利用的平均自由體積降低到低于將生長延伸到下一代的期望反應(yīng)的過渡態(tài)所需的分子體積時(shí)，在發(fā)散型合成中達(dá)到了所述deGennes緊密填充階段。雖然如此，在發(fā)散型合成中的deGennes緊密填充階段的出現(xiàn)不排除超過該程度的進(jìn)一步樹枝狀生長。通過質(zhì)譜研究已經(jīng)證明，可以發(fā)生超過deGennes緊密填充階段的分子量的進(jìn)一步增高。
由超過致密填充階段的持續(xù)樹枝狀生長獲得的產(chǎn)物在結(jié)構(gòu)上是“不完美的”，因?yàn)樵谇按械囊恍┍砻婊鶊F(tuán)在空間上被阻止進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)。生長超過了所述deGennes緊密填充階段的樹枝形大分子上的官能團(tuán)的數(shù)目將不會(huì)對應(yīng)于該代的理想的數(shù)學(xué)預(yù)計(jì)值。這種不連續(xù)被認(rèn)為是所述deGennes緊密填充階段的標(biāo)記。
反應(yīng)性的差異在以下反應(yīng)路線中，研究了由不同參數(shù)獲得的反應(yīng)速率。
聚縮水甘油醚；圖1 支化胞體試劑；圖2在以下論述中，粗體數(shù)字是指在以上這些反應(yīng)路線中的結(jié)構(gòu)。
1.電子密度對開環(huán)反應(yīng)的影響胺試劑(IIe-IIg)與聚(縮水甘油)醚(Ia和Ic-d)(PGE)的反應(yīng)速度快于與聚(縮水甘油)苯胺(Ib)(PGA)的反應(yīng)。TRIS(II-e)加成到縮水甘油苯胺(Ib)的反應(yīng)即使在60℃下3天后也沒有完成，所觀察的產(chǎn)物含有大量的雙加合物和三加合物。延長的加熱導(dǎo)致起始原料的大量分解。與二乙醇胺(II-f)的反應(yīng)獲得了四加合物和三加合物；與II-g反應(yīng)獲得了四加合物，但延長的反應(yīng)導(dǎo)致產(chǎn)物的分解。
雖然不希望受理論制約，但據(jù)信PGE類和PGA類的這種反應(yīng)性差異可以根據(jù)氧和氮的相對負(fù)電性來解釋。因?yàn)檠醯呢?fù)電性大于氮，所以(PGE類中的)環(huán)氧化物環(huán)上的電子密度低于環(huán)氧化物(PGA類)(即通過誘導(dǎo)效應(yīng))，因此相對于PGA類，PGE類的親核開環(huán)更容易。因此，PGE類具有更快的反應(yīng)時(shí)間。該數(shù)據(jù)表明，通式(I)的樹枝形大分子具有更快的反應(yīng)時(shí)間。
2.pKa對胺的反應(yīng)性的影響還發(fā)現(xiàn)，支化單元試劑(IIe-IIg)與PGE類和PGA類的反應(yīng)性是不同的。所觀察到的反應(yīng)性是II-f＞IIg＞IIe。三種支化單元試劑的反應(yīng)性的差異可以根據(jù)它們的pKa值來解釋。三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)的pKa值是8.10，二乙醇胺(DEA)的pKa值是8.88。pKa值越高，堿性越強(qiáng)。因?yàn)镈EA具有比TRIS更強(qiáng)的堿性，所以用DEA的反應(yīng)更快。該基本原理得到實(shí)驗(yàn)證據(jù)的支持。因此，(BR)的pKa越高，反應(yīng)更快。
3.質(zhì)子溶劑和溫度的影響PGE類和PGA類與各種親核支化單元(BR)試劑的反應(yīng)性具有差異。研究了用各種溶劑和溫度的反應(yīng)。首先，在室溫下在甲醇中研究了與底物Ia三(縮水甘油醚)的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)是緩慢的，反應(yīng)時(shí)間需要多達(dá)10天。這些反應(yīng)用不同溶劑和更高的溫度重新檢驗(yàn)。在60℃下以小規(guī)模(至多3g)下研究支化單元試劑(IIe-g)(BR)在所有縮水甘油醚上的加成。令人驚奇的是，在60℃下在甲醇中的所有反應(yīng)在12-24小時(shí)內(nèi)完成。然而，相反的是，與聚(縮水甘油苯胺)(Ib)的反應(yīng)即使在60℃下也是非常緩慢的。因此，(BR)不是速度決定因素，而底物才是，其中PGE類是最快的。
在各種溶劑，即甲醇、二氯甲烷(DCM)/甲醇(MeOH)混合物和二甲氧基乙烷(DME)中研究這些反應(yīng)。在DCM和DME中以及在室溫下在MeOH中的反應(yīng)是緩慢的。這些結(jié)果表明，優(yōu)選使用質(zhì)子溶劑用于促進(jìn)快速親核加成。
克拉姆規(guī)則雖然不希望受理論制約，但據(jù)信空間效應(yīng)控制羰基氧的立體選擇反應(yīng)性，導(dǎo)致手性引入?？死芬?guī)則規(guī)定親核體沿著最小取代基排列攻擊羰基。最大基團(tuán)本身背離羰基排列，從而最大限度減小空間效應(yīng)，使得親核體優(yōu)先從小取代基一側(cè)攻擊。[參見D.J.Cram，A.Elhafez，J.Am.Chem.Soc.74，5828(1952)。]典型反應(yīng)條件本發(fā)明包括、但不限于包含(1)加成反應(yīng)和(2)開環(huán)反應(yīng)的兩個(gè)主要的反應(yīng)體系。加成反應(yīng)實(shí)例包括、但不限于其中丙烯酸酯與胺反應(yīng)的邁克爾加成反應(yīng)。開環(huán)反應(yīng)實(shí)例包括、但不限于其中胺與環(huán)氧、環(huán)硫烷或氮雜環(huán)丙烷官能團(tuán)反應(yīng)的開環(huán)反應(yīng)。在所有這些情況下，胺、丙烯酸酯、環(huán)氧、環(huán)硫烷或氮雜環(huán)丙烷類基團(tuán)可以是核(C)(包括簡單核，支架核，或超級核)、擴(kuò)鏈劑(EX)、支化單元試劑(BR)或末端官能團(tuán)(TF)的官能部分。這兩類反應(yīng)，即加成反應(yīng)和開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)條件可以用在文獻(xiàn)中確定的用于加成到碳-碳雙鍵上的條件范圍來說明。[例如參見R.T.Morrison，R.N.Boyd，Organic Chemistry，第6章，Allyn and Bacon，Inc出版，New York，NY，(1966)或者一般開環(huán)反應(yīng)，也在第6章]。進(jìn)一步描述典型的反應(yīng)條件范圍。
丙烯酸酯-胺反應(yīng)體系丙烯酸酯-胺反應(yīng)體系的一個(gè)實(shí)例是丙烯酸酯官能化核與胺官能化擴(kuò)鏈劑的反應(yīng)，例如以下所示的(C)+(EX)＝(C)(EX)(F1) (1)其中(C)＝三羥甲基丙烷三丙烯酸酯；(EX)＝哌嗪；(F1)＝胺。
丙烯酸酯-胺反應(yīng)的另一個(gè)實(shí)例是胺官能化擴(kuò)鏈的核試劑(C)(EX)(F1)與丙烯酸酯官能化的支化單元試劑的反應(yīng)，例如(C)(EX)(F1)+(BR)＝(C)(EX)(BR)(F2) (2)其中(C)＝三羥甲基丙烷三丙烯酸酯；(EX)＝哌嗪；(F1)＝胺；(BR)＝三羥甲基丙烷三丙烯酸酯；和(F2)＝丙烯酸酯。
為了將支化單元(BR)、擴(kuò)鏈劑(EX)或官能團(tuán)(F)加成到簡單核、支架核、超級核或當(dāng)前代的產(chǎn)物上，所要加成的該分子與簡單核、支架核、超級核或當(dāng)前代的產(chǎn)物上的反應(yīng)性官能團(tuán)的摩爾比是一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)。例如，在將擴(kuò)鏈劑基團(tuán)加成到核上的反應(yīng)中，(EX)/(C)的摩爾比被定義為擴(kuò)鏈劑分子(EX)與簡單核、支架核、超級核或當(dāng)前代結(jié)構(gòu)上的反應(yīng)性官能團(tuán)的摩爾比。類似地，對于將支化單元加成到簡單核、支架核、超級核或當(dāng)前代結(jié)構(gòu)上的反應(yīng)，(BR)/(C)被定義為支化單元分子(BR)/簡單核、支架核、超級核或當(dāng)前代結(jié)構(gòu)上的反應(yīng)性官能團(tuán)的摩爾比。取決于所需的結(jié)構(gòu)，支化單元或擴(kuò)鏈劑在簡單核、支架核、超級核或當(dāng)前代產(chǎn)物上的加成水平可以通過添加的摩爾比或通過空間誘導(dǎo)的化學(xué)計(jì)量(例如NSIS)來控制。如果需要完全覆蓋表面的話，該反應(yīng)優(yōu)選使用相對于在簡單核、支架核或超級核上的官能團(tuán)的過量的所要加成的基團(tuán)的分子，例如擴(kuò)鏈劑或支化單元試劑。
這些基團(tuán)的加成順序可以是將簡單核、支架核、超級核或當(dāng)前代產(chǎn)物加成到支化單元或擴(kuò)鏈劑上，或者將支化單元或擴(kuò)鏈劑加成到簡單核、支架核、超級核或當(dāng)前代產(chǎn)物上。優(yōu)選的步驟是將簡單核、支架核、超級核或當(dāng)前代產(chǎn)物加成到擴(kuò)鏈劑或支化單元上。
反應(yīng)時(shí)間取決于反應(yīng)條件、溶劑、溫度、試劑的活性和其它因素，但一般可以通過本領(lǐng)域已知的足以在不飽和有機(jī)官能團(tuán)上實(shí)現(xiàn)加成反應(yīng)的典型反應(yīng)條件來分類。反應(yīng)時(shí)間可以是1分鐘到幾天，更大空間的龐大基團(tuán)的反應(yīng)或擁擠表面上的反應(yīng)，例如表面基團(tuán)在較高代產(chǎn)物上的加成反應(yīng)需要更長的反應(yīng)時(shí)間。
反應(yīng)溫度可以在碳-碳雙鍵加成反應(yīng)常用的溫度范圍內(nèi)。溫度范圍受試劑在反應(yīng)中的熱穩(wěn)定性和在反應(yīng)所需的溫度下的時(shí)間長度的限制，以下給出了典型的反應(yīng)溫度。
可以使用適于這些加成反應(yīng)的任何有機(jī)溶劑或水，包括用于碳-碳雙鍵的加成反應(yīng)的典型溶劑。可以使用足以溶解試劑以達(dá)到適于進(jìn)行反應(yīng)的濃度的任何溶劑混合物。優(yōu)選的溶劑是極性質(zhì)子溶劑。還有用的是含有極性和非極性溶劑的溶劑混合物，以及質(zhì)子和非質(zhì)子溶劑或它們的結(jié)合。溶劑混合物可以主要是非質(zhì)子溶劑與足以催化該反應(yīng)的催化量的質(zhì)子溶劑。這提供了允許低極性或非極性簡單核、支架核、超級核、擴(kuò)鏈劑或支化單元試劑溶解和反應(yīng)，聚(縮水甘油)醚和聚(縮水甘油)苯胺與各種親核體支化單元試劑的反應(yīng)性有差異的條件。研究了采用各種溶劑和溫度的反應(yīng)。首先，在室溫下在甲醇中研究了與底物Ia三(縮水甘油醚)的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)是緩慢的，反應(yīng)時(shí)間需要多達(dá)10天。這些反應(yīng)采用不同溶劑和更高的溫度重新檢驗(yàn)。在60℃下以小規(guī)模(至多3g)研究了支化單元試劑(IIe-g)在所有縮水甘油醚上的加成，有趣的是，在60℃下在甲醇中的所有反應(yīng)在12-24小時(shí)內(nèi)完成。然而，與此相反，與聚(縮水甘油苯胺)(Ib)的反應(yīng)即使在60℃下也是非常緩慢的。
可以添加催化劑以促進(jìn)加成反應(yīng)。適合的催化劑包括通常用于催化碳-碳雙鍵的加成反應(yīng)的任何催化劑。典型催化劑是金屬鹽，鈦、鎂和鋰鹽，以及適于有機(jī)加成反應(yīng)的任何其它催化劑。
對于涉及胺官能化組分與丙烯酸酯官能化組分的反應(yīng)的這些和其它反應(yīng)，典型反應(yīng)條件能夠如下表所示總結(jié)
胺-丙烯酸酯反應(yīng)

開環(huán)反應(yīng)體系開環(huán)反應(yīng)體系的一個(gè)實(shí)例是環(huán)氧官能化核與胺官能化擴(kuò)鏈劑的反應(yīng)，例如(C)+(EX)＝(C)(IF1)(EX)(F1) (3)其中(C)＝季戊四醇四縮水甘油醚；(IF1)＝內(nèi)部羥基；(EX)＝哌嗪；(F1)＝胺。
環(huán)氧-胺反應(yīng)的另一個(gè)實(shí)例是胺官能化擴(kuò)鏈的核試劑(C)(IF1)(EX)(F1)與環(huán)氧官能化支化單元試劑的反應(yīng)，例如(C)(IF1)(EX)(F1)+(BR)＝(C)(IF1)(EX)(IF2)(BR)(F2) (4)其中(C)＝季戊四醇四縮水甘油醚；(IF1)＝內(nèi)部羥基；(EX)＝哌嗪；(F1)＝胺；(BR)＝季戊四醇四縮水甘油醚；(IF2)＝內(nèi)部羥基；(F2)＝胺。
為了將支化單元(BR)、擴(kuò)鏈劑(EX)或官能團(tuán)(TF)加成到簡單核、支架核、超級核或當(dāng)前代產(chǎn)品上，所要加成的分子與在簡單核、支架核、超級核或當(dāng)前代產(chǎn)品上的反應(yīng)性官能團(tuán)的摩爾比是一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)。例如，在將擴(kuò)鏈劑基團(tuán)加成到核的反應(yīng)中，(EX)/(C)的摩爾比被定義為被定義為擴(kuò)鏈劑分子(EX)與簡單核、支架核、超級核或當(dāng)前代結(jié)構(gòu)上的反應(yīng)性官能團(tuán)的摩爾比。類似地，對于將支化單元加成到簡單核、支架核、超級核或當(dāng)前代結(jié)構(gòu)上的反應(yīng)，(BR)/(C)被定義為支化單元分子(BR)/簡單核、支架核、超級核或當(dāng)前代結(jié)構(gòu)上的反應(yīng)性官能團(tuán)的摩爾比。取決于所需的結(jié)構(gòu)，支化單元或擴(kuò)鏈劑在簡單核、支架核、超級核或當(dāng)前代產(chǎn)物上的加成水平可以通過添加的摩爾比或通過空間誘導(dǎo)的化學(xué)計(jì)量來控制。如果需要完全覆蓋表面的話，優(yōu)選使用相對于在簡單核、支架核或超級核上的官能團(tuán)的過量的所要加成的基團(tuán)的分子，例如擴(kuò)鏈劑或支化單元試劑。
加成順序可以是將簡單核、支架核、超級核或當(dāng)前代產(chǎn)物加成到支化單元或擴(kuò)鏈劑上，或者將支化單元或擴(kuò)鏈劑加成到簡單核、支架核、超級核或當(dāng)前代產(chǎn)物上。優(yōu)選的是將簡單核、支架核、超級核或當(dāng)前代產(chǎn)物加成到擴(kuò)鏈劑或支化單元上。
反應(yīng)時(shí)間取決于反應(yīng)條件、溶劑、溫度、試劑的活性和其它因素，但一般可以通過足以在有張力的環(huán)氧或其它環(huán)狀官能團(tuán)上實(shí)現(xiàn)開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)條件范圍來分類。反應(yīng)時(shí)間可以是1分鐘到幾天，空間龐大基團(tuán)的反應(yīng)或擁擠表面上的反應(yīng)，例如表面基團(tuán)在較高代產(chǎn)物上的加成反應(yīng)需要更長的反應(yīng)時(shí)間。
反應(yīng)溫度可以在張力環(huán)開環(huán)反應(yīng)常用的溫度范圍內(nèi)。溫度范圍受試劑在反應(yīng)中的熱穩(wěn)定性和反應(yīng)時(shí)間的限制，以下給出了典型的反應(yīng)溫度。
適合于開環(huán)加成反應(yīng)的任何有機(jī)溶劑或水包括用于張力環(huán)開環(huán)反應(yīng)的典型溶劑。可以使用足以溶解試劑以達(dá)到適于進(jìn)行反應(yīng)的濃度的任何溶劑混合物。優(yōu)選的溶劑是極性質(zhì)子溶劑。還有用的是含有極性和非極性溶劑的溶劑混合物，以及質(zhì)子和非質(zhì)子溶劑或它們的結(jié)合。溶劑可以是非質(zhì)子溶劑與足以允許該反應(yīng)進(jìn)行的催化量的質(zhì)子溶劑。這些試劑在溶劑中的濃度可以顯著變化。在一些情況下，可以使用過量的反應(yīng)試劑作為溶劑。溶劑混合物可以主要是非質(zhì)子溶劑與足以催化該反應(yīng)的催化量的質(zhì)子溶劑。這提供了允許低極性或非極性簡單核、支架核、超級核、擴(kuò)鏈劑或支化單元試劑溶解和反應(yīng)的條件。例如，聚(縮水甘油)醚和聚(縮水甘油)苯胺與各種親核體支化單元試劑的反應(yīng)性差異需要研究多種溶劑和溫度。對于要求較高溫度的反應(yīng)，需要較少的揮發(fā)性溶劑。
在多種溶劑即甲醇、二氯甲烷(DCM)/甲醇混合物和二甲氧基乙烷(DME)中研究這些反應(yīng)。反應(yīng)在DCM和DME中以及在室溫下在甲醇中是緩慢的。這些結(jié)果表明，必需使用質(zhì)子溶劑來促進(jìn)該親核加成。
可以添加催化劑來促進(jìn)加成反應(yīng)。適合的催化劑包括通常用于催化開環(huán)反應(yīng)的任何催化劑。典型催化劑是路易斯酸和路易斯酸鹽例如LiBF4，BF3或該類別中的其它催化劑。
對于涉及胺官能化組分與丙烯酸酯官能化組分的反應(yīng)的這些和其它反應(yīng)，典型反應(yīng)條件可以總結(jié)如下
胺開環(huán)反應(yīng)

分離和提純這兩類反應(yīng)的產(chǎn)物的方法包括用于碳-碳雙鍵加成反應(yīng)和張力環(huán)開環(huán)加成反應(yīng)的典型分離方法。另外，使用已知的分離典型樹枝狀分子的方法。優(yōu)選的是超濾，滲析，使用硅膠或Sephadex的柱分離，沉淀，溶劑分離或蒸餾。分離方法可以隨產(chǎn)品的規(guī)模和代數(shù)而改變。當(dāng)聚合物顆粒的尺寸增長時(shí)，更優(yōu)選的樹枝形大分子分離方法包括超濾和滲析。在某些情況下，可以使用在起反應(yīng)和未反應(yīng)的物質(zhì)之間的溶解度差來促進(jìn)產(chǎn)品的分離。例如，在分離方法中可以利用在環(huán)氧化物(基本非極性的)和開環(huán)多元醇(更高極性的)之間的溶解度差。
用于促進(jìn)反應(yīng)的方法可以包括使用微波輔助的或超聲輔助的反應(yīng)。
本發(fā)明的理論雖然不希望受理論的制約，但據(jù)信，因?yàn)镹SIS控制了可以與任何給定代數(shù)的特定尺寸的核或樹枝形大分子支架反應(yīng)的支化單元試劑(BR)、擴(kuò)鏈劑(EX)或末端官能團(tuán)(TF)的數(shù)目，導(dǎo)致了本發(fā)明的一些有利結(jié)果。這些反應(yīng)的化學(xué)計(jì)量似乎通過納米底物(即，核或不同樹枝形大分子/樹突代的表面)的相對尺寸(即，S1比S2)和反應(yīng)試劑(即，支化單元試劑(BR)或焦點(diǎn)(FF)反應(yīng)性樹突)的空間尺寸來納米空間控制。NSIS可能與本發(fā)明有關(guān)，因?yàn)樵诒景l(fā)明中使用的龐大支化單元試劑(BR)和它們的加成產(chǎn)物表現(xiàn)了出乎意料的特性。更顯著的是，它們在反應(yīng)期間不引起相鄰結(jié)構(gòu)部分之間的交聯(lián)，盡管它們是高反應(yīng)性多官能實(shí)體。這與直覺相反，但可能與支化單元試劑反應(yīng)性(它們的反應(yīng)性比丙烯酸酯胺反應(yīng)或代表PAMAM反應(yīng)的酯的酰胺化要高得多)和可動(dòng)性(例如，較大的支化單元試劑移動(dòng)比小分子胺試劑緩慢(即，較慢的擴(kuò)散常數(shù)))之間的平衡的移動(dòng)有關(guān)。
實(shí)用性通式(I)的樹枝形大分子的用途與PAMAM樹枝形大分子和其它樹枝狀聚合物的用途一樣多。以下的用途舉例沒有全部包括，而僅僅是舉例。因?yàn)橥ㄊ?I)的這些樹枝形大分子具有精確的尺寸，所以它們能夠用作尺寸選擇性膜，高效質(zhì)子清除劑以及電子顯微鏡的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。這些通式(I)的樹枝形大分子可以用作油/水乳液的反乳化劑，造紙中的濕強(qiáng)度劑以及水性配制劑例如漆料和其它類似溶液、懸浮液和乳液中的粘度改性劑。
通式(I)的這些樹枝形大分子的獨(dú)特性能是它們對熱降解的穩(wěn)定性更高，當(dāng)使用開環(huán)反應(yīng)時(shí)不進(jìn)行反邁克爾加成反應(yīng)；它們存在(IF)結(jié)構(gòu)部分(來源于開環(huán)反應(yīng))，后者可以進(jìn)一步反應(yīng)，從而提供材料的進(jìn)一步結(jié)合；它們是非常純的，多分散性范圍低；并且它們的生產(chǎn)成本較低(例如，因?yàn)榭焖俜磻?yīng)時(shí)間與需要較少的試劑和較少的步驟)。
除了以上給出的通式(I)的樹枝形大分子的用途以外，通式(I)的這些樹枝形大分子適用于需要特定輸送材料(M)的各種應(yīng)用。
通式(I)的這些樹枝狀大分子具有內(nèi)部空隙空間，它們能夠用于包封材料(M)。US專利5,338,532提供了這種擔(dān)載材料(M)的實(shí)例。這些材料可以具有農(nóng)業(yè)的、藥物的、生物的或其它的活性。
在足夠的起反應(yīng)的支化單元代數(shù)之后，發(fā)生了表面基團(tuán)(Z)的deGennes致密填充，表面變得擁擠并且包封了能夠提供分子水平屏障的內(nèi)部空隙空間，該屏障能夠用于控制材料向樹枝形大分子內(nèi)部擴(kuò)散或者從樹枝形大分子內(nèi)部向外擴(kuò)散。這些樹枝形大分子的增高的官能團(tuán)密度可以允許每一樹枝形大分子攜帶更大量的材料。因?yàn)榭梢钥刂茦渲π未蠓肿由系墓倌軋F(tuán)表面(Z)上和內(nèi)部(IF)內(nèi)的數(shù)目，所以它還提供了例如用于控制每一樹枝形大分子輸送的材料(M)的量的手段。例如，這些樹枝形大分子可以是能夠?qū)⑸锘钚詣┹斔偷教囟繕?biāo)生物體或目標(biāo)生物體中的特定決定基或部位，例如動(dòng)物，人，植物或昆蟲的生物活性劑靶向載體。
表面基團(tuán)(Z)能夠具有以預(yù)定方式通過選擇含有所需化學(xué)官能團(tuán)的重復(fù)單元或通過化學(xué)改性全部或一部分的這些(Z)基團(tuán)以產(chǎn)生新表面官能團(tuán)來控制的化學(xué)結(jié)構(gòu)。這些表面可以向特定部位導(dǎo)向或者使之耐受特定細(xì)胞例如網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的攝取。
另外，當(dāng)制備含有一個(gè)或多個(gè)通式(I)的樹枝形大分子的橋連樹枝形大分子時(shí)，這些多樹枝狀結(jié)構(gòu)部分也適合作為材料的載體。
這些樹枝形大分子的內(nèi)部具有可能的內(nèi)部官能團(tuán)(IF)，其中這些內(nèi)部基團(tuán)具有與材料反應(yīng)和用作運(yùn)載材料的更強(qiáng)鍵合體系的能力。該材料與這些樹枝形大分子的內(nèi)部、表面或內(nèi)部與表面兩者結(jié)合，這些基團(tuán)可以是相同或不同的。本文所使用的“與...結(jié)合”是指被運(yùn)載材料(M)能夠在樹枝形大分子內(nèi)部包封或截留，部分或完全分散在樹枝形大分子上，或附著或連接于樹枝形大分子，或它們的任何結(jié)合物，其中該附著或連接借助共價(jià)鍵合，氫鍵鍵合，吸附，吸收，金屬鍵合，范德華力或離子鍵合，或它們的任何結(jié)合。被運(yùn)載材料和樹枝形大分子的結(jié)合可以任選使用連接基和/或間隔基或螯合劑，以有利于這些綴合物的制備或使用。適合的連接基是將靶導(dǎo)向劑(即，T)連接于樹枝形大分子(即，D)，而不顯著損害導(dǎo)向劑的效力或存在于結(jié)合的樹枝形大分子和材料(“綴合物”)中的任何其它被運(yùn)載材料(即，M)的效力的基團(tuán)。這些連接基可以是可裂解的或不可裂解的，通常用于避免靶導(dǎo)向劑和樹枝形大分子之間的位阻，優(yōu)選地，所述連接基是穩(wěn)定的(即，不可裂解的)，除非輸送部位存在可裂解的連接基(例如，細(xì)胞表面的酸可裂解連接基)。因?yàn)檫@些樹枝形大分子的尺寸、形狀和官能團(tuán)密度能夠嚴(yán)格控制，所以具有能夠?qū)⒈贿\(yùn)載材料與樹枝形大分子連接的許多方式。例如，(a)在被運(yùn)載材料和位于樹枝形大分子表面或表面附近的實(shí)體(通常是官能團(tuán))之間可以具有共價(jià)、庫侖、疏水或螯合類結(jié)合；(b)在被運(yùn)載材料和位于樹枝形大分子內(nèi)部的結(jié)構(gòu)部分之間可以具有共價(jià)、庫侖、疏水或螯合類結(jié)合；(c)樹枝形大分子可以制備成具有主要為中空的內(nèi)部，使得被運(yùn)載材料在該內(nèi)部(空隙體積)物理截留，其中可以任選通過使該樹枝形大分子的表面充滿擴(kuò)散控制結(jié)構(gòu)部分來控制被運(yùn)載材料的釋放，(d)所述樹枝形大分子存在內(nèi)部官能團(tuán)(IF)，它還可以與被運(yùn)載材料結(jié)合；或(e)可以使用上述現(xiàn)象的各種組合。
用這些樹枝形大分子包封或與這些樹枝形大分子結(jié)合的材料(M)可以是滿足所需目的一大類可能結(jié)構(gòu)部分。這些材料包括、但不限于體內(nèi)或體外或在活體外用作動(dòng)物或植物或微生物、病毒和任何生物系統(tǒng)的診斷或治療劑的藥物材料，該材料可以與這些樹枝形大分子結(jié)合，而不顯著干擾該樹枝形大分子的物理整體性。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，被運(yùn)載材料(這里用“M”表示)是藥物材料。適用于樹枝形大分子綴合物的這種材料包括體內(nèi)和體外用于哺乳動(dòng)物的診斷或治療的任何材料，它們可以與樹枝形大分子結(jié)合，而不顯著影響該樹枝形大分子的物理完整性，例如是藥物，比如抗生素，止痛藥，高血壓藥物，強(qiáng)心藥等，比如對乙酰氨基酚，阿昔洛韋，愛克蘭，阿米卡星，氨芐西林，阿司匹林，比生群，博來霉素，新制癌菌素(neocardiostatin)，苯丁酸氮芥，氯霉素，阿糖胞苷，柔紅霉素，多柔比星，氟尿嘧啶，慶大霉素，布洛芬，卡那霉素，甲丙氨酯，甲氨喋呤，米托蒽醌，制霉素，硫酸長春新堿，苯巴比妥，多粘菌素，丙丁酚，丙卡巴肼(procarbabizine)，利福平，鏈霉素，大觀霉素，金剛烷胺，硫鳥嘌呤，妥布霉素，甲氧芐啶以及valbanl；毒素，比如白喉毒素，gelonin，外毒素A(exotoxin A)，紅豆毒素，modeccin，篦麻毒蛋白或它們的毒素片段；金屬離子，例如堿金屬和堿土金屬；放射性核素，例如由錒系或鑭系或其它類似過渡元素或由其它元素產(chǎn)生的那些，例如47Sc，67Cu，67Ga，82Rb，89Sr，88Y，90Y，99mTc，105Rh，109Pd，111In，115mIn，125I，131I，140Ba，140La，149Pm，153Sm，159Gd，166Ho，175Yb，177Lu，186Re，188Re，194Ir和199Au，優(yōu)選88Y，90Y，49mTc，125I，131I，153Sm，166Ho，177Lu，186Re，67Ga，111In，115In和140La；信號產(chǎn)生劑，包括由于它的存在而導(dǎo)致體系產(chǎn)生可檢測和可測定的擾動(dòng)的任何物質(zhì)，例如發(fā)熒光體，磷光體和輻射；信號反射劑，例如順磁體，例如Fe，Gd或Mn；螯合金屬，例如，以上給出的任何金屬，不論在與螯合劑結(jié)合時(shí)它們是否是放射性的；信號吸收劑，例如造影劑和電子束不透明劑，例如Fe，Gd或Mn；抗體，包括單克隆抗體和抗獨(dú)特型抗體；抗體片段；激素；生物應(yīng)答修飾劑例如白介素，干擾素，病毒和病毒片段；診斷不透明劑；和熒光結(jié)構(gòu)部分。被運(yùn)載的藥物材料包括清除劑，例如螯合劑，抗原，抗體或任何能夠選擇性清除治療劑或診斷劑的結(jié)構(gòu)部分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，這里用“M”表示的被運(yùn)載材料是農(nóng)用材料。適用于這些綴合物的這種材料包括能夠與所述樹枝形大分子結(jié)合而不顯著干擾所述樹枝形大分子的物理完整性的體內(nèi)或體外治療、診斷或應(yīng)用于植物或非哺乳動(dòng)物(包括微生物)的任何材料。例如，被運(yùn)載材料可以是毒素，例如，比如白喉毒素，gelonin，外毒素A，紅豆毒素，modeccin，篦麻毒蛋白或它們的毒素片段；金屬離子，例如堿金屬和堿土金屬；放射性核素，例如由錒系或鑭系或其它類似過渡元素或由其它元素產(chǎn)生的那些，例如47Sc，67Cu，67Ga，82Rb，89Sr，88Y，90Y，99mTc，105Rh，109Pd，111In，115mIn，125I，131I，140Ba，140La，149Pm，153Sm，159Gd，166Ho，175Yb，177Lu，186Re，188Re，194Ir和199Au；信號產(chǎn)生劑，包括由于它的存在而導(dǎo)致體系產(chǎn)生可檢測和可測定的擾動(dòng)的任何物質(zhì)，例如發(fā)熒光體，磷光體和輻射；信號反射劑，例如順磁體，例如Fe，Gd或Mn；信號吸收劑，例如造影劑和電子束不透明劑，例如Fe，Gd或Mn；激素；生物應(yīng)答修飾劑例如白介素，干擾素，病毒和病毒片段；殺蟲劑，包括抗微生物劑，殺藻劑，arithelmetics，殺螨劑，II殺蟲劑，引誘劑，驅(qū)除劑，除草劑和/或殺菌劑，比如乙酰甲胺磷，三氟羧草醚，甲草胺，莠去津，苯菌靈，滅草松，克菌丹，蟲百威，氯化苦，毒死蜱，綠黃隆，氰草津，三環(huán)錫，氯氰菊酯，2，4-二氯苯氧乙酸，茅草枯，麥草畏，氯甲草甲基(diclofop methyl)，除蟲脲，地樂酚，茵多殺，福美鐵，吡氟禾草靈(fluazifop)，草甘膦，吡氟氯禾靈，馬拉硫磷，萘草胺；二甲戊樂靈，氯菊酯，毒莠定，毒草胺，敵稗，稀禾定(sethoxydin)，雙硫磷，特丁磷，氟樂靈，嗪氨靈，代森鋅等等。被運(yùn)載的農(nóng)用材料包括清除劑，例如螯合劑，螯合金屬(不論它們是否是放射性的)或任何能夠選擇性清除治療劑或診斷劑的結(jié)構(gòu)部分。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在這里用(M)表示的被運(yùn)載材料是免疫增效劑。適用于這些綴合物的這種材料包括產(chǎn)生免疫應(yīng)答的任何抗原，半抗原，有機(jī)結(jié)構(gòu)部分或有機(jī)或無機(jī)化合物，它們可以與所述樹枝形大分子結(jié)合，而不明顯擾亂所述樹枝形大分子的物理完整性。例如，運(yùn)載材料可以是用于生產(chǎn)抗瘧疾(US專利4,735,799)、霍亂(US專利4,751,064)和尿道感染(US專利4,740,585)的疫苗的合成肽，用于生產(chǎn)抗菌疫苗(US專利4,965,624)的細(xì)菌多糖以及用于生產(chǎn)預(yù)防疾病例如AIDS和肝炎的抗病毒疫苗的病毒蛋白或病毒顆粒。
這些綴合物作為免疫增效劑的載體的應(yīng)用避免了與用于將大分子結(jié)構(gòu)提供給輔助載體的通常已知或合成的聚合物綴合物有關(guān)的容量和結(jié)構(gòu)不明確的缺點(diǎn)。使用這些樹枝形大分子作為免疫增效劑的載體可以控制綴合物的尺寸、形狀和表面組成。這些選擇可以優(yōu)化對生物體的抗原呈遞，因此與普通助劑相比獲得了具有更高選擇性和更高親和性的抗體。還可以理想地將多抗原肽或基團(tuán)連接于該樹枝形大分子，例如同時(shí)連接T細(xì)胞表位和B細(xì)胞表位。這種設(shè)計(jì)將獲得改進(jìn)的疫苗。
還可以理想地將能夠引起免疫應(yīng)答的殺蟲劑或污染物，例如含有氨基甲酸酯、三嗪或有機(jī)磷酸酯成分的那些綴合于樹枝形大分子。針對所需殺蟲劑或污染物產(chǎn)生的抗體可以通過標(biāo)準(zhǔn)工序提純，固定在適合的載體上，再用于后續(xù)檢測環(huán)境或生物體中的所述殺蟲劑或污染物。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，適用于這些綴合物的這里用“M”表示的被運(yùn)載材料包括除了農(nóng)用或藥物材料以外的任何材料，它們能夠與這些樹枝形大分子結(jié)合，而不明顯擾亂所述樹枝形大分子的物理完整性，例如金屬離子，例如堿金屬和堿土金屬；信號產(chǎn)生劑，包括由于它的存在而導(dǎo)致體系產(chǎn)生可檢測和可測定的擾動(dòng)的任何物質(zhì)，例如發(fā)熒光體，磷光體和輻射；信號反射劑，例如順磁體，例如Fe，Gd或Mn；信號吸收劑，例如造影劑和電子束不透明劑，例如Fe，Gd或Mn；信息素結(jié)構(gòu)部分；芳香劑結(jié)構(gòu)部分；染料結(jié)構(gòu)部分等。被運(yùn)載材料包括清除劑例如螯合劑或任何能夠選擇性清除多種試劑的結(jié)構(gòu)部分。
優(yōu)選地，被運(yùn)載材料(M)是生物活性劑。這里使用的“生物活性”是指能夠檢測、鑒定、抑制、處理、催化、控制、殺滅、增強(qiáng)或修飾目標(biāo)實(shí)體例如蛋白、糖蛋白、脂蛋白、脂質(zhì)體，目標(biāo)細(xì)胞，目標(biāo)器官，目標(biāo)生物體[例如微生物，植物或動(dòng)物(包括哺乳動(dòng)物例如人)]或其它目標(biāo)結(jié)構(gòu)部分的活性實(shí)體例如分子，原子，離子和/或其它實(shí)體。作為生物活性劑，還包括在基因治療、分析、修飾、活化、反義、沉默、性狀和序列的診斷等領(lǐng)域中具有廣泛應(yīng)用的基因材料。這些綴合物包括實(shí)現(xiàn)包含樹枝狀聚合物和基因材料的復(fù)合物的基因材料的細(xì)胞轉(zhuǎn)染和生物利用，并且使該復(fù)合物可為所要轉(zhuǎn)染的細(xì)胞利用。
這些綴合物可以在各種體內(nèi)、活體外或體外診斷或治療應(yīng)用中使用。一些實(shí)例是治療疾病例如癌癥，自身免疫病，基因缺陷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，傳染性疾病和心臟病，診斷用途例如放射免疫測定，電子顯微術(shù)，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，核磁共振譜法，造影，免疫閃爍照相術(shù)，和輸送殺蟲劑，例如除草劑，殺真菌劑，驅(qū)除劑，引誘劑，抗微生物劑或其它毒素。還包括非基因材料，例如白介素，干擾素，腫瘤壞死因子，粒細(xì)胞集落刺激因子以及其它蛋白或任何這些蛋白的片段，抗病毒劑。
這些綴合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的粘結(jié)劑配制為片劑。這種劑型在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，1990Mack Publishing Company出版，Easton，PA中有述。適合的片劑包括壓縮片劑，糖衣片劑，薄膜包衣片劑，腸溶衣片劑，復(fù)壓片劑，控釋片劑等。還可以使用安瓿、軟膏、凝膠、懸浮液、乳液、注射劑(肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi))作為適合的制劑。在這些制劑中可以使用常用的藥學(xué)可接受的鹽、助劑、稀釋劑和賦型劑。對于農(nóng)用用途，這些綴合物可以用通常適合的賦型劑或農(nóng)業(yè)可接受的載體或稀釋劑配制，例如可乳化的濃縮物、溶液和懸浮液。
關(guān)于以下實(shí)施例，以下描述用于進(jìn)行各種試驗(yàn)的各種設(shè)備和方法。
設(shè)備和方法尺寸排阻色譜法(SEC)將Sephadex提純的樹枝形大分子的甲醇溶液蒸發(fā)，用在SEC實(shí)驗(yàn)中使用的流動(dòng)相重新構(gòu)成(1mg/mL濃縮物)。所有樣品新鮮制備，立即用于SEC。
通過尺寸排阻色譜法(SEC)定量分析樹枝形大分子。SEC系統(tǒng)(Waters 1515)以等濃度模式操作，具有折射指數(shù)檢測器(Waters2400)和Waters 717Plus自動(dòng)取樣器。在室溫下對兩根連續(xù)排列的TSK凝膠柱(Supelco)G3000PW和G2500PW(粒徑10μm，30cm×7.5mm)進(jìn)行分析。以1ml/min的流速泵送醋酸鹽緩沖液(0.5M)的流動(dòng)相。發(fā)現(xiàn)樹枝形大分子的洗脫體積為11-16ml，根據(jù)樹枝形大分子的代數(shù)。
薄層色譜法(TLC)使用薄層色譜法來監(jiān)控化學(xué)反應(yīng)的進(jìn)程。將1滴物質(zhì)，通常在有機(jī)溶劑中的0.05-0.4M溶液，加入到硅膠板上，放入到溶劑室內(nèi)，使之顯影通常10-15分鐘。在洗脫溶劑之后，通常將TLC板干燥，然后染色(如下所述)。因?yàn)楣枘z是極性聚合物載體，低極性分子將在板上進(jìn)一步向上行進(jìn)。使用“Rf”值來鑒定物質(zhì)在TLC板上行進(jìn)了多遠(yuǎn)。改變?nèi)軇l件隨后改變了Rf值。該Rf通過產(chǎn)物行進(jìn)的長度與溶劑行進(jìn)的長度的比率來測定。
材料所使用的TLC板是(1)“薄層色譜板-Whatman”PK6F硅膠玻璃背襯，尺寸20×20cm，層厚度1000μm，分類號4861:840或(2)“薄層色譜板塑料片材-EM Science”氧化鋁(Alumna)背襯，尺寸20×20cm，層厚度200μm，分類號5547-7。
染色條件是(1)茚三酮用1.5g的茚三酮、5mL的乙酸和500mL的95％乙醇制備溶液。將板浸沒在茚三酮溶液中，干燥，用空氣加熱槍加熱，直到發(fā)生顏色改變(粉紅色或紫色點(diǎn)表示胺的存在)。(2)碘室將2-3g的I2投入到封閉容器。將TLC板投入到該室內(nèi)并保持15分鐘，產(chǎn)品點(diǎn)將被染成棕色。(3)KMnO4染色用1.5g的KMnO4，10g的K2CO3，2.5mL的5％NaOH和150mL的H2O制備溶液。將TLC板浸沒在KMnO4溶液中，產(chǎn)品點(diǎn)變成黃色。(4)紫外線檢查使用紫外線(UV)燈來照亮產(chǎn)品點(diǎn)。同時(shí)使用短波(254nm)和長波(365nm)來進(jìn)行產(chǎn)品鑒定。
MALDI TOF質(zhì)譜用具有脈沖離子萃取(Pulsed Ion Extraction)的BrukerAutoflex LRF MALDI-TOF質(zhì)譜儀獲取質(zhì)譜。使用19kV采樣電壓和20kV反射器電壓以反射器模式獲取低于20kDa的質(zhì)量范圍。使用聚氧化乙烯來校準(zhǔn)。使用20kV采樣電壓以線性模式獲取更高的質(zhì)量范圍。更高的質(zhì)量范圍用牛血清白蛋白校準(zhǔn)。
通常，通過將1μL等份的分析物的5mg/mL溶液與10μL的基質(zhì)溶液合并來制備樣品。除非另有規(guī)定，基質(zhì)溶液是在3∶7乙腈∶水中的10mg/mL的2，5-二羥基苯甲酸。將等份(2μL)的樣品/基質(zhì)溶液點(diǎn)在目標(biāo)板上，在室溫下風(fēng)干。
滲析分離在典型滲析實(shí)驗(yàn)中，通過具有保留產(chǎn)品但濾除雜質(zhì)的適當(dāng)孔徑的滲析膜將大約500mg的產(chǎn)品滲析。用兩種變化的滲析液在水中滲析大約21小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀從保留物中蒸發(fā)掉水，產(chǎn)品在高真空下干燥，獲得固體。
Sephadex分離將大約640mg的產(chǎn)品溶解在2mL甲醇中，用Sephadex LH-20在甲醇(v/v 105mL)中提純。在用足夠溶劑洗脫以獲得產(chǎn)品帶后，按大約4mL等份收集級分。使用TLC(溶于CH3OH中的50％NH4OH)來鑒定含有類似產(chǎn)品混合物的級分。將類似級分混合，蒸發(fā)掉溶劑，獲得固體產(chǎn)品。
NMR樣品制備向50-100mg的干燥樣品添加800-900μL的氘化溶劑中以便溶解。典型溶劑是CDCl3，CD3OD，DMSO和丙酮-d6。將溶解樣品轉(zhuǎn)移到NMR管中，在管內(nèi)達(dá)到～5.5cm的高度。
設(shè)備(1)用具有自動(dòng)化三重共振寬帶(ATB)探頭H/X(其中X可由15N調(diào)至31P)的300MHz雙通道Varian Mercury Plus核磁共振波譜儀系統(tǒng)和獲取300MHz NMR數(shù)據(jù)。用具有Solaris 9操作系統(tǒng)的Sun Blade 150計(jì)算機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。所使用的軟件是VNMR v6.1C。(2)用采用可變換的探頭H/X(X可由15N調(diào)至31P)的500MHz三通道Varian Inova 500MHz核磁共振波譜儀系統(tǒng)獲取500MHz NMR數(shù)據(jù)。用具有Solaris 9操作系統(tǒng)的Sun Blade 150計(jì)算機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。所使用的軟件是VNMR v6.1C。
動(dòng)力顯微鏡檢查所有圖像采用多用途大型掃描儀和MAC模式Tips[MAClevers II型，厚度3μm，長度225μm，寬度28μm，共振頻率大約45KHz和力常數(shù)大約2.8N/m(Molecular Imaging，USA)]，用PicoSPMLEAFM(Molecular Imaging，US)在去離子水中以輕叩模式獲得。通常，使用3行/秒掃描速度來掃描不同區(qū)域，自由狀態(tài)下的懸臂振蕩幅度的設(shè)定值為0.90。為了避免薄氣隙的流體動(dòng)力效應(yīng)，以小的尖-樣品距離仔細(xì)測定共振。
溶解度通式(I)的樹枝形大分子通常是白色或淺黃色固體，與PAMAM樹枝形大分子相反，后者是凝膠樣固體。這些樹枝形大分子往往保持干燥，不象PAMAM樹枝形大分子那樣容易吸收水。目前，這些樹枝形大分子以固體形式或作為甲醇溶液儲存。發(fā)現(xiàn)在這兩種儲存方法之間沒有差別。這些樹枝形大分子在水中溶解比PAMAM樹枝形大分子更快和更容易。PAMAM樹枝形大分子可全部溶于水，但由于該系列材料的凝膠樣狀態(tài)，通常更難溶解到水中。通式(I)的這些樹枝形大分子幾乎立即溶解到水中，并且還發(fā)現(xiàn)可溶于許多有機(jī)溶劑中，包括、但不限于以下溶劑甲醇，乙醇，異丙醇，二甲氧基乙烷，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲氧基丙醇，甲基異丁基酮和二甲亞砜。
熱重分析(TGA)用Universal V3.9A TA儀器獲得熱重分析數(shù)據(jù)。溫度掃描范圍是20-520℃，升溫速率為10℃/分鐘。樣品量一般是大約10mg的固體產(chǎn)品。
凝膠電泳將在溶劑中儲存的樹枝形大分子在真空下干燥，然后用水溶解或稀釋至大約100mg/4mL水的濃度。該水溶液用干冰冷凍，該樣品用冷凍干燥機(jī)(凍干儀)(LABCONCO Corp.，型號是Free Zone 4.5升，冷凍干燥系統(tǒng)77510)在大約-47℃和60×10-3毫巴下干燥。凍干的樹枝形大分子(1-2mg)用水稀釋至1mg/mL的濃度。以10％v/v濃度將示蹤染料加入到每一種樹枝形大分子樣品中，包括(1)亞甲藍(lán)染料(1％w/v)作為堿性化合物，(2)溴酚藍(lán)染料(0.1％w/v)作為酸性化合物，(3)具有0.1％SDS的溴酚藍(lán)染料(0.1％w/v)作為中性化合物。
預(yù)制的4-20％梯度凝膠從ISC BioExpress購買。凝膠尺寸為100mm(W)×80mm(H)×1mm(厚度)，在盒內(nèi)形成10個(gè)預(yù)編號的樣品孔。樣品孔的體積是50μL。非市場上購買的凝膠使用30％丙烯酰胺(3.33mL)，4×TBE緩沖液(2.5mL)，水(4.17mL)，10％APS(100μL)，TEMED(3.5μL)作為10％均勻凝膠制備。用于凝膠電泳的TBE緩沖液使用三(羥甲基)氨基甲烷(43.2g)，硼酸(22.08g)，EDTA二鈉(3.68g)在1L水中制備，形成pH8.3的溶液。該緩沖液在使用前稀釋4倍。
電泳使用PowerPac 300 165-5050電源和BIO-RAD Mini Protean3電泳槽進(jìn)行。凝膠在組裝之前用去離子水沖洗。將緩沖液裝載到內(nèi)室，以覆蓋外室的金屬絲，除去氣泡。將所制備的樹枝形大分子/染料混合物(各5μL)裝載到單獨(dú)的樣品孔內(nèi)，進(jìn)行電泳實(shí)驗(yàn)。具有胺表面的樹枝形大分子用戊二醛溶液固定大約1小時(shí)，然后用CoomassieBlue R-250染色大約1小時(shí)。然后使用冰醋酸溶液將凝膠脫色大約1小時(shí)。使用hp Scanjet 5470C掃描儀記錄圖像。
紅外光譜方法紅外光譜數(shù)據(jù)用Nicolet傅里葉變換紅外分光計(jì)，Model G SeriesOmnic，System 20 DXB，序號ADU9700220獲得。產(chǎn)品使用鹽板(saltplates)純化。
以下進(jìn)一步通過實(shí)施例來進(jìn)一步闡釋本發(fā)明。這些實(shí)施例僅僅是本發(fā)明的示例。標(biāo)有字母的實(shí)施例是起始原料的合成；數(shù)字編號的實(shí)施例是本發(fā)明的那些實(shí)施例；羅馬數(shù)字編號的實(shí)施例是對比例。
起始原料用作起始原料的三縮水甘油醚可以從Aldrich獲得，但它們具有大約70％的低純度。四縮水甘油醚的合成和/或提純基于使用表氯醇、KOH和DMSO的在“Synthesis”1993，第487頁中的工序。
實(shí)施例A由季戊四醇和表氯醇(EPI)制備季戊四醇四縮水甘油醚[(C)＝PETGE]向設(shè)有大的攪拌棒的100mL圓底燒瓶內(nèi)添加4.1g的季戊四醇(30.1mmol，120mmol OH)(Aldrich)以及30mL的DMSO(15.85g)與KOH(13.47g)的混合物(240mmol，2當(dāng)量/OH)。用60-90分鐘向在室溫下在水浴中的該快速攪拌的混合物滴加(大約1滴/10-15秒)表氯醇(34g，367mmol，3當(dāng)量/OH)(Aldrich)。每隔10分鐘監(jiān)控溫度，以便保持溫度低于35℃。在另一小時(shí)后，放熱平息，將該混合物加熱到35℃，并保持5-6小時(shí)。使用甲苯-丙酮(7∶3)通過TLC監(jiān)控該反應(yīng)。由KMnO4染色觀察斑點(diǎn)。將等份試樣加入到醚-鹽水混合物中，以除去DMSO，醚層用Na2SO4干燥。在添加結(jié)束后，該反應(yīng)混合物的TLC顯示了5個(gè)點(diǎn)，然后在7小時(shí)后顯示2個(gè)點(diǎn)。該混合物用粗孔玻璃漏斗過濾，用60mL二乙醚洗滌兩次。過濾的液體與150mL二乙醚混合，再與洗液合并。該醚層用80mL鹽水洗滌。該鹽水層用另外150mL二乙醚洗滌。合并的醚層用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，獲得12g的粗物料。將該粗物料溶于9∶1甲苯-丙酮混合物中，再加入到相同溶劑中的140g硅膠(60，230-400目)中。前兩個(gè)級分是200mL，各自含有非常高的Rf的材料(TLC)。接下來的30個(gè)級分是50mL，在級分7-10中，各自具有純產(chǎn)物。收集產(chǎn)物級分，抽空，獲得4.0g(37％收率，10.85g理論)；和1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.593(dd，J＝6.5Hz，4H)，2.773(t，J＝6.5Hz)，2.922(m，4H)，3.10(m，4H)，3.37(ddd，J＝7.0，3.7，1.5Hz，4H)，3.475(d，J＝12Hz，4H)，3.515(d，J＝12Hz，4H)，3.70(dd，J＝12和7.0Hz，4H)；和13C NMR(125MHz，CDCl3)δ44.17，45.75，50.822，69.93，72.013，72.036，72.055，72.078；和MALDI-TOF計(jì)算值360.47；實(shí)測值360amu。
實(shí)施例B由季戊四醇和表氯醇(EPI)制備季戊四醇四縮水甘油醚[(C)＝PETGE]該方法根據(jù)Mitsuo等人，Synthesis，487(1993)進(jìn)行，并在以下通過反應(yīng)路線A示出
反應(yīng)路線A將季戊四醇I(13.6g，400mmol，OH mmol)和DMSO(100mL)投入到1L三頸圓底燒瓶內(nèi)，然后一次性添加52.7g KOH(800mmol，2當(dāng)量/OH)。用機(jī)械攪拌器強(qiáng)烈攪拌該反應(yīng)混合物，用冰浴冷卻到15-20℃。在150分鐘的過程中在壓力平衡漏斗中滴加表氯醇II(110.4g或93.55mL，1.2mol，3當(dāng)量/OH)。在表氯醇的添加過程中，溫度保持在15-20℃。反應(yīng)混合物的顏色由無色變?yōu)闇\黃色。在添加結(jié)束后，將反應(yīng)混合物加熱到室溫，繼續(xù)攪拌過夜。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)的進(jìn)程。在3小時(shí)后，TLC顯示了季戊四醇四縮水甘油醚(PETGE)III和季戊四醇三縮水甘油醚IV的色譜斑點(diǎn)。通過繼續(xù)反應(yīng)，預(yù)計(jì)三縮水甘油醚IV被轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物III；然而，發(fā)現(xiàn)了III的一些二聚，這形成了產(chǎn)物V。
用Büchner漏斗過濾反應(yīng)混合物，固體用二氯甲烷(100mL)(DCM)洗滌。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除揮發(fā)性級分DCM。粗反應(yīng)混合物用飽和鹽水(2×100mL)處理，再用二乙醚(2×100mL)萃取。合并的醚層用Na2SO4干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，獲得深黃色/淺棕色液體。將粗產(chǎn)物分為兩個(gè)等份，用硅膠柱層析。將硅膠(300g)裝載到柱子(10”高度×2.2”寬度)中。在用500ml溶劑洗脫后，收集了40mL級分。起先的級分是表氯醇，隨后是PETGE(III)(Rf＝0.62)，然后是二聚體(V)(Rf＝0.44)，最后是三縮水甘油醚(IV)(Rf＝0.33)。分離的純PETGE收率是45-60％(一些量被其它副產(chǎn)物污染)。光譜分析與III的報(bào)告數(shù)據(jù)一致，對于產(chǎn)品IV和V的分析也是令人滿意的。
實(shí)施例C由PETGE制備四(環(huán)硫化物)制備環(huán)硫化物支化單元[(C)＝四環(huán)硫丙烷(tetrathiorane)；(TF)＝環(huán)硫丙烷]在用烘箱干燥過的100mL單頸圓底燒瓶內(nèi)裝入PETGE 1(1.8g，5mmol)，再添加干燥乙腈(40mL)。將硫脲(3.04g，40mmol)一齊加入到以上反應(yīng)混合物中，隨后添加LiBF4(0.372g)。在該燒瓶上安裝回流冷凝器，并在60℃下加熱。在加熱5小時(shí)后，TLC顯示了痕量的PETGE 1和在上部的兩種其它新色譜斑。繼續(xù)在氮?dú)夥諊录訜徇^夜。該反應(yīng)混合物然后用50mL水淬滅，再用CHCl3(3×50mL)萃取。合并的萃取物用鹽水(2×30mL)洗滌，用Na2SO4干燥，再用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，獲得液體。粗反應(yīng)混合物通過硅膠柱層析和用己烷∶乙酸乙酯∶氯仿(1∶2∶2)洗脫來提純，獲得了0.610g(29％收率)的無色液體狀的純(四環(huán)硫化物)。(四環(huán)硫化物不溶于甲醇，但可溶于氯仿。)它的譜如下所示1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.17(dd，J＝1.20 & 5.40Hz，4H)，2.50(d，J＝6.00Hz，4H)，3.05(五重峰，J＝6.00Hz，4H)，3.43-3.50(m，14H)，3.56(五重峰，J＝6.00Hz，4H)；和13C NMR(75MHz，CDCl3)δ23.90，32.56，45.99，69.67，76.85；和MALDI-TOFC17H28O4S4；計(jì)算值424，實(shí)測值447(M+Na)amu。
以下反應(yīng)路線B示出了該反應(yīng)
實(shí)施例1邁克爾加成反應(yīng)A.用哌嗪將三丙烯酸酯封端來形成三胺官能化核[(C)＝TMPTA；(EX1)＝哌嗪；(TF)＝胺]向含有攪拌棒的250mL圓底燒瓶內(nèi)添加13g的無水哌嗪(151mmol，5當(dāng)量/丙烯酸酯)(Aldrich)和45g甲醇。將該混合物混合均勻，在氮?dú)夥諊吕鋮s到4℃。使用滴液漏斗經(jīng)大約10分鐘向該攪拌混合物添加溶于20g甲醇中的3g的三羥甲基丙烷三丙烯酸酯(10.12mmol，30.4mmol丙烯酸酯)(TMPTA)(Aldrich)。將該混合物在4℃下攪拌1小時(shí)，然后在25℃下攪拌1小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀從該混合物中蒸發(fā)出揮發(fā)物。將所得殘留物溶于氯仿中，再用水萃取(4×20mL)。TLC(溶于甲醇的5％NH4OH)顯示哌嗪完全去除。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)掉揮發(fā)物，獲得3.2g(60％收率)的粘稠無色固體狀所需產(chǎn)物；和1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.89(qt，3H，CH3)，1.49(t，2H，CH2)，2.42(bs，12H，CH2)，2.52(t，6H，CH2)，2.66(t，6H，CH2)，2.86(t，12H，CH2)，4.05(s，6H，CH2)；和13C NMR(125MHz，CDCl3)7.49，22.77，32.16，40.91，45.93，54.03，54.93，63.57，63.57，172.04；和MALDI-TOF計(jì)算值554.4，實(shí)測值556amu。
以上反應(yīng)進(jìn)一步用以下反應(yīng)路線1來圖示
反應(yīng)路線1B.丙烯酸酯支化單元試劑在實(shí)施例1A獲得的三官能化哌嗪核上的加成聚(酯胺)樹枝形大分子，G＝1[(C)＝TMPTA；(EX1)＝哌嗪；(BR1)＝TMPTA；(TF)＝丙烯酸酯]向含有攪拌棒的25mL圓底燒瓶內(nèi)添加6.4g的三羥甲基丙烷三丙烯酸酯(21.7mmol，2當(dāng)量/NH)(Aldrich)和5g的甲醇。經(jīng)大約5分鐘向冷卻到4℃的該混合物添加溶于2g甲醇中的2.0g的三羥甲基丙烷三(3-哌嗪基丙酸酯)(3.6mmol，10.8mmol NH)(由實(shí)施例1A制備)。將該混合物在25℃下避光攪拌20小時(shí)。該混合物用己烷(3×30mL)萃取，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除所得甲醇層中的揮發(fā)物。抽空到高真空30分鐘，獲得4.9g的產(chǎn)物。
產(chǎn)品的(TF)具有在表面上的六個(gè)丙烯酸酯；和13C NMR(125MHz，CDCl3)δ7.42，7.47，23.11，23.25，32.27，32.32，40.92，50.59，52.76，53.44，64.14，127.97，128.01，131.31，165.79，165.80，171.96，172.04MALDI-TOF計(jì)算值1442；實(shí)測值1443amu。
C.由實(shí)施例1B獲得的G＝1丙烯酸酯表面用哌嗪封端聚(酯胺)樹枝形大分子，G＝1[(C)＝TMPTA；(EX1)＝哌嗪；(BR1)＝TMPTA；(EX2)＝哌嗪；(TF)＝胺]向含有攪拌棒的250mL圓底燒瓶內(nèi)添加8.8g的哌嗪(102mmol，5當(dāng)量/丙烯酸酯)(Aldrich)和38g甲醇。向冷卻到4℃的該混合物添加溶于10g甲醇中的4.9g的聚(酯胺)樹枝形大分子，G＝1，丙烯酸酯表面(3.4mmol，21mmol丙烯酸酯)(由實(shí)施例1B制備)。將該混合物在4℃下攪拌1小時(shí)，然后在25℃下攪拌1小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去該混合物的揮發(fā)物。在高真空下，用球管-球管(bulb-to-bulb)蒸餾裝置蒸餾出所得粗混合物中的哌嗪，獲得5.5g的所需材料。1g的該材料用1K再生纖維素膜在甲醇中滲析，四次更換滲析液，在排空揮發(fā)物之后，獲得了400mg的產(chǎn)物。13C和1H NMR譜法顯示，該產(chǎn)物是所需的產(chǎn)品。
該材料的PAGE顯示了對應(yīng)于G＝1三表面PAMAM樹枝形大分子的緊密帶；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.89(bt，12H)，1.47(bqt，8H)，2.3-2.6(bm，72H)，2.65(t，J＝7Hz，24H)，2.86(t，J＝7Hz，24H)，4.04(s，24H)；和13C NMR(125MHz，CDCl3)δ7.41，7.42，22.54，22.78，32.25，32.33，40.85，40.91，45.92，52.65，52.82，53.45，54.09，54.14，54.19，63.60，64.16，171.99，172.08，172.40，172.50，172.88。
以下反應(yīng)路線2示出了以上反應(yīng)的該步驟
反應(yīng)路線2D.三官能化丙烯酸酯支化單元在實(shí)施例1C獲得的哌嗪樹枝形大分子上的加成聚(酯胺)樹枝形大分子，G＝2[(C)＝TMPTA；(EX1)＝哌嗪；(BR1)＝TMPTA；(EX2)＝哌嗪；(BR2)＝TMPTA；(TF)＝丙烯酸酯]向設(shè)有包裹了鋁箔的攪拌棒的50mL圓底燒瓶內(nèi)添加3.64g的三羥甲基丙烷三丙烯酸酯(12.3mmol，4當(dāng)量/NH)(Aldrich)和8mL的甲醇。經(jīng)大約5分鐘向該攪拌混合物添加溶于6mL甲醇的1.0g聚(酯胺)樹枝形大分子，G＝1，三羥甲基丙烷核，哌嗪表面(5.1×10-4mol，3.1mmol NH)(實(shí)施例1C制備)。將該混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。該混合物用3×30mL己烷萃取。用10分鐘將甲醇層加入到冷卻到4℃的3.0g哌嗪(34.8mmol，大約6當(dāng)量/丙烯酸酯)在10g甲醇中的混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌大約2小時(shí)。該混合物用甲醇稀釋至大約5％w/w固體，用1K再生纖維素膜在甲醇中滲析36小時(shí)，5次更換滲析液。從保留物中除去揮發(fā)物，獲得900mg(47％收率)的所需產(chǎn)物。該材料的TLC(溶于甲醇的10％NH4OH)顯示僅一個(gè)色譜斑，沒有低分子量材料存在；和1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.82-0.94(m，30H)，1.34(q，2H)，1.38(q，6H)，1.49(bq，12H)，2.42(m，84H)，2.51(t，J＝7Hz，60H)，2.65(t，J＝7Hz，60H)，2.86(bs，84H)，4.05(bs，60H)；和13C NMR(125MHz，CDCl3)δ7.36，7.44，22.40，22.71，31.97，32.11，32.18，32.30，32.38，40.81，40.87，40.92，45.73，45.84，52.63，52.70，52.74，53.40，54.05，54.10，63.50，64.06，64.47，171.88，171.95，172.03。
實(shí)施例2使用環(huán)氧化物開環(huán)反應(yīng)的加成A.用哌嗪封端三環(huán)氧化物以獲得三胺官能化核三羥甲基丙烷三(2-羥丙基-3-哌嗪)[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(TF)＝胺]向含有攪拌棒的250mL圓底燒瓶內(nèi)添加17g的無水哌嗪(198mmol，5當(dāng)量/環(huán)氧基)(Aldrich)和50g甲醇。將該混合物混合均勻。經(jīng)大約5分鐘向該混合物添加溶于20g甲醇中的4.0g三羥甲基丙烷三縮水甘油醚(13.2mmol，40mmol環(huán)氧基)。將該混合物在氮?dú)庀略?0℃下加熱20小時(shí)。該粗混合物的TLC(5％NH4OH/MeOH)和用KMnO4顯影表明不存在環(huán)氧化物。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾掉該混合物中的揮發(fā)物。用球管-球管蒸餾裝置在高真空下蒸餾出所得殘留物中的哌嗪，在140℃下加熱30分鐘。該粗混合物的TLC(5％NH4OH/MeOH)顯示殘留哌嗪保留在該混合物中。將該殘留物溶于20g甲醇中，再與60g甲苯混合。該均勻混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾以除去共沸物哌嗪。該工序重復(fù)三次，以獲得根據(jù)TLC無哌嗪的產(chǎn)品。在25℃下高真空抽空過夜，獲得6.8g(92％收率)的所需產(chǎn)物；和1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.84(t，J＝7.5Hz，3H)，1.40(qt，J＝7.5Hz，2H)，2.3-2.5(bm，12H)，2.7-3.0(bm，12H)，3.3-3.5(m，5H)，3.88(m，6H)；和13C NMR(125MHz，CDCl3)δ7.71，23.14，43.40，46.03，54.61，61.48，66.35，71.96，73.14，和MALDI-TOF計(jì)算值560.4，實(shí)測值560amu。
以下反應(yīng)路線3示出了以上反應(yīng) 反應(yīng)路線3B.三官能化環(huán)氧化物支化單元在三官能化哌嗪核上的加成，G＝1[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝TMPTGE；(TF)＝OH]向含有攪拌棒的100mL圓底燒瓶內(nèi)添加4.4g的三羥甲基丙烷三丙烯酸酯(14.6mmol，3.9當(dāng)量/NH)(Aldrich)和20mL甲醇。向該混合物添加溶于10mL甲醇中的700mg的三羥甲基丙烷三(2-羥丙基-3-哌嗪)(1.25mmol，3.75mmol NH)(由實(shí)施例2A制備)。將該混合物在氮?dú)饣\罩下在50℃加熱3天。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在高真空下除去揮發(fā)物，獲得6.3g的粗材料。用Sephadex LH-20在甲醇中提純600mg的等份試樣。收集級分1-14，除去揮發(fā)物，獲得220mg(92％收率)的產(chǎn)物。用13C和1H NMR譜法分析顯示，該產(chǎn)物是環(huán)氧環(huán)被甲醇打開的所需產(chǎn)品。該材料的PAGE顯示了對應(yīng)于G＝1，EDA核，TRIS PAMAM樹枝形大分子(Dendritic Nanotechnologies，Inc.)的緊密帶；和
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.84(bs，12H)，1.38(bs，8H)，2.3-2.9(m，12H)，3.37(s，18H)，3.4-3.7(bm，48H)，3.93(bs，18H)；和13C NMR(125MHz，CDCl3)δ8.13，23.95，44.62，54.12，59.49，61.23，62.28，65.83，68.20，68.94，70.49，71.89，72.68，73.88，75.15，75.40，80.20。
C.三官能化環(huán)氧化物支化單元在哌嗪封端的三官能化哌嗪核上的加成，G＝1[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝TMPTGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(TF)＝胺]向含有攪拌棒的25mL圓底燒瓶內(nèi)添加873mg的三羥甲基丙烷三縮水甘油醚(2.9mmol，3當(dāng)量/環(huán)氧基)和5g甲醇。將該混合物混合均勻，冷卻到4℃。經(jīng)5分鐘向該混合物添加溶于3g甲醇中的180mg的三羥甲基丙烷三(2-羥丙基-3-哌嗪)(3.2×10-4mol，9.64×10-4mol NH)(由實(shí)施例2B制備)。在25℃下1小時(shí)后的該反應(yīng)混合物的TLC(30％NH4OH/MeOH)顯示了從基線到Rf大約0.6的線條與在Rf＝0.9的過量環(huán)氧化物。該混合物的TLC顯示沒有起始胺保留(無基線斑點(diǎn))和在Rf0.9處的幾個(gè)(couple)色譜斑。在25℃下8小時(shí)后，用10分鐘將該反應(yīng)混合物加入到溶于28g甲醇中的14.5g的哌嗪(168mmol，20當(dāng)量/環(huán)氧基)中。將該混合物在25℃下攪拌24小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除揮發(fā)物，獲得白色固體。通過在高真空和160℃下球管-球管蒸餾30分鐘來除去哌嗪，獲得透明無色材料，重2.2g。該材料作為在MeOH中的5％w/w溶液用1K再生纖維素膜滲析24小時(shí)，更換三次MeOH(4L每次)，在抽空后獲得508mg(80％收率)的所需產(chǎn)品。該材料的PAGE顯示了對應(yīng)于G＝1，EDA核，TRIS PAMAM樹枝形大分子(DendriticNanotechnologies，Inc.)的緊密帶；和1H NMR(500MHz，CD3OD)δ0.86(t，J＝7Hz，12H)，1.41(q，J＝7Hz，8H)，2.34(m，60H)，2.84(m，12H)，3.34(bs，12H)，3.36(bs，6H)，3.37(bs，6H)，3.89(bs，12H)；和13C NMR(125MHz，CD3OD)δ8.04，8.07，23.91，44.59，46.21，49.82，54.61，55.49，62.66，63.28，68.49，68.67，72.68，75.43。
以下反應(yīng)路線4示出了以上反應(yīng) 反應(yīng)路線4D.三官能化環(huán)氧化物在G＝1，哌嗪表面樹枝形大分子上的加成和用哌嗪封端聚(氨基醇醚)樹枝形大分子，G＝2[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝TMPTGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝TMPTGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(TF)＝胺]向具有攪拌棒的25mL圓底燒瓶內(nèi)添加2.3g的三羥甲基丙烷三縮水甘油醚(7.6mmol，10當(dāng)量/NH)和12g的甲醇。經(jīng)5分鐘向冷卻到4℃的該攪拌混合物添加溶于3g甲醇中的250mg的聚(氨基醇醚)樹枝形大分子，G＝1，哌嗪表面(1.26×10-4mol，7.5×10-4mol NH)(由實(shí)施例2C制備)。將該混合物在密封容器中在氮?dú)夥諊?5℃下攪拌24小時(shí)。經(jīng)10分鐘將該混合物加入到10g哌嗪(116mmol，5當(dāng)量/環(huán)氧基)在30g甲醇中的混合物中。將該混合物在25℃下攪拌18小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去該混合物的揮發(fā)物，獲得白色固體。用球管-球管蒸餾在高真空和140℃下1小時(shí)來除去哌嗪，獲得6g的透明無色粘稠材料。將該材料溶于100g甲醇中，用1K再生纖維素膜在4L甲醇中滲析24小時(shí)，2次更換滲析液，這樣獲得了1.4g的產(chǎn)物。TLC(NH4OH/MeOH)顯示存在一些低分子量材料。在相同條件下進(jìn)一步滲析另外24小時(shí)，獲得了360mg(59％收率)的產(chǎn)物，TLC顯示沒有任何低分子量雜質(zhì)。
1H NMR(500Mz，CD3OD)δ0.86(t，J＝7.0Hz，12H)，1.41(q，J＝7.0Hz，8H)，2.32-2.45(m，H)，2.5(bs，H)，2.60(bs，H)，2.84(t，J＝7.0Hz，H)，3.33-3.35(bs，H)，3.64(b8，H)，3.37(bs，H)，3.89(m，H)；和13C NMR(125MHz，CD3OD)δ8.04，8.07，23.91，44.59，46.21，54.61，55.49，62.66，63.28，68.49，68.67，72.68，75.43。
實(shí)施例3其它開環(huán)反應(yīng)和封端A.使用氨基二醇支化單元試劑的開環(huán)羥基表面樹枝形大分子(G＝1)，得自三羥甲基丙烷三縮水甘油醚和二乙醇胺[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝DEA；(TF)＝OH]將均未進(jìn)一步提純的二乙醇胺II(7.82g，74.47mmol)(Aldrich)和干燥甲醇(120mL)(Aldrich)投入到烘箱干燥的250mL單頸圓底燒瓶內(nèi)。該燒瓶裝有攪拌棒和隔膜。將三羥甲基丙烷三縮水甘油醚I(5g，16.55mmol)溶解于干燥甲醇(40mL)，再在室溫下通過壓力平衡漏斗用1小時(shí)滴加到以上攪拌溶液中。用回流冷凝器替換該漏斗，在氮?dú)夥諊略?0℃加熱60小時(shí)。
用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下除去溶劑，這獲得了無色透明液體。將整個(gè)反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到100mL單頸圓底燒瓶內(nèi)。在減壓和180-190℃下通過Kugelrohr蒸餾裝置分離過量的二乙醇胺(II)。(該蒸餾過程花費(fèi)大約45分鐘。)餾出的二乙醇胺重3.11g，未餾出的材料III重9.76g(95.53％收率)，呈透明的粘稠液體。
餾出材料的分析數(shù)據(jù)(1H和13C)顯示了二乙醇胺的信號。未餾出材料在CD3OD溶劑中的13C NMR顯示了六羥基表面樹枝形大分子(G＝1)III的9個(gè)信號，在這些級分的任何一個(gè)中均沒有發(fā)現(xiàn)污染。化合物III在0℃的甲醇中儲存。化合物(III)的波譜如下所示1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.87(t，J＝7.50Hz，3H，CH3)，1.43(q，CH2，J＝7.20Hz，2H)，2.52-2.79(m，18H)，3.32(s，3H，3×OH)，3.50(s，6H)，3.40(d，J＝5.10Hz，6H)，3.54-3.67(m，12H)，3.93(六重峰，J＝5.10Hz，3H)，4.85(s，6H，6×OH)；和13C NMR(75MHz，CD3OD)δ6.93，22.76，43.43，57.42，58.51，59.47，68.32，71.56，73.72；andIR(純)λmax3354，2939，2817，1454，1408，1367，1321，1280，1111，1081，1070，871，778cm-1；和MALDI-TOF MSC27H59N3O12的計(jì)算值617和實(shí)測值641(M+Na)amu。
以下反應(yīng)路線5示出了該反應(yīng) 反應(yīng)路線5B.使用氨基二酯支化單元試劑的開環(huán)；酯表面樹枝形大分子，G＝1，得自三羥甲基丙烷三縮水甘油醚(TMPTGE)和亞氨基二乙酸二乙酯[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝亞氨基二乙酸二乙酯；(TF)＝乙基酯]將亞氨基二乙酸二乙酯II(14.07g，74.47mmol)(Aldrich)和干燥甲醇(120mL)(Aldrich)投入到烘箱干燥的250mL單頸圓底燒瓶內(nèi)。該燒瓶裝有攪拌棒和隔膜。將三羥甲基丙烷三縮水甘油醚I(5g，16.55mmol)溶于40mL干燥甲醇中，然后在室溫下通過壓力平衡漏斗用1小時(shí)滴加到以上攪拌溶液中。用回流冷凝器替換該漏斗，將該燒瓶在氮?dú)夥諊略?0℃加熱60小時(shí)。
用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下除去溶劑，這獲得了無色透明液體。將整個(gè)反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到100mL單頸圓底燒瓶內(nèi)。在減壓和150-160℃下通過Kugelrohr蒸餾來餾出過量的亞氨基二乙酸二乙酯(II)。(該蒸餾過程花費(fèi)大約45分鐘。)餾出的亞氨基二乙酸二乙酯重4.71g，未餾出的材料III重12.59g(87.55％收率)，呈淺黃色的粘稠液體?；衔颕II在0℃的乙醇中儲存。
餾出材料的1H和13C NMR與亞氨基二乙酸二乙酯(II)一致。未餾出材料在CD3OD溶劑中的1H和13C NMR顯示了一些特性。13C NMR顯示了在168.67，170.25和172.31ppm處的三個(gè)酯羰基碳和在脂族區(qū)域的19個(gè)信號?；衔?III)的波譜如下所示1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.65(六重峰，J＝4.20Hz，3H)，4.16(m，12H)，3.59(s，12H)，3.36(s，6H)，3.30(s，6H)，3.05(dd，J＝3.60Hz，3H)，2.95(dd，J＝3.90Hz，2H)，2.81(dt，J＝1.80Hz & 9.90Hz，3H)，2.67(dd，J＝8.40 & 8.10Hz，2H)，1.37(q，J＝7.50Hz，2H)，1.26(t，J＝7.20Hz，6H，2×CH3)，1.25(J＝7.20Hz，12H，6×CH3)，0.85(t，J＝7.50Hz，3H，CH3)；和13C NMR(75MHz，CD3OD)δ6.81，13.36，13.40，22.66，43.48，49.85，53.62，55.76，56.21，58.00，60.55，60.68，68.72，71.17，71.33，71.50，73.40，78.43，78.48，168.67，170.25，172.31；和IR(純)λmax2980，2934，2904，2868，1741，1460，1408，1378，1342，1250，1198，1111，1065，1024，983，927，860，784cm-1；和MALDI-TOF MSC39H71N3O18的計(jì)算值869和實(shí)測值893(M+Na)和847，801，779，775amu。(該譜顯示了消除OC2H5基團(tuán)的典型碎裂過程圖形。)
以下反應(yīng)路線6示出了該反應(yīng) 反應(yīng)路線6C.酯表面G＝1用開環(huán)支化單元反應(yīng)的酰胺化六胺表面的合成，G＝1，樹枝形大分子[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝亞氨基二乙酸二乙酯；(EX1)＝EDA；(TF)＝胺]酯表面樹枝形大分子III-g(G＝1)(由實(shí)施例3B制備)用乙二胺(200mol當(dāng)量/酯)處理，獲得六胺表面樹枝形大分子(G＝1)V。該反應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。在常規(guī)后處理后，收集粗樣品分析數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它與結(jié)構(gòu)一致。樣品用紅外分析顯示不存在酯羰基(C＝O)，但存在酰胺(C＝O)官能團(tuán)。MALDI-TOFMS顯示了預(yù)計(jì)分子離子的純凈峰。1H和13C NMR也與胺表面樹枝形大分子V的結(jié)構(gòu)一致。該產(chǎn)物具有在羥基結(jié)構(gòu)部分中的(IF)。
將乙二胺(180mL，77％甲醇溶液，200mol當(dāng)量/酯)加入到500mL單頸圓底燒瓶內(nèi)。該燒瓶用N2吹掃，安裝攪拌棒、壓力平衡漏斗，再用冰浴冷卻到0℃。經(jīng)20分鐘添加六乙基酯表面樹枝形大分子III(0.869g，1mmol，在10mL甲醇中)。取走壓力平衡漏斗，用隔膜封閉該圓底燒瓶，在4℃下儲存40小時(shí)。將該燒瓶加熱到室溫，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去過量的乙二胺和甲醇，獲得無色的透明液體，六氨基表面(G＝1)；樹枝形大分子V，它進(jìn)一步在高真空下干燥。通過在甲醇和甲苯中共沸蒸餾來分離殘留EDA，這獲得了0.95g產(chǎn)物(＞99％收率)。樹枝形大分子V的波譜如下所示1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.8-0.9(t，J＝Hz，3H)，1.30-1.42(q，J＝Hz，2H)，1.94(s，3H，3OH)，2.64-2.80(m，24H)，3.26-3.40(m，30H)，3.82(m，3H)；和13C NMR(75MHz，CD3OD)δ6.70，6.95，21.42，40.77，40.81，41.70，41.94，43.41，43.71，59.41，59.59，68.05，71.58，73.79，172.86；和IR(純)νmax3290，3068，2930，2863，1659，1542，1437，1360，1292，1110，919，603cm-1。
MALDI-TOF MSC39H83N15O12的計(jì)算值954；實(shí)測值977(M+Na)amu。
以下反應(yīng)路線7圖示了該反應(yīng) 反應(yīng)路線7實(shí)施例4使用三(羥甲基胺)(TRIS)支化單元試劑的開環(huán)羥基表面樹枝形大分子，G＝1，得自TMPTGE和TRIS 將TMPTGE(I)(2.66g，8.8mmol)和甲醇(50mL)投入到烘箱干燥的100mL單頸圓底燒瓶內(nèi)。給該燒瓶裝配攪拌棒和塞子。在室溫下，將TRIS(II)(4.79g，39.6mmol)(Fisher Scientific Company)一齊加入到以上攪拌反應(yīng)混合物中。在該燒瓶上安裝回流冷凝器，并且在氮?dú)夥諊略?0℃加熱60小時(shí)。在加熱大約15分鐘后TRIS完全溶解。
將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，再轉(zhuǎn)移到500mL Erlenmeyer燒瓶內(nèi)，然后添加120mL的氯仿。將己烷(300mL)緩慢加入到以上混合物中，用刮刀持續(xù)攪拌。在添加己烷的同時(shí)，發(fā)現(xiàn)白色沉淀形成。將該混合物再次徹底混合，在室溫下靜置過夜?？匆姽腆w作為薄片存在于燒瓶的壁和底部。將該溶液輕輕混合，以便分離該固體。用Buchner漏斗過濾該溶液，分離出該固體，稱重，1.7g。在燒瓶的底部，留有無色膏狀物，即使在分離該固體之后。該膏狀物重5.2g(1H和13C NMR顯示了樹枝形大分子-III與痕量的TRIS的信號)。蒸發(fā)該溶液，獲得1.14g的吸濕性固體，樹枝形大分子-III為主要組分。
將以上膏狀物(5.2g)溶于5mL甲醇中，裝載到Sephadex LH-20柱子上。該燒瓶用2×2ml甲醇沖洗，洗液裝載到該柱子中。在用600mL甲醇洗脫后，收集15mL等份的多個(gè)級分。樹枝形大分子存在于級分18-47中，TRIS存在于級分48-58中。根據(jù)在20-30分鐘后在管的頂部形成固體可以容易地鑒定TRIS。將級分18-47混合，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得了4.202g(71.82％)的吸濕性固體，(G＝1)樹枝形大分子-III。從級分48-58中蒸發(fā)溶劑，獲得了0.592g的無色固體狀的TRIS II。
譜分析(1H和13C)顯示，沒有污染，產(chǎn)物是純的分離化合物。它們的波譜數(shù)據(jù)與結(jié)構(gòu)一致。一些量的樹枝形大分子-III仍然含有TRIS。該樣品的分析顯示，主要組分是顯示了以下波譜的樹枝形大分子-III
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.86(t，J＝7.20Hz，3H)，1.42(q，J＝6.90Hz，2H)，2.64(dd，J＝7.80 & 8.10Hz，3H)，2.78(dd，J＝3.60 & 3.60Hz，3H)，3.34(s，6H)，3.35(s，6H)，3.41(d，5.10Hz，6H)，3.48(s，1H，OH)，3.50(s，1H，OH)，3.53(d，J＝3.00Hz，12H)，3.58(s，1H，OH)，3.67(bt，J＝3.00Hz3H，3×NH)，3.79(六重峰，J＝3.60Hz，3H)，4.81(s，9H，9×OH)；和13C NMR(75MHz，CD3OD)δ6.91，22.72，43.41，44.34，59.83，61.49，70.07，71.57，74.27；和IR(純)νmax3354，2919，2873，1460，1424，1408，1367，1296，1234，1106，1029，866，773cm-1。
MALDI-TOF MSC27H59N3O15的計(jì)算值665和實(shí)測值689(M+Na)amu。
以下反應(yīng)路線8圖示了該反應(yīng) 反應(yīng)路線8實(shí)施例5使用嗎啉的開環(huán)可供選擇的仲胺[(C)＝TMPTGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝嗎啉；(TF)＝環(huán)醚]在室溫下，向1.044g的嗎啉II-d(12mmol)在8mL干燥甲醇中的攪拌溶液一齊添加溶于2mL干燥甲醇中的0.604g三羥甲基丙烷三縮水甘油醚I(2mmol)。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)的進(jìn)程。在攪拌3小時(shí)后，TLC顯示TMPTGE完全消耗。繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下除去溶劑，在高真空下干燥，以除去過量嗎啉，獲得無色透明液體。用硅膠柱層析法，通過增加氯仿中的甲醇量(5-10％MeOH/CHCl3)，提純該粗反應(yīng)混合物(8.5”高度×1.25”寬度)。IIId+IVd的收率為25％，800mg，它含有產(chǎn)物IIId和IVd以及一些未分辨的材料(71％收率)。總收率是96％。IIId+IVd(兩種化合物的混合物)＝221mg，III-d(純級分)＝66mg。
IIId的波譜是1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.81(t，J＝7.50Hz，3H)，1.36(q，J＝7.50Hz，2H)，2.32-2.43(m，12H)，2.52-2.59(五重峰，J＝4.50Hz，6H)，3.28-3.47(m，12H)，3.52(s，3H，OH)，3.64-3.71(m，12H)，3.87(五重峰，J＝4.50Hz，3H)；和13C NMR(125MHz，CDCl3)δ7.91，23.39，43.61，54.10，61.54，66.41，67.09，72.22，74.02；和MALDI-TOFC27H53N3O9的計(jì)算值563，實(shí)測值587(M+Na)amu。
IV-d的波譜是MALDI-TOFC23H44N2O8的計(jì)算值476，實(shí)測值500(M+Na)amu(級分-II)。
反應(yīng)路線9示出了該反應(yīng) 反應(yīng)路線9實(shí)施例6具有三官能化分支的四官能化核
A.用哌嗪封端四環(huán)氧化物，核[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(TF)＝胺]向含有大的攪拌棒的500mL圓底燒瓶內(nèi)添加26g哌嗪(310mmol，8當(dāng)量/環(huán)氧基)(Aldrich)和45g甲醇。經(jīng)5分鐘向該均勻混合物滴加3.5g季戊四醇四縮水甘油醚(9.71mmol，38.8mmol環(huán)氧基)(由實(shí)施例A制備)在10g甲醇中的混合物。將該混合物在氮?dú)夥諊略?5℃攪拌24小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去揮發(fā)物，獲得白色固體殘留物。使用球管-球管蒸餾裝置在高真空和140℃下用30-40分鐘從該殘留物中蒸餾掉哌嗪。根據(jù)TLC測定結(jié)果(30％NH4OH/MeOH)，所得到的罐殘留物含有少量哌嗪。通過用30mL甲醇和90ml甲苯進(jìn)行三次共沸蒸餾脫除該殘留哌嗪。該產(chǎn)物用高真空在25℃下干燥過夜，獲得6.7g(97％收率)的所需產(chǎn)物。該混合物的TLC(30％NH4OH/MeOH)顯示了一些低聚物。通過尺寸排阻色譜法用Sephadex LH-20/MeOH提純等份的該混合物(700mg)。在取走空隙體積之后，收集各8mL的48個(gè)級分。級分1-3是空的，級分4-7僅含有低聚物，級分8是產(chǎn)品和低聚物的混合物。級分9-48含有產(chǎn)品，收集該產(chǎn)品，去除揮發(fā)物，獲得400mg的產(chǎn)品。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δδ2.36-2.44(bm，2H)，2.53-2.60(bm，2H)，2.82(m，4H)，3.45(m，4H)，3.88(m，2H)；和13C NMR(125MHz，CDCl3)δ45.62，46.02，46.02，54.72，61.52，66.18，70.49，74.27和MALDI-TOF計(jì)算值704.5，實(shí)測值705amu。
B.將四官能化環(huán)氧化物支化單元試劑加成到四官能化哌嗪核上和哌嗪封端聚(氨基醇醚)樹枝形大分子G＝1[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(TF)＝胺]向設(shè)有攪拌棒的25mL圓底燒瓶內(nèi)添加溶于8mL甲醇中的2.45g的季戊四醇四縮水甘油醚(6.8mmol，5.44當(dāng)量/NH)(由實(shí)施例A制備)。用大約5分鐘向該混合物滴加200mg季戊四醇四(2-羥丙基-3-哌嗪)(3.1×10-4mol，1.25mmol NH)(由實(shí)施例6A制備)在3g甲醇中的混合物。將該混合物在氮?dú)夥諊略?5℃攪拌8.5小時(shí)。用大約5分鐘將該混合物滴加到含有攪拌棒、35g哌嗪(406mmol，15當(dāng)量/環(huán)氧基)和70g甲醇的250mL圓底燒瓶內(nèi)。將所得混合物在氮?dú)夥諊略?5℃攪拌18小時(shí)。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀從該混合物中去除揮發(fā)物，獲得白色固體殘留物。使用球管-球管蒸餾裝置，在高真空和140℃的罐溫度下，從反應(yīng)粗物料中去除過量哌嗪，時(shí)間為大約1小時(shí)，或者直到罐內(nèi)的殘留物在燒瓶內(nèi)部形成透明均勻的薄膜為止。該粗殘留物為5.0g。將該物料溶解在100g甲醇中，置于1K再生纖維素膜中，在2L容器內(nèi)滲析48小時(shí)，四次更換滲析液。TLC(30％NH4OH/MeOH)顯示一些低分子量材料存在于該混合物中。從保留物中除去揮發(fā)物，獲得1.3g產(chǎn)物(理論992mg)。已經(jīng)完全去除揮發(fā)物的滲析液的TLC顯示，所需產(chǎn)物沒有與MeOH一起通過膜遷移。將該物料滲析另外24小時(shí)。該物料的TLC顯示幾乎完全去除了低分子量殘留物。去除保留物中的揮發(fā)物，獲得900mg產(chǎn)物。為了完全去除所有低分子量雜質(zhì)，將該物料進(jìn)一步在去離子水中滲析24小時(shí)。保留物的TLC顯示低分子量殘留物完全去除，并且顯示了一個(gè)色譜斑。該物料的重量為360mg(36％收率)。去除了揮發(fā)物的含水滲析液的TLC顯示，大量的產(chǎn)品已經(jīng)隨低分子量雜質(zhì)通過膜遷移，獲得了520mg(～45％收率)的重量；和1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.3-2.7(m，21H)，2.7-2.8(bt，43H)，3.34(s，H)，3.38(s，H)，3.45(bt，43H)，3.89(bm，22H)；和13C NMR(125MHz，CD3OD)δ46.21，46.78，46.92，54.61，55.46，62.58，63.19，68.55，68.65，71.27，75.54，和MALDI-TOF計(jì)算值3180，實(shí)測值3143amu。
C.將四官能化環(huán)氧化物支化單元試劑加成到哌嗪上官能化聚(氨基醇醚)樹枝形大分子[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(TF)＝胺]向含有攪拌棒的25mL圓底燒瓶內(nèi)添加2.8g的季戊四醇四縮水甘油醚(7.8mmol，10當(dāng)量/NH)(由實(shí)施例6A制備)和8g甲醇。經(jīng)大約5分鐘，向該攪拌的混合物添加溶于3g甲醇中的200mg的聚(氨基醇醚)樹枝形大分子，季戊四醇核，G＝1，哌嗪表面(6.3×10-5mol，7.6×10-4mol NH)(實(shí)施例6B制備)。將該混合物在氮?dú)夥諊略?5℃攪拌24小時(shí)。在25℃下，用大約5分鐘將該混合物滴加到40g哌嗪(464mmol，15當(dāng)量/環(huán)氧基)溶于80mL甲醇中的攪拌混合物中。將該混合物攪拌24小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除所得混合物的揮發(fā)物，獲得白色固體殘留物。使用球管-球管蒸餾裝置在高真空和140℃下用1小時(shí)從該粗殘留物中除去哌嗪，直到該罐殘留物為透明粘稠材料為止。將重量5.65g的該粗殘留物溶于20g甲醇中，加入到內(nèi)含MeOH的Sephadex LH-20柱子中。取500mL和3×25mL的空隙體積級分。根據(jù)TLC(30％NH4OH/MeOH)，在最后兩個(gè)空隙體積級分中觀測到了產(chǎn)物，不存在可見的低分子量材料。在空隙體積之后，取各15ml的總共49個(gè)級分。在級分1-7中發(fā)現(xiàn)了純產(chǎn)物，與所述兩個(gè)空隙體積合并，去除揮發(fā)物，獲得390mg的產(chǎn)物。將較低分子量材料與級分8-21中的產(chǎn)物合并。將它們合并，脫除揮發(fā)物，用1K再生纖維素膜滲析，3次更換滲析液(每次2L)。脫除保留物中的揮發(fā)物，獲得200mg的產(chǎn)物。級分22-49不含產(chǎn)物，只有低分子量材料。脫除這些級分中的揮發(fā)物，獲得4.5g。產(chǎn)品的總重量為590mg(88％收率)。該產(chǎn)品在具有0.1％SDS的15％均勻凝膠上的PAGE顯示了對應(yīng)于G＝4，EDA核，TRIS PAMAM樹枝形大分子(MW＝18000)(Dendritic Nanotechnologies，Inc.)，來自PAMAM樹枝形大分子梯級(ladder)G＝2-6，和G＝1的二聚體的帶。發(fā)現(xiàn)了在凝膠中遷移到對應(yīng)于該梯級中G＝5和6之間的中心的斑點(diǎn)的另一個(gè)帶。該帶可能是G＝2的二聚體。在沒有遷移的道(lane)的頂部發(fā)現(xiàn)了更多材料。發(fā)現(xiàn)了以下波譜13C NMR(125MHz，CDCl3)δ46.28，46.98，54.69，55.58，62.66，63.28，68.52，68.72，71.32，75.30，75.61。
D.四官能化環(huán)氧化物支化單元試劑在哌嗪官能化G＝2上的加成及哌嗪封端聚(氨基醇醚)樹枝形大分子，G＝3[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(EF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(IF6)＝OH；(BR3)＝PETGE；(IF7)＝OH；(EX4)＝哌嗪；(TF)＝胺]向具有攪拌棒的50mL圓底燒瓶內(nèi)添加溶于15mL甲醇中的5.2g的季戊四醇四縮水甘油醚(由實(shí)施例A制備)。經(jīng)大約5分鐘，向該攪拌混合物滴加溶于3g甲醇中的200mg聚(氨基醇醚)樹枝形大分子，G＝2，哌嗪表面(1.88×10-5mol，6.7×10-4mol NH)(由實(shí)施例6C制備)。將該混合物在氮?dú)夥諊略?5℃攪拌24小時(shí)。在25℃下，用大約10分鐘將所得混合物滴加到73g哌嗪(847mmol，15當(dāng)量/環(huán)氧基)溶于140mL甲醇中的混合物中。在24小時(shí)之后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除甲醇，獲得白色固體殘留物。使用球管-球管蒸餾裝置在高真空和140℃下用1小時(shí)除去哌嗪，或者直到該罐殘留物變成透明粘稠材料為止。該材料的重量為10.2。將該材料溶于30g甲醇中，加入到內(nèi)含MeOH的Sephadex LH-20柱子中。在空隙體積之后，根據(jù)TLC測定結(jié)果(30％NH4OH/MeOH)，發(fā)現(xiàn)前9個(gè)級分含有未被低分子量材料污染的產(chǎn)物。從這些收集級分中除去揮發(fā)物，獲得820mg(80％收率)的產(chǎn)品。級分10-22含有被低分子量材料污染的產(chǎn)品。發(fā)現(xiàn)了以下波譜13C NMR(125MHz，CDCl3)δ46.29，46.89，47.00，54.70，55.59，62.67，63.29，68.53，68.73，70.41，71.34，74.06，75.45，75.62。
E.四官能化環(huán)氧化物支化單元試劑在哌嗪官能化G＝1上的加成及哌嗪封端聚(氨基醇醚)樹枝形大分子，G＝2[用滲析去除過量環(huán)氧化物][(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(IF6)＝OH；(BR3)＝PETGE；(IF7)＝OH；(EX4)＝哌嗪；(TF)＝胺]
向含有攪拌棒的50mL圓底燒瓶內(nèi)添加5.7g的季戊四醇四縮水甘油醚(15.8mmol，16當(dāng)量/NH)(由實(shí)施例A制備)和20g的甲醇。經(jīng)5分鐘向該攪拌混合物滴加在5g甲醇中的260mg的聚(氨基醇醚)樹枝形大分子，G＝1，哌嗪表面(8.2×10-5mol，9.8×10-4mol NH)(由實(shí)施例6B制備)。將該混合物在25℃攪拌24小時(shí)。用甲醇將該混合物稀釋至大約100mL，獲得了5％固體溶液，置于1K再生纖維素膜中，在2L甲醇中滲析24小時(shí)，兩次更換滲析液。將該保留混合物加入到溶于140g甲醇中的75g哌嗪(848mmol，341當(dāng)量/環(huán)氧基)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去揮發(fā)物，獲得白色固體。使用球管-球管蒸餾在高真空和140℃下用1小時(shí)除去哌嗪，獲得不透明的粘稠材料，該材料在甲醇中的溶解度不高。將該混合物在甲醇中攪拌16小時(shí)，隨后過濾和從濾液中蒸發(fā)掉揮發(fā)物，獲得360mg(理論1.2g)的所需材料。
F.四官能化環(huán)氧化物支化單元試劑在哌嗪官能化G＝1上的加成及哌嗪封端聚(氨基醇醚)樹枝形大分子，G＝2，(C)＝季戊四醇，(TF)＝哌嗪[淬滅][(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(IF6)＝OH；(BR3)＝PETGE；(IF7)＝OH；(EX4)＝哌嗪；(TF)＝胺]向含有攪拌棒的50mL圓底燒瓶內(nèi)添加4.9g的季戊四醇四縮水甘油醚(13.6mmol，10當(dāng)量/環(huán)氧基)和20g的甲醇。經(jīng)大約5分鐘向該快速攪拌混合物滴加溶于3g甲醇中的360mg的聚(氨基醇醚)樹枝形大分子，G＝1，哌嗪表面(1.13×10-4mol，1.36mmol NH)(由實(shí)施例6B制備)。在氮?dú)夥諊聦⒃摶旌衔锩芊?，?5℃下攪拌6小時(shí)。經(jīng)大約10分鐘將該混合物加入到溶于250g甲醇中的250g哌嗪(2.9mol，50當(dāng)量/環(huán)氧基)。將該混合物在氮?dú)夥諊略?5℃下攪拌18小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除揮發(fā)物，獲得白色固體。使用球管-球管蒸餾裝置在高真空和140℃下除去哌嗪，獲得10g的透明粘稠材料。將該材料溶于30g甲醇中，用含有甲醇的Sephadex LH-20柱提純。根據(jù)TLC測定結(jié)果(30％NH4OH/MeOH)，發(fā)現(xiàn)級分1-9含有純產(chǎn)物，級分10-19是混合的產(chǎn)物和低分子量材料。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在高真空下脫除收集的級分1-9中的揮發(fā)物，獲得950mg(80％收率)的透明粘稠材料。脫除所收集的級分10-19中的揮發(fā)物，獲得1.6g。該材料用1K再生纖維素膜在甲醇中滲析，直到低分子量材料被去除，獲得150mg的純產(chǎn)物。
G.四官能化環(huán)氧化物支化單元試劑在哌嗪官能化G＝1上的加成及哌嗪封端聚(氨基醇醚)樹枝形大分子，G＝2[超濾，以去除過量環(huán)氧化物][(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(IF6)＝OH；(BR3)＝PETGE；(IF7)＝OH；(EX4)＝哌嗪；(TF)＝胺]向含有攪拌棒的50mL圓底燒瓶內(nèi)添加4.2g的季戊四醇四縮水甘油醚(11.6mmol，16當(dāng)量/NH)(由實(shí)施例A制備)和15g的甲醇。經(jīng)大約5分鐘向該均勻的混合物滴加溶于3g甲醇中的180mg的聚(氨基醇醚)樹枝形大分子，季戊四醇核，G＝1，哌嗪表面(6.29×10-5mol，7.55×10-4mol NH)(由實(shí)施例6B制備)。將該混合物在25℃攪拌4小時(shí)。該混合物用100mL甲醇稀釋，獲得5％w/w溶液，用不銹鋼切向流超濾裝置在甲醇中在20psi(138kPa)下超濾，溫度穩(wěn)定在35℃。滲透物收集2.75小時(shí)，對于1.4個(gè)再循環(huán)達(dá)到225mL的體積。然后用10分鐘將該混合物滴加到溶于140g甲醇的75g哌嗪(871mmol)中。將該混合物在25℃下攪拌18小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去揮發(fā)物，獲得白色固體殘留物。用球管-球管蒸餾在高真空和140℃下用1小時(shí)除去哌嗪，獲得6g的透明粘稠殘留物。該殘留物不是透明粘稠液體，而是多孔固體，它在攪拌幾分鐘后在甲醇中不溶。將該混合物在100mL甲醇中在25℃下攪拌20小時(shí)。潷析透明液體，蒸發(fā)揮發(fā)物，獲得360mg。該材料使用Sephadex LH-20在甲醇中提純，同時(shí)用TLC(30％NH4OH/MeOH)監(jiān)控各8mL的級分。級分1-9含有如由PAGE確定的所需產(chǎn)物，總量260mg，具有相當(dāng)量的存在于PAGE基線上的低聚材料。
H.四官能化環(huán)氧化物支化單元試劑在哌嗪官能化G＝1上的加成及哌嗪封端[保留物溫度控制][(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(IF6)＝OH；(BR3)＝PETGE；(IF7)＝OH；(EX4)＝哌嗪；(TF)＝胺]向含有攪拌棒的50mL圓底燒瓶內(nèi)添加3.80g的季戊四醇四縮水甘油醚(10.5mmol，15當(dāng)量/NH)(由實(shí)施例A制備)和12g的甲醇。向該均勻的、快速攪拌的混合物滴加溶于3g甲醇中的180mg的聚(氨基醇醚)樹枝形大分子，G＝1，季戊四醇核(5.66×10-5mol，6.8×10-4molNH)(由實(shí)施例6B制備)。將該混合物在密封容器內(nèi)在氮?dú)夥諊略?5℃攪拌4小時(shí)。將該混合物加入到切向流超濾裝置中，該裝置含有1K再生纖維素膜和甲醇，保持保留物的體積為80mL，大約5％w/w，溫度為25-27℃。3.4個(gè)再循環(huán)獲得了總共280mL的滲透物(4.5小時(shí))。脫除該滲透物中的揮發(fā)物，獲得1.9g(50％回收率)。取出該保留物，超濾裝置用3×80mL甲醇洗滌。經(jīng)15分鐘將合并的溶液滴加到75g哌嗪(871mmol)在140g甲醇中的混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌18小時(shí)。從該混合物中除去揮發(fā)物，獲得白色固體。使用球管-球管蒸餾在高真空和140℃下用1小時(shí)從該混合物中除去哌嗪，獲得4g的透明粘稠殘留物。將該混合物溶于9g甲醇中，用含有甲醇的Sephadex LH-20尺寸排阻柱提純。在取走575mL的空隙體積之后，收集各8mL的48個(gè)級分。在級分1-12中發(fā)現(xiàn)了純產(chǎn)物，除去揮發(fā)物，獲得540mg(90％收率)的產(chǎn)品。收集級分13-22中的產(chǎn)物和季戊四醇四(2-羥丙基-3-哌嗪)醚的混合級分，在甲醇中用再生纖維素膜滲析，獲得40mg(6％)。收集級分23-32中的基本上純的季戊四醇四(2-羥丙基-3-哌嗪)醚，用于再循環(huán)。
實(shí)施例7在環(huán)氧化物環(huán)開環(huán)反應(yīng)中使用單保護(hù)胺的具有三官能化分支的四官能化核A.用單保護(hù)哌嗪封端四環(huán)氧化物，核聚(醚羥基胺)樹枝形大分子，G＝0，得自季戊四醇四縮水甘油醚(PETGE)和N-哌嗪羧酸乙酯[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪羧酸乙酯；(TF)＝羧酸酯]將N-哌嗪羧酸乙酯(6.32g，40mmol，1當(dāng)量/環(huán)氧基)和40mL的甲醇投入到100mL圓底燒瓶內(nèi)，給燒瓶裝配攪拌棒。將季戊四醇四縮水甘油醚(PETGE)(3.6g，10mmol)溶解于10mL甲醇中，通過滴液漏斗用20分鐘滴加到以上攪拌溶液中。在攪拌2小時(shí)之后，TLC顯示PETGE完全消耗，Rf＝0.80(3∶1的CH2Cl2CH3OH)，使用碘蒸汽來顯現(xiàn)色譜斑。繼續(xù)在室溫下攪拌過夜，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)溶劑，獲得了無色液體。用Kugelrohr蒸餾裝置在180℃下在20分鐘內(nèi)蒸餾出痕量的N-哌嗪羧酸乙酯，這樣獲得了酯表面(G＝0)樹枝形大分子2，9.47g(95％)，粘稠液體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.24(t，J＝6.90Hz，12H)，2.36-2.55(m，24H)，3.29-3.49(m，36H)，3.89(五重峰，J＝4.80Hz，4H)，4.10(q，J＝7.20Hz，8H)；和13C NMR(75MHz，CD3OD)δ13.80，43.50，45.80，53.42，61.31，61.53，67.55，70.15，74.30，155.95；和IR(純)λmax3446，2975，2863，2801，1695，1536，1456，1424，1378，1352，1244，1116，1034，876，830，758cm-1；和MALDI-TOFC45H84N8O16的計(jì)算值993，實(shí)測值1017(M+Na)amu。
以下反應(yīng)路線10圖示了以上反應(yīng)
反應(yīng)路線10B.由實(shí)施例7A獲得的封端四環(huán)氧化物核的去保護(hù)酯表面(G＝0)樹枝形大分子用KOH水解[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(TF)＝胺]將樹枝形大分子(G＝0)(9.4g，9.46mmol)(由實(shí)施例7A制備)投入到250mL圓底燒瓶內(nèi)，溶于85mL甲醇中。給燒瓶配備攪拌棒。在室溫下將45％氫氧化鉀溶液(28.2g的KOH(90％)溶解于56.4mL水中)加入到以上攪拌溶液中。在該燒瓶上安裝回流冷凝器，保持在85-90℃的預(yù)熱油浴中。用TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。在2小時(shí)后，TLC顯示了三個(gè)色譜斑，繼續(xù)加熱過夜。該產(chǎn)物在接觸茚三酮溶液時(shí)顯示了粉紅色色譜斑(Rf＝0.17，50％NH4OH/MeOH)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下除去溶劑和水，這獲得了濃稠液體。將該液體轉(zhuǎn)移到分離漏斗內(nèi)，用DCM(3×50mL)萃取。在上部發(fā)現(xiàn)了DCM層。合并的DCM層用Na2SO4干燥，用celite過濾(1cm高)，用DCM徹底洗滌Celite。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去DCM，這獲得了無色粘稠液體狀樹枝形大分子(G＝0)3(6.01g，90％收率)。在高真空下干燥2小時(shí)之后，獲得了吸濕性固體。從光譜數(shù)據(jù)看，該材料是非常純的，在沒有進(jìn)一步提純的情況下在后續(xù)合成中使用。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ3.46(s，8H)，3.39(d，J＝2.10Hz，8H)，2.84(t，J＝4.80Hz，16H)，2.51(bs，16H)，2.41(d，J＝3.90Hz，8H)，2.40(s，4H，NH)，2.37(s，4H，OH)，3.89(六重峰，J＝4.80Hz，4H)；和13C NMR(75MHz，CD3OD)δ45.06，45.80，54.33，62.07，67.37，70.14，74.41；和IR(純)λmax3456，2936，2817，1595，1457，1319，1111，1005，859，732，697cm-1；和MALDI-TOFC33H68N8O8的計(jì)算值704，實(shí)測值727(M+Na)，743(M+K)amu。
以下反應(yīng)路線11示出了以上反應(yīng)
反應(yīng)路線11C.四官能化環(huán)氧化物支化單元試劑在哌嗪官能化G＝0的加成及單保護(hù)哌嗪封端聚(醚-羥基胺)樹枝形大分子(G＝1.5)[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪羧酸酯；(TF)＝羧酸酯]將PETGE 1(5.05g，14.04mmol)和35mL甲醇投入到安裝了攪拌棒的100mL單頸圓底燒瓶內(nèi)。用冰浴將燒瓶冷卻到4℃。將樹枝形大分子(G＝0)(1.65g，2.34mmol)(由實(shí)施例7B制備)溶解于10mL甲醇中，通過滴液漏斗用20分鐘滴加到以上攪拌溶液中。移走冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。MALDI-TOF顯示了雙加成物、三加成物和四加成物的信號。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。
在保持溫度在25℃同時(shí)，然后將以上反應(yīng)混合物進(jìn)行超濾(1K)，以除去過量PETGE。在6個(gè)再循環(huán)(6×120mL)之后，TLC顯示，在保留物中僅有痕量的PETGE。將該保留物轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶(250mL)內(nèi)，用N-哌嗪羧酸乙酯(1.5當(dāng)量/環(huán)氧基)淬滅。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下用最小的加熱(45℃)將該反應(yīng)混合物濃縮至50mL。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。通過在室溫下超濾來除去過量的N-哌嗪羧酸乙酯(6×120mL)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下從該保留物中除去溶劑，在高真空下干燥，獲得了吸濕性固體。
D.封端乙酯基的去保護(hù)酯表面(G＝1)樹枝形大分子用KOH水解[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(TF)＝胺]將酯表面樹枝形大分子(5.2g)(由實(shí)施例7C制備)投入到250mL單頸圓底燒瓶內(nèi)，溶于47mL甲醇中。給該燒瓶配備攪拌棒。將KOH(90％)(15.6g)溶于31mL水中，在室溫下用5分鐘加入到以上攪拌溶液中。將該燒瓶保持在的預(yù)熱油浴(85-90℃)中，并加熱22小時(shí)。TLC顯示此時(shí)沒有留下酯表面樹枝形大分子(G＝0)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去過量甲醇，水相用DCM(3×150mL)萃取。合并的濾液用Na2SO4干燥，用Celite床過濾。用DCM徹底洗滌Celite，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)，這樣獲得了吸濕性固體，然后在高真空下干燥，獲得哌嗪表面樹枝形大分子4(G＝1)1.7g(27％收率)。
后來，通過用6N HCl酸化反應(yīng)混合物，隨后過濾KCl和用1K超濾來進(jìn)一步改進(jìn)以上后處理，這獲得了＞90％收率。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.37-2.46(m，H)，2.51(bs，H)，2.59(bs，H)，2.84(t，J＝3.90Hz，H)，3.30(m，H)，3.35(bs，H)，3.45(bs，H)，3.83-3.90(五重峰，J＝5.40Hz，20H)；和13C NMR(75MHz，CD3OD+D2O(兩滴)δ44.97，45.79，53.40，54.29，58.37，61.43，62.06，67.34，67.54，69.20，70.11，72.83，74.16，74.43；和IR(純)λmax3385，2939，2873，2811，1649，1634，1454，1367，1321，1301，1111，1009，963，860，830，789cm-1；和MALDI-TOFC149H300N32O40計(jì)算值3180，實(shí)測值3202.4(M+Na)amu。
以下反應(yīng)路線12示出了以上反應(yīng)
反應(yīng)路線12實(shí)施例8使用環(huán)氧化物開環(huán)的氨基乙基哌嗪保護(hù)A.保護(hù)氨基乙基哌嗪，用于封端四官能化環(huán)氧化物一種伯胺[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝乙基哌嗪；(TF)＝胺]在安裝了狄安-斯達(dá)克分水器和冷凝器的250mL圓底燒瓶內(nèi)，在氬氣氛圍下將8.075g的1-(2-氨基乙基)哌嗪(0.0625mol)(Acros)在4-甲基-2-戊酮(Aldrich)中的混合物加熱到回流。在共沸掉理論量的水(1.12mL)之后，將該反應(yīng)冷卻到室溫。將該反應(yīng)混合物(4mL)投入到25mL圓底燒瓶內(nèi)，添加溶于4mL甲醇中的由實(shí)施例B制備的季戊四醇四縮水甘油醚(PETGE)(1.5當(dāng)量仲胺/環(huán)氧基)。將該混合物加熱到60℃過夜。然后，在真空下除去溶劑。將2-丙醇(20mL)和水(3mL)加入到該殘留物中，將該混合物加熱到50℃，保持2.5小時(shí)。除去溶劑，獲得黃色油狀產(chǎn)物。
MALDI-TOF877.759(M+H)，899.752(M+Na)，748.621(三取代產(chǎn)物)amu。
以下反應(yīng)路線13示出了以上反應(yīng) 反應(yīng)路線13B.保護(hù)二亞乙基三胺的伯胺和使用仲胺來封端四官能化環(huán)氧化物兩種伯胺[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝乙基哌嗪；(TF)＝胺]將二亞乙基三胺(6.563g，63.6mmol)(Aldrich)和125mL的4-甲基-2-戊酮(Aldrich)投入到安裝了狄安-斯達(dá)克分水器的250mL圓底燒瓶內(nèi)，并在氬氣氛圍下加熱到140℃。在共沸出理論量的水(2.20mL)之后，將反應(yīng)冷卻到室溫?；旌衔锏闹亓渴?7.37g，含有63.6mmol的仲胺。將該混合物(12.16g)轉(zhuǎn)移到50mL圓底燒瓶內(nèi)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，獲得油。向該油添加360mg的PETGE(1mmol)(由實(shí)施例B制備)在5.5mL干燥甲醇中的溶液。將該反應(yīng)加熱到75℃，保持23小時(shí)。除去該溶劑，將25mL 2-丙醇和3.0mL水加入到殘留物中。將該反應(yīng)加熱到50℃，保持2小時(shí)。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑。通過Kugelrohr蒸餾(150℃)除去過量二亞乙基三胺，獲得呈微黃色粘稠油的產(chǎn)物，它具有以下波譜
MALDI-TOF計(jì)算值773，實(shí)測值795.784(M+Na)amu。
以下反應(yīng)路線14示出了以上反應(yīng) 反應(yīng)路線14實(shí)施例9環(huán)氧環(huán)開環(huán)反應(yīng)/試劑與邁克爾加成反應(yīng)/試劑結(jié)合A.四環(huán)氧化物與二烯丙基胺的反應(yīng)表面烯丙基化[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝二烯丙基胺；(TF)＝烯丙基]向816mg的二烯丙基胺(8.40mmol)(Aldrich)在4mL甲醇中的溶液添加360mg的PETGE(1.0mmol)(由實(shí)施例B制備)在1mL甲醇中的溶液。將該混合物在60℃下加熱64小時(shí)。然后，脫除溶劑，獲得透明無色油狀產(chǎn)物(657mg，89％收率)，具有以下波譜1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.47(m，8H)，3.06(q，8H)，3.21(q，8H)，3.39(m，20H)，3.83(4H)，5.15(m，16H)，5.81(m，8H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ45.54，55.63，56.86，66.75，70.54，74.11，117.73，135.12，和MALDI-TOF計(jì)算值748，實(shí)測值749.588(M+H)，771.583(M+Na)amu。
以下反應(yīng)路線15示出了該反應(yīng)
反應(yīng)路線15B.四環(huán)氧化物與氮雜環(huán)丙烷的反應(yīng)仲胺的反應(yīng)[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(TF)＝氮雜環(huán)丙烷]向913mg 2-甲基氮雜環(huán)丙烷(16mmol)(Aldrich)在2mL甲醇中的溶液添加360mg PETGE(1.0mmol)(由實(shí)施例B制備)在1mL甲醇中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后，除去溶劑，獲得產(chǎn)物透明無色油。(550mg，93％收率)。
MALDI-TOF計(jì)算值588，實(shí)測值589.430(M+H)，611.422(M+Na)amu。
以下反應(yīng)路線16示出了以上反應(yīng) 反應(yīng)路線16實(shí)施例10胺的烷基化[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝乙基哌嗪；(BR1)原位＝丙烯酸甲酯；(TF)＝甲酯]將丙烯酸甲酯(861mg，10mmol)(Acros)溶于1.0mL甲醇中，并冷卻到0℃。然后，滴加先前制備的四胺(489mg，0.56mmol)(由實(shí)施例8A)在4mL甲醇中的溶液。在添加后，將反應(yīng)加熱到室溫。然后將該混合物加熱到40℃，保持48小時(shí)。去除溶劑，獲得淺黃色油狀產(chǎn)物(820mg，89％收率)，具有以下波譜MALDI計(jì)算值1565，實(shí)測值1566.67(M+H)，188.69(M+Na)amu。
反應(yīng)路線17示出了該反應(yīng) 反應(yīng)路線17實(shí)施例11由伯胺制備酯衍生物[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝二亞乙基三胺；(BR2)原位＝丙烯酸甲酯；(TF)＝甲酯]在0℃下，將所述八胺(由實(shí)施例8B制備)在甲醇中的溶液滴加到丙烯酸甲酯(Acros)在甲醇中的溶液中(1.5當(dāng)量/NH)。在添加之后，將反應(yīng)加熱到室溫。然后將該混合物加熱到40℃，保持24小時(shí)。然后，去除溶劑，獲得黃色油狀的產(chǎn)物，具有以下波譜MALDI-TOF計(jì)算值2146，實(shí)測值2169.662(M+Na)amu。
反應(yīng)路線18示出了該反應(yīng)
反應(yīng)路線18實(shí)施例12由伯胺制備吡咯烷酮衍生物[(C)＝PETGE；(IF1)＝羥基；(BR1)＝二亞乙基三胺；(EX1)＝吡咯烷酮；(TF)＝吡咯烷酮]將衣康酸二甲酯(1.0g，6.32mmol)(Acros)溶于2.5mL的甲醇中，并冷卻到0℃。然后，將所述八胺(由實(shí)施例8B制備)在7mL甲醇中的溶液加入到先前的溶液中。在添加之后，將反應(yīng)加熱到室溫，攪拌24小時(shí)。在去除溶劑之后，測定MALDI-TOF。
MALDI-TOF計(jì)算值1771，實(shí)測值1804.246(M+Na)amu。
反應(yīng)路線19示出了該反應(yīng) 反應(yīng)路線19實(shí)施例13由樹枝形大分子(G＝1)和PETGE合成聚(醚-羥胺)樹枝形大分子(G＝2)[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(TF)＝胺]將季戊四醇四縮水甘油醚(PETGE)(4.40g，12.24mmol)溶于甲醇(20mL)中，將燒瓶在冰浴中冷卻到4℃。將G＝1樹枝形大分子(0.54g，0.17mmol，2.04-(NH)-mmol)(由實(shí)施例7D制備)溶解于甲醇(10mL)中，再用15分鐘滴加到以上攪拌溶液中。取走冰浴，將該混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。將該反應(yīng)混合物制成5％甲醇溶液，進(jìn)行超濾(1K截止)。在5個(gè)循環(huán)(5×120mL)之后，排出超濾的保留物。超濾濾液用甲醇(2×20mL)洗滌，用N-哌嗪羧酸乙酯(3.38g，21.44mmol，3.5當(dāng)量/環(huán)氧基)淬滅，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下用最小的加熱濃縮至15mL。
將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過超濾(1K截止)分離過量的N-哌嗪羧酸乙酯(從滲透物中回收了2.33g N-哌嗪羧酸乙酯)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，在高真空下干燥，獲得2.3g的酯表面樹枝形大分子。
將酯表面G＝2(樹枝形大分子(2.3g)溶于21mL甲醇中。用5分鐘將KOH水溶液(6.9g的90％KOH溶于14mL水中)滴加到以上攪拌溶液中。在該燒瓶上安裝回流冷凝器，放入預(yù)熱油浴(85-90℃)中，加熱20小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去甲醇，所形成的含水反應(yīng)混合物用20mL的水進(jìn)-步稀釋，用冰浴冷卻到10℃，再在持續(xù)攪拌下用6N HCl中和。將pH調(diào)至9，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，獲得了固體。用輕微的加熱(通過空氣加熱槍)將固體再溶解于120mL甲醇中，在室溫下放置。用Buchner漏斗過濾固體，用甲醇洗滌。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮濾液，獲得固體材料(3g)。將該材料進(jìn)行超濾(1K截止)(5×120mL)，以除去痕量的KCl。從保留物中蒸發(fā)溶劑，獲得呈淺黃色固體的哌嗪表面G＝2樹枝形大分子(1.66g，91.76％收率)，具有以下波譜1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.37-2.42(m，144H)，2.51(bs，144H)，2.58(bs，136H)，2.83(bs，128H)，3.30(bs，68H，-OH)，3.34(s，36H，-NH)，2.37(d，J＝4.50Hz，136H)，3.42-3.45(bs，136H)，3.90(bs，68H)；和
13C NMR(75MHz，CD3OD)δ45.09，45.80，53.50，54.40，61.47，62.10，67.35，67.55，69.24，70.12，72.85，74.20，74.42；和IR(Neat)λmax3385，2929，2924，2817，1649，1557，1454，1362，1321，1367，1106，1029，1004，860，825，784cm-1；和MALDI-TOFC497H996N104O136計(jì)算值10605；實(shí)測值4000-10000amu；和由AFM測定多分散性，值為1.091。
實(shí)施例14由樹枝形大分子(G＝2)和PETGE制備聚(醚-羥基胺)樹枝形大分子(G＝3)[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(IF6)＝OH；(BR3)＝PETGE；(IF7)＝OH；(EX4)＝哌嗪；(TF)＝胺]在單頸100mL圓底燒瓶內(nèi)加入季戊四醇四縮水甘油醚(PETGE)(15.55g，43.2mmol)和35mL的甲醇。用冰浴將該燒瓶冷卻到10℃。將樹枝形大分子G＝2(1.06g，0.1mmol，3.6-(NH)-mmol)(由實(shí)施例13制備)溶于15mL甲醇中，通過滴液漏斗經(jīng)20分鐘加入到以上攪拌溶液中。取走冰浴，在室溫下攪拌42小時(shí)。該反應(yīng)混合物用320mL的甲醇稀釋，以提供5％甲醇溶液，進(jìn)行超濾(1K截止)。在5次再循環(huán)(5×120mL)之后，TLC顯示保留物中僅有痕量的PETGE(從滲透物中回收了11.78g的PETGE)。
從超濾液中吸取保留物；該超濾液用甲醇(2×20mL)洗滌。保留物的總量是150mL，用N-哌嗪羧酸乙酯(23g，145.56mmol，13.47當(dāng)量/環(huán)氧基)淬滅，在室溫下攪拌4天。用甲醇稀釋該反應(yīng)混合物，以提供5％甲醇溶液，通過超濾(1K截止)(14×120mL)分離過量的N-哌嗪羧酸乙酯(從滲透物中回收了19.15g的N-哌嗪羧酸乙酯)。從保留物中蒸發(fā)溶劑，獲得5.57g的呈泡沫狀固體的酯表面G＝3樹枝形大分子。
將酯表面G＝3樹枝形大分子(5.38g)投入250mL圓底燒瓶內(nèi)，溶于48mL甲醇中。用5分鐘將KOH水溶液(45％)(16.14g的90％KOH溶于32mL水中)加入到以上攪拌溶液中。在燒瓶上安裝回流冷凝器，放入預(yù)熱(85-90℃)油浴中，加熱36小時(shí)。TLC顯示沒有G＝0酯留下，它預(yù)計(jì)作為副產(chǎn)物形成。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。用冰浴將含水反應(yīng)混合物冷卻到10℃。添加6N HCl，偶爾搖動(dòng)。在添加40mL之后，用pH試紙發(fā)現(xiàn)pH從堿性變?yōu)樗嵝?。添加另?mL的HCl，調(diào)至pH5。然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下濃縮該溶液(浴溫為70℃)。在蒸發(fā)一半的溶液后，發(fā)現(xiàn)在燒瓶內(nèi)形成了固體。完全除去水至干燥。從旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上取下燒瓶，通過用空氣加熱槍輕微加熱，將殘留物溶于150mL甲醇中。將燒瓶放置在桌面放置幾分鐘。用Buchner漏斗過濾固體材料，用甲醇(100mL)徹底洗滌。固體不完全溶于甲醇中，發(fā)現(xiàn)超濾的速度是非常緩慢的。在通過1K膜六次再循環(huán)后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮保留物，獲得了哌嗪表面，5.36g的淺黃色泡沫狀固體(理論產(chǎn)量是3.206g)。
CD3OD中的1H NMR揭示，表面哌嗪的所有質(zhì)子向低磁場移動(dòng)＝0.55ppm。該材料沒有完全溶于甲醇中。這可能是在空穴/內(nèi)部捕集客體分子的結(jié)果。這還可以從＞100％的最終收率看出。
以上樣品用1K膜在水中滲析，滲析21小時(shí)，兩次更換滲析液。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀從保留物中蒸發(fā)出水，在高真空下干燥，這獲得了2.34g(71％收率)的淺黃色固體狀的G＝3樹枝形大分子。濃縮第一滲析液，獲得了固體。
對滲析液的MALDI-TOF分析表明，客體分子是G＝0樹枝形大分子，痕量的G＝0酯和幾種其它未鑒定的化合物。
記錄由保留物獲得的化合物的1H NMR，結(jié)果發(fā)現(xiàn)來自表面哌嗪的質(zhì)子向高磁場移動(dòng)0.55ppm。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.53(bs，H)，2.81(bs，H)，3.23(bs，H)，3.30(bs，H)，3.45(bs，H)，3.90(bs，H)，4.07(bs，H)；和13C NMR(75MHz，CD3OD+3滴D2O)δ43.53，45.77，50.22，51.46，58.47，59.74，60.62，66.16，67.45，69.18，70.17，72.83，74.09；和
MALDI-TOFC1541H3084N320O424計(jì)算值32882實(shí)測值49617amu；由AFM測定多分散性，為1.117。
表聚(醚-羥胺)樹枝形大分子

實(shí)施例15季戊四醇四(2-羥基-3-哌嗪-N-乙基羧酸酯)的乙?；痆(C)＝PETGE；(IF1)＝乙?；?；(EX1)＝哌嗪羧酸乙酯；(TF)＝羧酸酯]向含有攪拌棒的10mL圓底燒瓶內(nèi)添加季戊四醇四(2-羥基-3-哌嗪-N-乙基羧酸酯)(800mg，8.1×10-4mol，3.2mmol OH)，二甲基氨基吡啶(23mg，1.9×10-4mol，3mol％，基于酸酐)(Acros)和6mL的二氯甲烷。經(jīng)2-3分鐘，向冷卻到4℃的該均勻混合物滴加乙酸酐(550mg，5.4mmol，1.7當(dāng)量/OH)。將該混合物在氮?dú)庀略?5℃下攪拌16小時(shí)，用20mL二氯甲烷稀釋該混合物，用2×3mL飽和NaHCO3洗滌。有機(jī)層用Na2SO4洗滌，過濾，脫除揮發(fā)物，獲得930mg(理論940mg99％收率)產(chǎn)物，具有以下波譜1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.25(t，J＝7Hz，12H)，2.06(s，9H)，2.38-2.43(m，8H)，2.5-2.7(m，16H)，3.5-4.0(m，8H)，4.1-4.5(m，16H)，3.5-3.7(m，8H)，4.127(qt，J＝7Hz，8H)，5.12(pt，J＝6.5Hz，4H)；和13C NMR(125MHz，CDCl3)δ14.67，21.23，39.01，43.74，45.77，53.34，58.52，61.29，70.04，71.41，155.45，170.25；和MALDI-TOF計(jì)算值1160，實(shí)測值1160amu。
實(shí)施例16聚(醚羥胺)樹枝形大分子的乙?；?，G＝1，Nc＝4，Nb＝2，乙酯基表面[(C)＝PETGE；(IF1)＝乙?；?；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝乙?；?；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝乙?；?EX2)＝哌嗪羧酸乙酯；(TF)＝羧酸酯]向含有攪拌棒的25mL的圓底燒瓶內(nèi)添加聚(醚羥基胺)樹枝形大分子，G＝1，Nc＝4，Nb＝2，乙酯基表面(500mg，1.92×10-4mol，2.3mmolOH)，二甲基氨基吡啶(Acros)和15mL二氯甲烷。向在4℃下冷卻的該均勻溶液添加500mg乙酸酐。將該混合物在氮?dú)庀略?5℃下攪拌24小時(shí)。該混合物用25mL CH2Cl2稀釋，用2×5mL飽和NaHCO3溶液洗滌。有機(jī)層用無水Na2SO4干燥。將該混合物過濾，抽空揮發(fā)物，獲得260mg粗產(chǎn)物。該材料用硅膠層析，用CH2Cl2∶MeOH(3∶1v/v)洗脫，收集前兩個(gè)級分，抽空揮發(fā)物，獲得230mg(95％收率)，具有以下波譜13C NMR(125MHz，CDCl3)δ7.71，14.69，21.25，22.96，39.39，43.46，43.75，53.34，53.66，58.48，59.26，61.29，69.74，70.08，70.24，71.24，71.36，71.64，155.49，169.75，170.41。
實(shí)施例17含苯基的縮水甘油醚類的聚(環(huán)氧化物)與各種胺反應(yīng)A.三苯基甲烷三縮水甘油醚(TPMTGE)(I-d)與三羥甲基甲基胺(II-e)的反應(yīng)[(C)＝TPMTGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝三(羥甲基胺)；(TF)＝OH]將三苯基甲烷三縮水甘油醚I-d(0.46，1mmol)(Aldrich)和30mL的甲醇投入到100mL單頸圓底燒瓶內(nèi)。將三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)(0.726g，6mmol)(Aldrich)一齊加入到以上反應(yīng)混合物中。首先，這兩種起始原料沒有完全溶解，但在加熱大約10-15分鐘后溶解。繼續(xù)在60℃下加熱過夜。TLC顯示，起始原料縮水甘油醚在該時(shí)間完全消耗。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，獲得無色固體。在熱條件下(通過用空氣加熱槍加熱)將整個(gè)反應(yīng)混合物溶于溶劑的混合物(CHCl3和CH3OH，60mL，3∶1v/v)，然后冷卻到室溫，添加己烷，形成沉淀物。用Buchner漏斗過濾固體，除去過量的TRIS。蒸發(fā)濾液，獲得羥基終端的(G＝1)樹枝形大分子III-e(產(chǎn)量，0.815g，99％)，具有以下波譜1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.171(t，J＝6.00Hz，3H)，1.48(bs，9H)，2.47(s，3H)，3.77-3.84(m，6H)，4.22(m，18H)，4.98(bs，3H)，5.72(s，1H)，6.62-6.88(m，8H)，6.92(m，4H)；和1H NMR(75MHz，DMSO-d6)δ44.72，55.59，60.08，61.64，69.86，71.31，114.74，114.87，128.02，130.48，137.17，157.51；和MALDI-TOFC40H61N3O15的計(jì)算值823；實(shí)測值847(M+Na)amu。
反應(yīng)路線20示出了該反應(yīng) 反應(yīng)路線20實(shí)施例18TPMTGE與二乙醇胺的反應(yīng)[(C)＝TPMTGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝DEA；(TF)＝OH]將三苯基甲烷三縮水甘油醚(TPMTGE)I-d(0.92，2mmol)(Aldrich)和30mL的甲醇投入到100mL單頸圓底燒瓶內(nèi)，隨后添加0.785g二乙醇胺(7.5mmol)在10mL甲醇中的溶液。給燒瓶裝配攪拌棒和回流冷凝器，然后在60℃下加熱。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。在3小時(shí)后，TLC顯示了一些量的未反應(yīng)三縮水甘油醚。繼續(xù)在相同的溫度下加熱過夜。在此時(shí)，用MALDI-TOF質(zhì)譜法分析顯示了樹枝形大分子III-f的分子離子峰。然后在減壓下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，這獲得了透明液體。將整個(gè)反應(yīng)混合物(1.746g)溶于10mL甲醇中，隨后添加50mL乙酸乙酯，并偶爾搖動(dòng)。在添加乙酸乙酯過程中發(fā)現(xiàn)了無色沉淀的形成。將燒瓶在室溫下放置2小時(shí)。在2小時(shí)后，發(fā)現(xiàn)了油在燒瓶的底部分離。然后通過潷析分離該混合物，用乙酸乙酯(2×1mL)洗滌該油。通過在高真空下干燥來固化該油，獲得1.242g的固體。該級分用13C NMR分析顯示，過量的二乙醇胺被分離，波譜數(shù)據(jù)與樹枝形大分子-III一致。
該溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，獲得0.522g的無色透明液體，它是產(chǎn)物III-f和二乙醇胺的混合物。III-f的波譜是1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.92-2.58(m，6H)，2.60-2.77(m，12H)，3.29-3.31(五重峰，J＝1.50Hz，3H)，3.46-3.67(m，6H)，3.57-3.67(m，6H)，3.80-4.00(m，10H)，4.84(s，6H)，6.02-6.86(m，6H)，6.90-6.97(m，4H)，7.08-7.20(m，2H)；和13C NMR(75MHz，CD3OD)δ57.51，58.28，59.64，67.97，68.13，70.23，114.12，130.10，137.27，157.52；和MALDI-TOFC40H61N3O12的計(jì)算值775；實(shí)測值799(M+Na)amu。
反應(yīng)路線21示出了該反應(yīng) 反應(yīng)路線21實(shí)施例19TPMTGE與亞氨基二乙酸二乙酯的反應(yīng)[(C)＝TPMTGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝亞氨基二乙酸二乙酯；(TF)＝乙酯]
將三苯基甲烷三縮水甘油醚(TPMTGE)I-d(0.92g，2mmol)(Aldrich)和30mL的甲醇投入到100mL單頸圓底燒瓶內(nèi)，隨后一齊添加1.417g亞氨基二乙酸二乙酯(7.5mmol)(Aldrich)在10mL甲醇中的溶液。給燒瓶裝配攪拌棒和回流冷凝器，在60℃下加熱過夜。在加熱過夜后，MALDI-TOF質(zhì)譜法顯示了樹枝形大分子III-g的峰。繼續(xù)加熱24小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下除去溶劑，這獲得了淺黃色液體。整個(gè)反應(yīng)混合物用硅膠柱層析法提純(9’高度×1.5寬度)。首先，使用30％乙酸乙酯/己烷來洗脫過量亞氨基二乙酸二乙酯，隨后使用5％CH3OH/CHCl3來洗脫產(chǎn)物III-g(1.929g，93.91％收率)。III-g的波譜是1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝6.90Hz，18H)，3.34-3.55(m，12H)，3.61(s，3H)，3.65-3.79(m，6H)，3.88-4.04(m，9H)，4.13-4.22(m，13H)，6.71-6.35(m，6H)，6.89-6.99(m，6H)；和13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.44，48.91，50.09，50.26，50.36，51.05，52.11，54.38，56.34，57.03，58.28，58.74，61.16，67.44，69.85，77.05，111.45，114.44，120.69，127.79，130.21，130.40，130.48，130.55，157.30，169.61，172.18，172.59；和MALDI-TOFC52H73N3O15的計(jì)算值1027；實(shí)測值1050(M+Na)amu。
以下反應(yīng)路線22示出了該反應(yīng) 反應(yīng)路線22實(shí)施例20由酯終端的G＝1樹枝形大分子合成己胺終端的G＝1樹枝形大分子[(C)＝TPMTGE；(IF1)＝OH；(BR1)＝亞氨基二乙酸二乙酯；(EX1)＝EDA；(TF)＝胺]將乙二胺(EDA)(168.3g，2244mmol)投入到烘箱干燥的500mL單頸圓底燒瓶內(nèi)，該燒瓶安裝了攪拌棒，用冰浴冷卻到0℃。將酯終端(G＝1)樹枝形大分子III-g(1.929g，1.87mmol)(由實(shí)施例19制備)溶解在10mL甲醇中，再經(jīng)15分鐘通過壓力平衡漏斗加入到以上攪拌的冷卻溶液中。用氮?dú)獯祾咴摕?，用隔膜封閉。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)，并在0℃下儲存2天。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。樣品用MALDI-TOF質(zhì)譜法分析，顯示了六胺表面(G＝1)樹枝形大分子IV-d的分子離子峰。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下去除過量EDA，這獲得了淺黃色液體。將整個(gè)反應(yīng)混合物溶于30mL甲醇中，添加70mL甲苯，以便通過形成共沸物去除剩余EDA。該過程重復(fù)三次，將該混合物在高真空下干燥，這獲得了淺黃色吸濕性固體。分析數(shù)據(jù)(IR，1H和13C)與六胺終端的(G＝1)樹枝形大分子IV-d一致，2.073g(99％收率)。IV-d的波譜是1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.68-2.84(m，12H)，2.84-2.90(m，3H)，3.11-3.18(m，6H，NH)，3.22-3.30(m，18H)，3.31-3.35(m，12H)，3.80-4.14(m，10H)，4.82(s，12H，NH2)，6.58-6.98(m，12H)；和13C NMR(75MHz，CD3OD)δ40.74，41.58，51.99，59.20，59.52，67.69，70.30，114.13，127.57，130.14，136.77，137.35，157.43，172.74，172.89；andIR(純)νmax3303(br)，2933，2863，1652，1543，1508，1451，1242，1176，1109，1033，968，829，757cm-1；和MALDI-TOFC52H55N15O12的計(jì)算值1111；實(shí)測值1134(M+Na)amu。
反應(yīng)路線23示出了該反應(yīng)
反應(yīng)路線23實(shí)施例21雙(4-縮水甘油氧基苯基)甲烷(BGPM)與三羥甲基甲基胺的反應(yīng)[(C)＝BGPM；(IF1)＝OH；(BR1)＝TRIS；(TF)＝OH]將雙(4-縮水甘油氧基苯基)甲烷I-c(0.624g，2mmol)和20mL的甲醇投入到100mL單頸圓底燒瓶內(nèi)。將TRIS(0.605g，5mmol)一齊加入到以上反應(yīng)中。在50℃下攪拌5-10分鐘后，兩種起始原料完全溶解。繼續(xù)在50℃下加熱42小時(shí)，此后，TLC顯示雙縮水甘油醚(I-c)完全消耗，然而，繼續(xù)攪拌另外6小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，獲得無色固體。在加熱條件下(通過用空氣加熱槍加熱)將整個(gè)粗反應(yīng)混合物溶于溶劑CHCl3(60mL)+和CH3OH(15mL)的混合物中，然后冷卻到室溫，添加30mL己烷。在添加己烷的過程中發(fā)現(xiàn)形成了沉淀。將該燒瓶保持在桌面上，過濾出固體。將溶液濃縮，獲得吸濕性固體III-e(1.044g，94％收率)，具有以下波譜MALDI-TOFC27H42N2O10計(jì)算值554.63，實(shí)測值578.608(M+Na)amu。
反應(yīng)路線24示出了該反應(yīng)
反應(yīng)路線24實(shí)施例22雙(4-縮水甘油氧基苯基)甲烷(BGPM)與亞氨基二乙酸二乙酯的反應(yīng)[(C)＝BGPM；(IF1)＝OH；(BR1)＝亞氨基二乙酸二乙酯；(TF)＝乙酯]將雙(4-縮水甘油氧基苯基)甲烷I-c(1.248g，4mmol)(Aldrich)和30mL的甲醇投入到裝有攪拌棒的100mL單頸圓底燒瓶內(nèi)。將亞氨基二乙酸二乙酯(1.965g，10.4mmol)(Aldrich)溶于10mL甲醇中，一齊加入到以上反應(yīng)混合物中。在燒瓶上安裝回流冷凝器，在60℃下加熱36小時(shí)。在加熱過夜后，MALDI-TOF質(zhì)譜法顯示了雙加成物和單加成物的峰。TLC還顯示了兩個(gè)新色譜斑。繼續(xù)在該溫度下加熱36小時(shí)，TLC顯示僅一個(gè)色譜斑。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，這獲得了透明液體。該反應(yīng)混合物進(jìn)行硅膠柱層析(9’高度，1.5’寬度)。首先，使用40％乙酸乙酯/己烷來洗脫過量的亞氨基二乙酸二乙酯(0.447g，98％回收率)，隨后用5％甲醇/氯仿來洗脫四酯表面(G＝1)樹枝形大分子III-g(2.57g，93％收率)，具有以下波譜1H NMR(300MHz，CD3Cl)δ1.20-1.30(m，12H)，2.60-2.74(m，2H)，3.13-3.24(m，2H)，3.34(s，2H)，3.45-3.72(m，8H)，3.80-4.00(m，6H)，4.07-4.22(m，8H)，4.75-4.83(m，2H)，6.76-6.84(m，4H)，7.01-7.09(m，4H)；和
13C NMR(75MHz，CD3Cl)δ14.43，35.59，35.72，40.31，50.36，52.09，54.39，56.36，57.03，58.74，61.15，67.45，67.61，69.77，69.90，77.07，111.35，111.50，114.58，114.70，120.96，121.49，127.65，127.84，129.76，129.93，130.02，130.09，130.57，131.09，130.57，131.01，134.16，156.50，157.27，166.97，169.61，172.16；和MALDI-TOFC35H50N2O12的計(jì)算值690；實(shí)測值714(M+Na)amu。
以下反應(yīng)路線25示出了該反應(yīng) 反應(yīng)路線25實(shí)施例23由酯終端(G＝1)樹枝形大分子合成四胺終端(G＝1)樹枝形大分子[(C)＝BGPM；(IF1)＝OH；(BR1)＝亞氨基二乙酸二乙酯；(EX1)＝EDA；(TF)＝胺]將乙二胺(EDA)(111.6g，1488mmol)投入到烘箱干燥的單頸500mL圓底燒瓶內(nèi)，并冷卻到0℃。將酯終端(G＝1)樹枝形大分子(III-g)(2.57g，3.72mmol)(由實(shí)施例22制備)溶于10mL甲醇中，用滴液漏斗經(jīng)20分鐘滴加到以上冷溶液中。用氮?dú)獯祾咴摕?，在該溫度下攪?小時(shí)，在0℃下儲存2天。將燒瓶加熱到室溫，并攪拌1小時(shí)。分析樣品顯示了六胺表面(G＝1)樹枝形大分子IV-g的分子離子峰。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下除去過量EDA，這獲得了淺黃色液體。將整個(gè)反應(yīng)混合物溶于30mL甲醇中，再添加70mL甲苯，以便通過形成共沸物來除去殘留EDA。將該方法重復(fù)三次，然后在真空下干燥該混合物，獲得淺黃色吸濕性固體。分析數(shù)據(jù)(IR，1H和13C)與六胺終端的(G＝1)樹枝形大分子IV-g(2.687g，96.77％收率)一致。具有以下波譜1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.54-2.62(m，4H，NH)，2.67-2.75(m，8H)，2.83-2.88(m，4H)，3.22-3.31(m，8H)，3.33-3.36(m，8H)，3.80(s，2H)，3.88-4.02(m，8H)，4.80(s，8H，NH2)，6.79-6.94(m，4H)，7.03-7.19(m，4H)；和13C NMR(75MHz，CD3OD)δ40.76，41.66，59.21，59.53，67.55，67.69，70.27，111.32，114.25，114.36，120.65，127.51，129.49，129.61，129.92，130.50，133.87，134.44，156.64，157.22，157.366，172.78，172.85；和IR(純)νmax3286(br)，3071，2932，2872，1653，1541，1509，1452，1242，1175，1114，966，822，756，602cm-1；和MALDI-TOFC35H58N10O8的計(jì)算值746；實(shí)測值770(M+Na)amu。
反應(yīng)路線26示出了該反應(yīng) 反應(yīng)路線26實(shí)施例244，4’-亞甲基雙(N，N’-二縮水甘油苯胺)(MBDGA)與二乙醇胺的反應(yīng)[(C)＝MBDGA；(IF1)＝OH；(BR1)＝DEA；(TF)＝OH]
將縮水甘油苯胺I-b(0.844g，2mmol)和30mL的甲醇投入到裝有攪拌棒的100mL單頸圓底燒瓶內(nèi)。將二乙醇胺(1.68g，16mmol)溶于甲醇(10mL)中，再在室溫下加入到以上攪拌溶液中。在該燒瓶上安裝回流冷凝器，并在氮?dú)夥諊?0℃下加熱2天。在2天后，TLC顯示起始原料I-b完全消耗，MALDI-TOF MS顯示了八羥基終端(G＝1)樹枝形大分子III-f和六羥基終端產(chǎn)物的分子離子峰。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，這獲得了透明液體。III-f的波譜是MALDI-TOFC41H74N6O12的計(jì)算值843；實(shí)測值866(M+Na)和761(M+Na)amu(三加成產(chǎn)物)。
以下反應(yīng)路線27示出了該反應(yīng) 反應(yīng)路線27實(shí)施例254，4’-亞甲基雙(N，N’-二縮水甘油苯胺)(MBDGA)與三(羥甲基)甲基胺(TRIS)的反應(yīng)[(C)＝MBDGA；(IF1)＝OH；(BR1)＝TRIS；(Z1)＝OH；(Z2)＝環(huán)氧基]將四縮水甘油苯胺I-b(0.422g，1mmol)稱量到50mL單頸圓底燒瓶內(nèi)，再添加15mL甲醇和5mL二氯甲烷。將TRIS(0.121g，1mmol)加入到以上反應(yīng)混合物中。在燒瓶上裝配回流冷凝器，并且在40℃下加熱3小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，這獲得了無色蠟狀固體，該固體進(jìn)一步在高真空下干燥。在使用空氣加熱槍加熱的條件下將整個(gè)反應(yīng)混合物溶解于溶劑(CHCl3+和CH3OH；3∶1)的混合物中。將該燒瓶加熱到室溫，添加30mL己烷。在添加己烷的同時(shí)發(fā)現(xiàn)了沉淀形成。在3小時(shí)后，用Buchner漏斗過濾出固體，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)溶劑，獲得了粘稠液體，對其進(jìn)行硅膠柱層析。首先，使用40％乙酸乙酯/己烷來洗脫痕量的四縮水甘油苯胺，隨后用5％CH3OH/CHCl3洗脫化合物-III。蒸發(fā)純級分(用TLC測定)，這獲得了37mg的吸濕性固體。分析數(shù)據(jù)MALDI-TOF，1H和13C NMR揭示，它是化合物-III。還用在甲醇和二氯甲烷的混合物中的2當(dāng)量的TRIS/環(huán)氧基研究了該反應(yīng)，并且以良好的收率獲得了化合物-III。該反應(yīng)不在二甲氧基乙烷(DME)中進(jìn)行，而是用2當(dāng)量的TRIS在甲醇中在60℃下進(jìn)行一整夜，獲得了雙加成物和三加成物。與2當(dāng)量的TRIS在60℃下反應(yīng)3天也獲得了具有痕量四加成物的雙加成物和三加成物。III-e的波譜是1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.50(q，J＝2.40Hz，2H)，2.70(q，J＝4.50Hz，2H)，2.82(bs，1H)，3.07(s，4H)，3.24-3.37(m，7H)，3.58-3.66(m，9H)，3.95(s，2H)，4.59(s，6H)，6.65(d，J＝8.40Hz，4H)，6.98(d，J＝8.10Hz，4H)；和13C NMR(125MHz，CDCl3)δ39.98，45.58，45.71，50.92，51.03，53.35，55.08，57.84，63.40，71.03，112.85，112.93，129.84，131.02，146.76，148.08；和MALDI-TOFC29H41N3O7的計(jì)算值543；實(shí)測值567(M+Na)amu。
反應(yīng)路線28示出了該反應(yīng)
反應(yīng)路線28實(shí)施例26縮水甘油苯胺I-b與亞氨基二乙酸二乙酯的反應(yīng)[(C)＝MBDGA；(IF1)＝OH；(BR1)＝亞氨基二乙酸二乙酯；(TF)＝乙酯]將亞氨基二乙酸二乙酯(1.512g，8mmol)投入到單頸100mL圓底燒瓶內(nèi)，添加12mL甲醇。將縮水甘油苯胺I-b(0.422g，1mmol)溶解于溶劑(3mL DCM和5mL MeOH)的混合物中，再用30分鐘加入到以上反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天之后，MALDI-TOF質(zhì)譜法顯示了單加成物和雙加成物的分子離子峰。在燒瓶上裝配回流冷凝器。在40℃下加熱3天。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，這獲得了淺黃色液體。整個(gè)反應(yīng)混合物用硅膠柱層析(7”×1.5”)。首先，使用40％乙酸乙酯/己烷來洗脫過量的亞氨基二乙酸二乙酯，隨后用5％甲醇/氯仿來洗脫八酯終端(G＝1)樹枝形大分子III-g，0.92g(78％收率)，具有以下波譜1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40-3.80(m，H)，3.90-4.3(m，16H)，4.7(m，4H)，6.60-6.76(m，4H)，6.90-7.10(m，4H)；和13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.43，21.29，39.90，45.57，45.71，45.91，50.64，50.79，50.88，51.18，51.97，52.06，53.22，53.03，53.54，53.97，54.23，54.62，55.00，55.88，56.07，56.48，56.59，56.92，58.68，58.98，59.28，59.63，60.63，60.99，61.11，66.60，66.92，67.13，67.62，112.33，112.76，112.98，113.12，113.33，129.67，129.79，129.91，167.37，169.66，171.92，171.97，172.02(指示酯交換的碳數(shù))；和MALDI-TOFC57H90N6O20的計(jì)算值1178；實(shí)測值1201(M+Na)amu。
反應(yīng)路線29示出了該反應(yīng)
反應(yīng)路線29實(shí)施例27由酯終端的(G＝1)樹枝形大分子合成八胺終端的(G＝1)樹枝形大分子[(C)＝MBDGA；(IF1)＝OH；(BR1)＝亞氨基二乙酸二乙酯；(EX1)＝EDA；(TF)＝胺]將乙二胺(66g，200mol當(dāng)量)投入到烘箱干燥的500mL單頸圓底燒瓶內(nèi)，該燒瓶裝有攪拌棒并且用橡膠隔膜密封，并且用冰浴冷卻到0℃。將酯表面樹枝形大分子III-g(0.65g，0.55mmol)(來自實(shí)施例26)溶于10mL甲醇中，再用20分鐘通過壓力平衡漏斗加入到以上溶液中。取下漏斗，用氮?dú)獯祾咴摕?，用橡膠隔膜封閉，在冰箱中在0℃下儲存2天。在2天后，將該反應(yīng)混合物加熱到室溫。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下除去過量EDA，這獲得了蠟狀無色化合物。將整個(gè)反應(yīng)混合物溶于30mL甲醇中，添加70mL甲苯，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)。該方法重復(fù)三次，以便除去殘留量的EDA，這獲得了淺黃色固體，胺表面樹枝形大分子IV(0.825g，98％收率)，具有以下波譜13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ41.97，42.53，49.27，52.96，54.09，56.76，57.56，59.90，60.44，66.76，112.57，112.71，129.71，171.16；和
IR(純)νmax3291(br)，2933，1653，1545，1517，1440，1358，1232，1189，1000，962，799，7322cm-1；和MALDI-TOFC57H106N22O12的計(jì)算值1290；實(shí)測值1313(M+Na)amu。
反應(yīng)路線30示出了該反應(yīng) 反應(yīng)路線30實(shí)施例28二環(huán)氧化物的開環(huán)4，4’-亞甲基-雙(N，N-二-2-羥丙基-3-哌嗪基苯胺)[(C)＝二縮水甘油苯胺；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(TF)＝胺]向含有攪拌棒的250mL圓底燒瓶內(nèi)添加溶解于85g的乙二醇二甲醚中的16g哌嗪(189mmol，5當(dāng)量/環(huán)氧基)和4g 4，4’-亞甲基-雙(N，N-二縮水甘油苯胺)(9.5mmol，37.8mmol環(huán)氧基)(Aldrich)。通過添加45g甲醇使該混合物均勻。將該混合物在氮?dú)夥諊略?0℃加熱65小時(shí)。將該混合物冷卻，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽空揮發(fā)物。使用球管-球管蒸餾在高真空和140-180℃的溫度下從該混合物中蒸餾出哌嗪。該混合物的TLC(使用5％NH4OH/MeOH)顯示了殘留哌嗪。通過將該殘留物溶于稱量的MeOH中，添加甲苯和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾，將殘留哌嗪與70wt％甲苯-30wt％MeOH混合物共沸。在25℃和高真空下將該哌嗪游離產(chǎn)物抽空一整夜，獲得6.8g(94％收率)的所需產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.3-2.6(bm，8H)，2.8-2.9(bs，8H)，3.35(dd，J＝7Hz，1H)，3.15(dd，J＝7Hz，1H)，3.65(d，J＝7Hz，1H)，3.79(m，2H)，4.04(bd，2H)，6.44(d，J＝7Hz，1H)，6.74(d，J＝7Hz，1H)，7.02(t，J＝7Hz，2H)；和13C NMR(125MHz，CDCl3)δ39.78，46.08，46.13，54.81，54.99，57.20，59.32，62.52，65.33，65.79，111.98，113.34，129.29，129.34，129.44，129.47，129.69，129.75，130.28，130.32，146.18，147.22；和MALDI-TOF計(jì)算值768.6，實(shí)測值767amu。
以下反應(yīng)路線31示出了該反應(yīng) 反應(yīng)路線31實(shí)施例29雜縮水甘油醚與N-哌嗪羧酸乙酯的反應(yīng)[(C)＝二縮水甘油基縮水甘油氧基苯胺；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪羧酸乙酯；(Z1)＝羧酸酯；(Z2)＝環(huán)氧基]在室溫下用0.33當(dāng)量N-哌嗪羧酸乙酯(Aldrich)/環(huán)氧基研究了N，N-二縮水甘油基-4-縮水甘油氧基苯胺1(Aldrich)的反應(yīng)。在1天后，MALDI-TOF質(zhì)譜法顯示了作為主產(chǎn)物的單加成物2以及-些量的雙加成物2a的峰(比率是11∶1，根據(jù)1H NMR)。用1.1當(dāng)量的N-哌嗪羧酸乙酯/環(huán)氧基在室溫下研究使全部三個(gè)環(huán)氧基反應(yīng)，以優(yōu)異收率獲得產(chǎn)物3(92％)?；衔?的堿水解以89％分離收率獲得了化合物4。(反應(yīng)性差異與在本說明書中闡述的結(jié)果一致，即，縮水甘油醚的反應(yīng)性高于苯胺類。)該方法可以合成具有各種支化單元試劑的有差別產(chǎn)品。
A.向N，N-二縮水甘油基-4-縮水甘油氧基苯胺1(1.38g，5mmol)在甲醇(5mL)中的攪拌溶液添加N-哌嗪羧酸乙酯(0.79g，5mmol)在甲醇(5mL)中的溶液，在室溫下攪拌1天。然而，用硅膠柱層析該產(chǎn)物獲得了開環(huán)產(chǎn)物2，具有以下波譜MALDI-TOFC22H33N3O6計(jì)算值435，實(shí)測值436(M+H)和458(M+Na)amu。
B.向N，N-二縮水甘油基-4-縮水甘油氧基苯胺1(2.77g，10mmol)在甲醇(15mL)中的攪拌溶液添加N-哌嗪羧酸乙酯(5.21g，33mmol)的溶液，在室溫下攪拌2天。起始原料被完全消耗。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下去除溶劑。通過Kugelrohr蒸餾去除過量N-哌嗪羧酸乙酯，這獲得了純化合物3(6.91g，92％)，具有以下波譜MALDI-TOFC36H61N7O10計(jì)算值751，實(shí)測值774(M+Na)amu。
C.在圓底燒瓶(250mL，單頸)內(nèi)添加化合物3(6.91g，9.2mmol)，溶于42mL的甲醇中。在室溫下用5分鐘將KOH(45％)(將20.73g的90％KOH溶于42mL水中)加入到以上攪拌溶液中。在燒瓶上安裝回流冷凝器，放入預(yù)熱油浴(85-90℃)中，加熱過夜。用TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除甲醇，含水層用DCM(3×50mL)萃取。合并的萃取物用Na2SO4干燥，用Celite過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，然后在高真空下干燥，這獲得了作為固體的淺黃色哌嗪表面，G＝0樹枝形大分子4(4.86g，89％收率)，具有以下波譜MALDI-TOFC27H49N7O4計(jì)算值535，實(shí)測值536(M+H)和558(M+Na)amu。
反應(yīng)路線32示出了該反應(yīng) 反應(yīng)路線32實(shí)施例30用封閉哌嗪封端四環(huán)硫化物支化單元，核G＝0[(C)＝四環(huán)硫丙烷；(IF1)＝SH；(EX1)＝哌嗪羧酸乙酯；(TF)＝羧酸酯]將N-哌嗪羧酸乙酯(0.91g，5.76mmol，1當(dāng)量/環(huán)硫基)和甲醇(5mL)投入到裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶內(nèi)，并冷卻到4℃。將四環(huán)硫化物(0.610g，1.44mmol(由實(shí)施例C制備)溶于5mL氯仿(四環(huán)硫化物不溶于甲醇)，再用5分鐘滴加到以上攪拌溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌36小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)溶劑，粗反應(yīng)混合物通過硅膠柱層析法提純，用3∶1比率的DCM和甲醇洗脫，這獲得了具有以下波譜的純四酯2
1H NMR(300MHz，CD3Cl)δ1.24(J＝6.90Hz，12H)，2.44(m，26H)，2.61(4H，SH)，3.22(五重峰，J＝6.00Hz，4H)，3.44-3.59(m，30H)，4.09(q，J＝7.20Hz，8H)；和13C NMR(75MHz，CD3Cl)δ13.79，37.53，43.64，53.08，61.54，62.08，69.39，74.42，76.10，155.95；和MALDI-TOFC45H84O12S4計(jì)算值1057，實(shí)測值1079(M+Na)amu。
以下反應(yīng)路線33圖示了該反應(yīng) 反應(yīng)路線33實(shí)施例31三(2，3-環(huán)氧丙基)異氰脲酸酯與N-哌嗪羧酸乙酯的反應(yīng)[(C)＝四(環(huán)氧丙基)氰脲酸酯；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪羧酸乙酯；(TF)＝羧酸酯]向N-哌嗪羧酸乙酯(1.422g，9mmol)在6mL甲醇中的攪拌溶液一齊添加三(2，3-環(huán)氧丙基)異氰脲酸酯(0.594g，2mmol)，然后添加4mL的二氯甲烷。(異氰脲酸酯不溶于甲醇。)在攪拌大約3小時(shí)后，該異氰脲酸酯完全溶解。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。TLC(1∶2∶2己烷∶乙酸乙酯∶CHCl3)顯示異氰脲酸酯完全消耗，粗產(chǎn)物的MALDI-TOF顯示了僅僅終產(chǎn)物的峰。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，獲得無色透明液體。通過在170℃下(15分鐘)Kugelrohr蒸餾去除過量N-哌嗪羧酸乙酯，獲得了淺黃色高粘稠液體狀的化合物2(1.54g，100％收率)，具有以下波譜1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.24(t，J＝7.20Hz，9H)，2.41-2.54(m，18H)，3.45(bs，12H)，3.90-4.04(m，6H)，4.07-4.16(m，3H)，4.11(q，J＝7.20Hz，6H)；和13C NMR(75MHz，CD3OD)δ13.79，43.52，46.96，53.28，61.54，62.15，65.54，150.11，155.94；和IR(純)λmax3344，2986，2934，2858，2806，1685，1465，1434，1388，1357，1383，1244，1173，1127，1096，1034，1004，881，835，768cm-1；和MALDI-TOFC33H57N9O12計(jì)算值771，實(shí)測值794(M+Na)amu。
反應(yīng)路線34圖示了該反應(yīng) 反應(yīng)路線34實(shí)施例32將異氰脲酸酯G＝0樹枝形大分子堿催化降解為脲衍生物[(C)＝四(環(huán)氧丙基)氰脲酸酯；(IF1)＝OH；(EX1)＝乙基哌嗪；(TF)＝胺]在圓底燒瓶內(nèi)添加化合物2(由實(shí)施例31制備)，并溶于14mL甲醇中，在室溫下用5分鐘將KOH水溶液(4.5g的90％KOH溶于9mL水中)以上攪拌溶液中。將燒瓶放入預(yù)熱油浴(85-90℃)中，加熱過夜。TLC顯示(3∶1的DCM∶CH3OH)不存在起始原料，陽性茚三酮試驗(yàn)(Rf＝0.41，50％NH4OH/MeOH)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去甲醇，含水層用DCM(2×30mL)萃取，合并萃取物用Na2SO4干燥，用Celite墊過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，在高真空下干燥，獲得了透明液體。從分析發(fā)現(xiàn)，化合物2在水解步驟中由于堿的作用而開環(huán)。由MALDI-TOF被確定為脲衍生物化合物4為主產(chǎn)物，具有以下波譜13C NMR(75MHz，CD3OD)δ45.13，45.81，54.27，63.02，68.48，160.40；和
IR(純)λmax3272，2929，2847，2811，1659，1567，1454，1367，1321，1270，1132，1065，1009，855，794，702cm-1；和MALDI-TOFC15H32N6O3計(jì)算值344，實(shí)測值367(M+Na)amu。
反應(yīng)路線35示出了該反應(yīng) 反應(yīng)路線35實(shí)施例33異氰脲酸酯與保護(hù)二亞乙基三胺的反應(yīng)[(C)＝四(環(huán)氧丙基)氰脲酸酯；(IF1)＝OH；(BR1)＝二亞氨基胺；(EX1)＝吡咯烷酮；(TF)＝吡咯烷酮]A.在室溫下向1，7-雙(甲基-異丙叉基)二亞乙基三胺(2.151g，9mmol)在15mL甲醇中的攪拌溶液同時(shí)添加三(2，3-環(huán)氧丙基)異氰脲酸酯(0.594g，2mmol)。異氰脲酸酯起初不溶，但在50℃下加熱大約3小時(shí)之后溶解。繼續(xù)加熱2天。TLC(1∶2∶2的己烷∶乙酸乙酯∶氯仿)顯示，異氰脲酸酯完全被消耗。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，然后在高真空下干燥，獲得黃色液體。MALDI-TOF質(zhì)譜法顯示了化合物3的質(zhì)量，但沒有顯示化合物2和幾種其它化合物的質(zhì)量。
B.將以上反應(yīng)混合物溶于10％水/異丙醇(30mL)中，在50℃下加熱1天。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除異丙醇和水，通過Kugelrohr蒸餾法蒸餾的殘留物為黃色粘稠液體(1.83g)。理論產(chǎn)量是1.212g。1H和13CNMR不是很純凈的，但MALDI-TOF顯示了化合物3的質(zhì)量
MALDI-TOFC24H54N12O6計(jì)算值606，實(shí)測值607(M+H)和629(M+Na)amu。
C.經(jīng)10分鐘，向衣康酸二甲酯(DMI)(1.896g，12mmol)在冰浴中的冷(4℃)溶液滴加化合物3(0.606g，1mmol)在4mL甲醇中的溶液。移走冰浴，在室溫下攪拌。在1天后，MALDI-TOF質(zhì)譜法顯示了在1364和1386amu處的質(zhì)量。繼續(xù)攪拌2天，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑，粗反應(yīng)混合物用硅膠柱層析法提純。首先用1∶2∶2的己烷∶乙酸乙酯∶氯仿洗脫過量DMI，隨后用DCM和甲醇(5∶1)洗脫，這獲得了作為吸濕性固體的六吡咯烷酮表面樹枝形大分子4，具有以下波譜1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.52-2.60(m，18H)，2.66(d，J＝8.70Hz，6H)，2.73(d，J＝4.80Hz，6H)，3.47-3.34(m，12H)，3.72(s，18H)，3.76-3.90(m，12H)，3.64-3.70(m，12H)，4.00(五重峰，J＝3.30Hz，3H)；和13C NMR(75MHz，CD3OD)δ33.90，35.85，40.53，40.58，47.02，49.79，51.79，58.10，66.93，150.20，173.91，174.17；和IR(純)λmax3374，3052，2952，2842，2822，1735，1686，1495，1461，1363，1271，1203，1072，1024，937，847，766，732，700cm-1；和MALDI-TOFC60H90N12O24計(jì)算值1363，實(shí)測值1364(M+H)和1386(M+Na)amu。
反應(yīng)路線36示出了該反應(yīng)
反應(yīng)路線36實(shí)施例34使用乙二胺的開環(huán)二官能伯胺3環(huán)氧基[(C)＝EDA；(IF1)＝OH；(BR1)＝TMPTGE；(TF)＝環(huán)氧基]經(jīng)15分鐘，向1.81g的三縮水甘油醚(6mmol)在12mL甲醇中的攪拌溶液滴加溶于3mL甲醇的0.06g的乙二胺(1mmol)。繼續(xù)在室溫下攪拌24小時(shí)，MALDI-TOF質(zhì)譜法顯示了樹枝形大分子III-a與痕量的樹枝形大分子IV-a。在室溫下攪拌3天后，MALDI-TOF質(zhì)譜法顯示了復(fù)合峰。
用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得無色透明液體，這在高真空下干燥。將整個(gè)反應(yīng)混合物溶于15mL的乙酸乙酯中，再滴加40mL己烷，并偶爾搖動(dòng)。在此期間，發(fā)現(xiàn)了沉淀形成。將該燒瓶在室溫下保持2小時(shí)，通過潷析分離該溶液，沉淀用己烷洗滌，獲得淺黃色固體(0.716g)。(由于不知道III-a和IV-a的混合物的比率，所以％收率不能計(jì)算)。所形成的固體在高真空下干燥，收集了波譜數(shù)據(jù)。在室溫下蒸餾TMPTGE，獲得了非常純凈的產(chǎn)物。在1天后，MALDI-TOF質(zhì)譜法顯示了作為主產(chǎn)物的樹突(雙樹突)樹枝形大分子III-a(G＝1)，還有痕量的(三樹突)樹枝形大分子IV-a。
III-a的波譜是13C NMR(75MHz，CDCl3)δ7.92，14.36，22.87，23.07，31.80，43.60，44.32，51.22，71.81，72.19，73.87；和MALDI-TOFC30H56N2O12的計(jì)算值642，實(shí)測值666(M+Na)amu。
以下反應(yīng)路線37圖示了該反應(yīng)
反應(yīng)路線37實(shí)施例35乙二胺，G＝1，樹枝狀{CH2-CH2-CO2-CH2C(CH3CH2)(CH2OC＝(O)CH＝CH2)2}2(六丙烯酸酯加合物)的制備[(C)＝EDA；(BR1)＝三羥甲基丙烷三丙烯酸酯；(TF)＝丙烯酸酯]經(jīng)大約5分鐘，向裝有攪拌棒的100mL圓底燒瓶內(nèi)添加冷卻到大約4℃的溶于5mL甲醇的三羥甲基丙烷三丙烯酸酯(29.6g，0.10mol(Aldrich))，以及溶于5mL甲醇的乙二胺(EDA)(1.2g，0.02mol)。將該混合物在30℃下攪拌18小時(shí)。將該混合物冷卻到20℃，再倒入150g攪拌甲醇中。在不攪拌的情況下將該混合物在室溫下放置1小時(shí)后，產(chǎn)物相分離。潷析上清甲醇層，該過程再重復(fù)兩次。所得透明的粘稠相在高真空(2-3mm)下抽空3小時(shí)，同時(shí)用鋁箔包裹反應(yīng)容器以使反應(yīng)物質(zhì)避光，獲得20g產(chǎn)物。按三加合物計(jì)，收率是100％，按四加合物計(jì)，收率為80％。分離的產(chǎn)物重量表明，大多數(shù)的材料是由三個(gè)三羥甲基丙烷三丙烯酸酯加成到一個(gè)EDA上形成的六丙烯酸酯產(chǎn)物(三加合物)。該產(chǎn)物的MALDI-TOF質(zhì)譜顯示了在950amu處的主峰對應(yīng)于六丙烯酸酯三加合物產(chǎn)物，具有949的理論分子量。觀察到了與八丙烯酸酯(四加合物)產(chǎn)物一致的在1245amu處的小峰。
13C-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.45，23.00，23.14，32.38，40.77，40.86，49.48，63.88，64.05，128.04，131.26，165.69，172.10。
實(shí)施例36六巰基乙醇表面的制備[(C)＝EDA；(BR1)＝三羥甲基丙烷三丙烯酸酯；(EX1)＝巰基乙醇；(TF)＝OH]向具有攪拌棒的250mL圓底燒瓶內(nèi)添加乙二胺核聚酯胺(19g，20mmol，120mmol丙烯酸酯，在50mL DME中)(由實(shí)施例35制備)和溶于20mL DME的巰基乙醇(10.4g，132mmol，1.1當(dāng)量/丙烯酸酯基)(Aldrich)。將該混合物在室溫下攪拌2天。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀脫除該混合物中的揮發(fā)物。所得材料與150mL乙酸乙酯混合，用攪拌棒快速攪拌。讓該多相混合物沉降大約1小時(shí)。潷析透明乙酸乙酯層。該過程重復(fù)另外兩次。該材料在15％交聯(lián)均勻聚丙烯酰胺凝膠上的PAGE(采用EDA核、PAMAM樹枝形大分子，乙醇胺表面(DendriticNanotechnologies，Inc.)標(biāo)準(zhǔn)G＝2-6)顯示了對應(yīng)于G＝1 PAMAM樹枝形大分子的尖銳的緊密帶。
實(shí)施例37六亞甲基二胺，G＝1，樹枝狀{CH2-CH2-CO2-CH2C(CH3CH2)(CH2OC＝(O)CH＝CH2)2}2的制備[(C)＝六亞甲基二胺；(BR)＝三羥甲基丙烷三丙烯酸酯；(TF)＝丙烯酸酯]向裝有攪拌棒的100mL圓底燒瓶內(nèi)添加三羥甲基丙烷三丙烯酸酯(29.6g，0.10mol)(Aldrich)和10mL甲醇。將冷卻到大約4℃的該混合物添加溶于20mL甲醇的六亞甲基二胺(2.32g，0.02mol)(Aldrich)。將該混合物在氮?dú)夥諊略?0℃下攪拌18小時(shí)。將該混合物冷卻到15℃，再倒入150g攪拌甲醇中。通過將該混合物靜置1小時(shí)(不攪拌)，同時(shí)用鋁箔包裹反應(yīng)容器以使燒瓶避光，從而使產(chǎn)物相分離。潷析甲醇層，該操作再重復(fù)兩次，獲得透明、無色的液體。通過在在高真空(2-3mm)下抽空3-5小時(shí)將該不混溶相脫揮發(fā)分，獲得24g(92％收率)的粗產(chǎn)物，其分離重量與八丙烯酸酯(四加合物)結(jié)構(gòu)一致。該產(chǎn)物的MALDI-TOF質(zhì)譜顯示了與四加合物一致的在1301amu處的小峰和幾個(gè)低分子量峰，假定由四加合物結(jié)構(gòu)的“原位質(zhì)譜儀分解”產(chǎn)生。讓該產(chǎn)物在溶液中保持長時(shí)間或在室溫下去除溶劑的任何嘗試均導(dǎo)致了白色的不溶性交聯(lián)產(chǎn)物的形成。因此，通過如以下實(shí)施例38所述讓該產(chǎn)物與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)?shù)陌坊蛄虼荚噭┓磻?yīng)，將該產(chǎn)物立即轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的邁克爾加合物。
實(shí)施例38通過胺與實(shí)施例37的產(chǎn)物的邁克爾加成制備八-單乙醇胺加合物[(C)＝六亞甲基二胺；(BR)＝三羥甲基丙烷三丙烯酸酯；(TF)＝丙烯酸酯]向含有攪拌棒的250mL圓底燒瓶內(nèi)添加溶于50mL DME中的乙醇胺(27g，442mmol，3當(dāng)量/丙烯酸酯)。經(jīng)大約10分鐘，向冷卻到4℃的該混合物滴加溶于50mL DME中的六亞甲基二胺核聚酯胺G＝1，八丙烯酸酯(24g，18.4mmol，8丙烯酸酯/樹枝形大分子)(由實(shí)施例37制備)。將該混合物在25℃下在氮?dú)夥諊聰嚢?天。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀脫除該混合物中的揮發(fā)物。將該粗物料倒入快速攪拌的乙酸乙酯中。在攪拌幾分鐘之后，將該混合物放置1小時(shí)，使之分離出兩層，潷析乙酸乙酯層。添加相同體積的乙酸乙酯，將該混合物快速攪拌，如前面那樣分離。該過程重復(fù)第二次，總共三次洗滌。所形成的透明無色粘稠油在高真空和室溫下抽空一整夜，獲得29.7g(90％)的所需產(chǎn)物。使用PAMAM樹枝形大分子作為標(biāo)準(zhǔn)(G＝2-6)，在15％交聯(lián)的均勻聚丙烯酰胺凝膠上的PAGE分析顯示了屬于對應(yīng)于G＝1 PAMAM樹枝形大分子的尖銳的緊密帶的材料。
實(shí)施例39實(shí)施例38的物質(zhì)的八-嗎啉加合物的制備[(C)＝六亞甲基二胺；(BR1)＝三羥甲基丙烷三丙烯酸酯；(EX1)＝嗎啉；(TF)＝環(huán)醚]向含有攪拌棒的250mL圓底燒瓶內(nèi)添加溶于50mL乙二醇二甲醚中的聚酯胺G＝1，六亞甲基二胺核(24g，18.4mmol，147mmol丙烯酸酯)(由實(shí)施例37制備)。經(jīng)大約5-10分鐘，向冷卻到4℃的該混合物添加溶于50mL DME的嗎啉(14g，160mmol，1.1當(dāng)量/丙烯酸酯)。將該混合物加熱到室溫，并攪拌24小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在高真空和30℃下用18小時(shí)脫除該混合物中的揮發(fā)物，獲得34g(94％收率)的產(chǎn)物。該物質(zhì)的MALDI-TOF質(zhì)譜顯示了對應(yīng)于1998amu的理論分子量的峰以及由1998amu峰的碎裂所形成的幾個(gè)較低的峰。該物質(zhì)的13CNMR譜顯示，該產(chǎn)物是非常純凈和一致的，具有所需產(chǎn)物的正確碳數(shù)。
13C NMR(500MHz，CDCl3)7.42，22.82，27.21，27.54，32.15，40.78，40.89，48.97，53.40，53.94，55.85，59.04，63.56，71.79，171.86，172.16。
所有PAGE用15％交聯(lián)的均勻凝膠進(jìn)行，顯示了與校準(zhǔn)梯級，即EDA核，PAMAM，乙醇胺表面，G＝2-6(Dendritic Nanotechnologies，Inc.)相比，非常緊密的帶，它們是流動(dòng)性最大的實(shí)體。這指示更小的尺寸，與該加合物比大的八-單乙醇胺加合物更小的情況一致。八-嗎啉加合物的流動(dòng)性比得上八-單乙醇胺加合物。然而，嗎啉加合物在水中的邊際(marginal)溶解度顯示了模糊的柱，而非在水溶性更高的巰基乙醇和乙醇胺加合物中發(fā)現(xiàn)的緊密帶。
實(shí)施例40與氨基乙醇的反應(yīng)每一伯胺加成2個(gè)三官能環(huán)氧化物的伯胺[(C)＝氨基乙醇；(FF1)＝OH；(IF1)＝OH；(BR1)＝TMPTGE；(TF1)＝環(huán)氧基]向1.81g的三羥甲基丙烷三縮水甘油醚I(6mmol)在8mL甲醇中的溶液添加122mg乙醇胺II-c在2mL甲醇中的溶液。繼續(xù)在室溫下攪拌45小時(shí)。通過薄層色譜法監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下蒸發(fā)溶劑，所形成的反應(yīng)混合物在高真空下干燥，獲得透明液體。質(zhì)譜法(MALDI-TOF)顯示了產(chǎn)物III-c和IV-c的質(zhì)量。該反應(yīng)混合物通過沉淀來提純。先后將己烷和乙酸乙酯加入到該反應(yīng)混合物中。在振蕩圓底燒瓶的同時(shí)，發(fā)現(xiàn)了無色沉淀的形成。將該燒瓶在室溫下保持一定時(shí)間，潷析母液，其中沉淀物用己烷洗滌，在高真空下干燥，獲得0.902g(收率％不能計(jì)算，因?yàn)椴恢阑旌衔颕II-c和IV-c的混合比)。在通過溶于甲醇以轉(zhuǎn)移時(shí)，該物質(zhì)固化。
反應(yīng)路線38圖示了該反應(yīng)
反應(yīng)路線38實(shí)施例41烯丙基終端的樹枝形大分子的樹突化(dendronization)[(C)＝PETGE；(IF1)＝羥基；(BR1)＝二烯丙基胺；(BR2)＝PAMAM類支化單元；(IF2)＝烯丙基；(TF)＝吡咯烷酮]將具有吡咯烷酮表面的0代(G＝0)，胱胺核PAMAM樹枝形大分子(Dendritic Nanotechnologies，Inc.)溶于1.5mL無水甲醇(Acros)中。然后，添加二硫蘇糖醇(DTT，71mg，0.462mmol，0.9當(dāng)量的二硫鍵)。將該還原反應(yīng)在室溫和氮?dú)夥諊聰嚢柽^夜。向另一燒瓶添加八烯丙基產(chǎn)物(57mg，0.0761mmol)(由實(shí)施例9A制備)和2，2’-偶氮-雙-異丁腈(17mg，0.104mmol)(Aldrich)/3mL無水四氫呋喃(Acros)。在氬氣氛圍下向該溶液添加還原的樹突溶液。然后，將該反應(yīng)混合物在65℃下加熱過夜。然后，去除溶劑，獲得泡沫固體狀的粗產(chǎn)物(631mg，＞100％，因?yàn)槭褂昧诉^量的樹突)，具有以下波譜MALDI-TOF計(jì)算值3002.68(M+Na)，實(shí)測值3003.43(M+Na)amu。
反應(yīng)路線39圖示了該反應(yīng)
反應(yīng)路線39實(shí)施例45PEHAM樹枝形大分子，二(2-酰胺基乙基哌嗪)-4，4’-二硫代丁酰胺核，Nc＝2，Nb＝3，G＝0，哌嗪表面的制備[(C)＝二硫代丁酸二甲基酯；(EX1)＝氨基乙基哌嗪；(IF1)＝OH；(BR1)＝PETGE；(EX2)＝哌嗪羧酸乙酯；(F)＝羧酸酯]向含有攪拌棒的25mL圓底燒瓶內(nèi)添加氨基乙基哌嗪(1.0g，7.75mmol，2當(dāng)量/酯)和5g MeOH。向該均勻混合物添加二硫代-4，4’-丁酸二甲酯(500mg，1.88mmol，3.76mmol酯)。在25℃下24小時(shí)后，該混合物的TLC(NH4OH的10％MeOH溶液)顯示了相當(dāng)量的二酯保留和一些產(chǎn)物形成。將該混合物在65℃下加熱16小時(shí)顯示，二酯完全轉(zhuǎn)化為一個(gè)色譜斑(TLC)。將該混合物濃縮，使用5％NH4OH/MeOH進(jìn)行硅膠層析。脫除含有產(chǎn)物的收集級分中的揮發(fā)物，獲得840mg(865mg理論97％收率)；和1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.04(t，J＝7Hz，4H)，2.32(t，J＝7Hz，4H)，2.38-2.52(m，16H)，2.74(t，J＝7Hz，4H)，2.89(t，J＝7Hz，4H)，3.34(dt，J＝7Hz，4H)；和13C NMR(125MHz，CDCl3)δ24.79，34.60，35.81，37.98，45.97，54.20，57.22，172.06；和
MALDI-TOF計(jì)算值461；實(shí)測值460amu。
向含有攪拌棒的25mL圓底燒瓶內(nèi)添加季戊四醇四縮水甘油醚(660mg，1.83mmol，3當(dāng)量/NH)和2g MeOH。用5分鐘向該均勻混合物滴加二(2-酰胺基乙基哌嗪)-4，4’-二硫代丁酰胺(140mg，3.04×10-4mol，6.1×10-4mol)在2g MeOH中的混合物。在氮?dú)庀拢瑢⒃摶旌衔镌?5℃下攪拌24小時(shí)。將該混合物滴加到含有攪拌棒的25mL圓底燒瓶內(nèi)的1-哌嗪羧酸乙酯(1.8g，11.4mmol，1.6當(dāng)量/環(huán)氧基)的混合物。在氮?dú)庀?，將所形成的混合物在室溫下攪?4小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮該混合物，獲得3g粗物料。將等份的該混合物900mg溶于MeOH中，獲得50％w/w溶液，再加入到具有525mL空隙體積的含有MeOH的Sephadex LH-20柱中。在取走空隙體積之后，收集各4mL的37個(gè)級分。各個(gè)級分的TLC(30％NH4OH/MeOH)顯示在級分2-10中含有純產(chǎn)物。收集這些級分，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽提，然后用高真空抽提，獲得172mg(98％收率)，具有以下波譜13C NMR(125MHz，CDCl3)δ14.66，24.77，34.57，36.01，38.00，43.63，45.59，52.90，53.18，56.61，60.81，60.81，61.34，66.36，66.46，70.56，74.12，74.26，155.42，172.06；和MALDI-TOF計(jì)算值2130，實(shí)測值1065(由二硫鍵的裂解獲得)。
實(shí)施例46單焦點(diǎn)PAMAM樹突胱胺核代四乙酰胺表面[(C)或(BR)＝單位置反應(yīng)性樹突]將0代、胱胺核、胺表面的樹枝形大分子2.315g(3.80mmol)溶解于5mL甲醇中。然后，將1.847g(18.25mmol)三乙胺加入到該溶液中。使用冰浴將該混合物冷卻到0℃。然后，滴加1.725mL(18.25mmol)乙酸酐。將該反應(yīng)加熱到室溫并攪拌過夜。TLC顯示，起始原料被消耗。然后，去除溶劑，將殘留物置于高真空下，獲得棕色固體狀粗產(chǎn)物3.47g。粗產(chǎn)物(1.27g)用SiO2色譜儀，使用6∶1∶0.02CHCl3∶MeOH∶NH4OH的溶劑提純，獲得593.3mg的白色固體狀產(chǎn)物，mp141.0-142.0℃；和1H NMR(300MHz，D2O)δ1.82(s，12H)，2.25(m，8H)，2.64(m，16H)，3.19(t，16H)，4.67(s，8H)；和13C NMRδ21.92，32.52，34.39，38.60，38.66，48.77，51.43，174.14，175.01。
1.[胱胺]；0代；樹枝狀-PAMAM；(乙酰胺)3樹枝形大分子的還原將148.8mg(0.1915mmol)樹枝形大分子溶于2mL甲醇中。在使用前，甲醇用氮?dú)獯祾?5分鐘。然后，將28mg(0.182，0.95當(dāng)量的樹枝形大分子)DTT(二硫蘇糖醇)加入到該溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫和氮?dú)夥諊聰嚢?天。TLC顯示所有DTT被消耗，色譜斑對于TLC板上的Ellman試劑是陽性的。該產(chǎn)物在不用進(jìn)一步提純的情況下在下一反應(yīng)中使用。
2.焦點(diǎn)、硫醇官能化PAMAM樹突與丙烯酸甲酯的反應(yīng)向步驟2的反應(yīng)溶液添加117mg(1.36mmol)丙烯酸甲酯。然后將該反應(yīng)加熱到40℃，保持2小時(shí)。TLC顯示有起始原料留下。然后，添加另外117mg的丙烯酸甲酯。TLC顯示，在4小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑。殘留物通過硅膠層析法提純，獲得104mg的淡白色固體狀產(chǎn)物mp 128.0-129.5℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.93(s，6H)，2.32(m，8H)，2.65(m，12H)，3.29(m，4H)，3.65(s，3H)；和13C NMR(75MHz，CDCl3)δ23.10，27.13，29.80，33.69，34.58，39.22，39.78，49.86，51.84，53.03，171.27，172.33，173.00。
3.焦點(diǎn)、硫醇官能化PAMAM樹突與2-異丙烯基唑啉的反應(yīng)向步驟2的反應(yīng)溶液添加15.4mg(0.136mmol)異丙烯基唑啉。然后，將該反應(yīng)加熱到40℃，保持2.5小時(shí)。TLC顯示有起始原料留下。然后，添加另外3.0mg的異丙烯基唑啉。TLC顯示，在4小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑。該殘留物通過硅膠層析提純，獲得58mg的呈蠟狀白色固體的產(chǎn)物(85％)；mp 92.0-95.0℃；具有以下波譜
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(d，J＝6.6Hz，3H)，1.89(s，6H)，2.27(t，J＝6.0Hz，6H)，2.47-2.78(m，17H)，3.74(t，J＝9.6Hz，2H)，4.14(t，J＝9.6Hz)，7.32(s，2H)，7.87(s，2H)；和13C NMR(75MHz，CDCl3)δ17.17，23.07，29.98，33.70，34.08，36.11，39.12，39.77，49.91，52.92，53.97，67.37，170.29，171.19，172.99。
反應(yīng)路線40示出了以上反應(yīng) 反應(yīng)路線40實(shí)施例44DTPA-Gd用G＝1樹枝形大分子包封[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(TF)＝胺；(M)＝DTPA-Gd]將G＝1樹枝形大分子(50mg，0.0157mmol)(由實(shí)施例7D制備)溶于7mL去離子水(DI)中。然后，添加DTPA-Gd(275mg，0.503mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。濾出痕量的未溶解固體。然后，使用1,000截止膜用去離子水將該混合物滲析5小時(shí)，換水若干次。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除水，獲得微黃色固體狀產(chǎn)物(164mg，重量增加114mg，樹枝形大分子DTPA-Gd＝1∶13.2，摩爾比)。
實(shí)施例45DTPA-Gd用G＝2樹枝形大分子包封[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(TF)＝胺；(M)＝DTPA-Gd]將G＝2樹枝形大分子(100mg，0.00943mmol)(由實(shí)施例13制備)溶于7mL去離子水中。然后，添加DTPA-Gd(537mg，0.981mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。濾出痕量的未溶解固體。然后，使用1,000截止膜用去離子水將該混合物滲析5小時(shí)，換水若干次。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除水，獲得微黃色固體狀產(chǎn)物(318mg，重量增加218mg，樹枝形大分子DTPA-Gd＝1∶42，摩爾比)。
實(shí)施例46DTPA-Gd用G＝3樹枝形大分子包封[(C)＝PETGE；(IF1)＝OH；(EX1)＝哌嗪；(IF2)＝OH；(BR1)＝PETGE；(IF3)＝OH；(EX2)＝哌嗪；(IF4)＝OH；(BR2)＝PETGE；(IF5)＝OH；(EX3)＝哌嗪；(IF6)＝OH；(BR3)＝PETGE；(IF7)＝OH；(EX4)＝哌嗪；(TF)＝胺；(M)＝DTPA-Gd]將G＝3樹枝形大分子(120mg，0.00366mmol)(由實(shí)施例14制備)溶于7mL去離子水中。然后，添加DTPA-Gd(313mg，0.5703mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。濾出痕量的未溶解固體。然后，使用1,000截止膜用去離子水將該混合物滲析5小時(shí)，換水若干次。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除水，獲得微黃色固體狀產(chǎn)物(294mg，重量增加174mg，樹枝形大分子DTPA-Gd＝1∶86，摩爾比)。
對比例通式(I)的樹枝形大分子與PAMAM樹枝形大分子比較實(shí)施例I熱穩(wěn)定性(TGA)與PAMAM樹枝形大分子相比，通式(I)的樹枝形大分子具有顯著(大約100℃)增高的熱穩(wěn)定性TGA。該數(shù)據(jù)在圖10中示出。曲線3示出了典型PAMAM(聚(酰胺胺)，G＝3樹枝形大分子)，二氨基丁烷核胺表面聚合物(Dendritic Nanotechnologies，Inc.，產(chǎn)品號105)在氮?dú)庵械臒峤到馇€。相比而言，曲線1和2分別示出了實(shí)施例7D和13的產(chǎn)物的熱降解曲線。從該數(shù)據(jù)可以看出，實(shí)施例7D和13的產(chǎn)物顯示了類似的熱曲線，證明了與類似代的PAMAM聚合物相比顯著優(yōu)異的熱穩(wěn)定性。這些實(shí)施例的聚合物顯示，與先前已知的聚合物相比，開始熱降解的溫度要高得多，殘留物質(zhì)也更多。
該數(shù)據(jù)顯示，通式(I)的樹枝形大分子具有比PAMAM樹枝形大分子更高的熱穩(wěn)定性。
實(shí)施例II成本效益討論通式(I)的樹枝形大分子的制備成本低于PAMAM樹枝形大分子，因?yàn)椤び捎谥虚g體的官能度更高，所需處理步驟更少·由于開環(huán)和加成反應(yīng)，反應(yīng)副產(chǎn)物更少·試劑的成本更低，和·由于需要較少的試劑過量，生產(chǎn)能力更高。
下表示出了通式(I)樹枝形大分子的NC＝4和NB＝3的環(huán)氧化物開環(huán)、哌嗪樹枝形大分子與典型的支化單元原位形成的PAMAM樹枝形大分子的表面基團(tuán)的化學(xué)式分子量和數(shù)目的比較。
表

該表給出了本發(fā)明為什么可以快速構(gòu)建表面官能團(tuán)，快速增加分子量和在比PAMAM更小的代時(shí)達(dá)到deGennes表面填充和因此容器性能(container property)的原因。因?yàn)槊恳淮映晌镉捎谘b置操作的增加而顯著增高了成本，在更少的步驟中達(dá)到大分子量和表面官能度意味著顯著的成本減低潛力。
實(shí)施例III多分散性當(dāng)與低受控?zé)o規(guī)開環(huán)獲得的超支化聚合物比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)通式(I)的樹枝形大分子具有更窄的多分散性。
根據(jù)AFM數(shù)據(jù)，實(shí)施例13和14的多分散性值非常窄，分別為1.091和1.117。這些值是非常窄的，表示顆粒是高度單分散的，沒有聚集。從未發(fā)現(xiàn)過低于1.3-1.5的超支化聚合物的典型多分散性，該典型多分散性一般更寬，大約3-8。
實(shí)施例IV尺寸排阻色譜法(SEC)圖11示出了實(shí)施例7D和13的產(chǎn)品的SEC，并且與分子量5000和8000的兩種類似平均分子量高支化樹枝狀聚縮水甘油的數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。SEC曲線1和2顯示實(shí)施例7D和13的非優(yōu)化產(chǎn)品的多分散性低于超支化材料的典型的寬的多分散性。下表給出了計(jì)算的多分散性值。
表

對比例V通式(I)的各種樹枝形大分子和PAMAM在與對比例I相同條件下的TGA
表

*通過重復(fù)實(shí)施例7C和7D的方法并適當(dāng)改變試劑來制備；**通過重復(fù)實(shí)施例13的方法并適當(dāng)改變試劑來制備；***通過重復(fù)實(shí)施例14的方法并使當(dāng)改變試劑來制備。
以上結(jié)果表明，通式(I)的樹枝形大分子具有比PAMAM更高的熱穩(wěn)定性。
雖然參考優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域的那些普通技術(shù)人員在閱讀和理解了本公開物之后，可以意識到，在不偏離如以上所述或在權(quán)利要求中限定的本發(fā)明的范圍和主旨的情況下，能夠做出許多變化和改造。
權(quán)利要求
1.通式(I)的樹枝狀聚合物 (通式I)其中(C)表示核；(FF)表示所述核的焦點(diǎn)官能團(tuán)組分；(BR)表示支化單元，如果p大于1，(BR)可以是相同或不同的結(jié)構(gòu)部分；p是在樹枝形大分子中的支化單元(BR)的總數(shù)，并且是通過下式得出的1-2000的整數(shù) (IF)表示內(nèi)部官能團(tuán)，如果q大于1，(IF)可以是相同或不同的結(jié)構(gòu)部分；q獨(dú)立地是0或1-2000的整數(shù)；(EX)是指擴(kuò)鏈劑，如果m大于1，(EX)可以是相同或不同的結(jié)構(gòu)部分；m獨(dú)立地是0或1-1000的整數(shù)；(TF)是指末端官能團(tuán)，如果z大于1，(TF)可以是相同或不同的結(jié)構(gòu)部分；z表示表面基團(tuán)的數(shù)目，為1到對于既定代數(shù)(G)的(BR)來說可能的理論值，由z＝NcNbG得出；G是圍繞所述核的同心支化單元外殼的數(shù)目；Nb是支化單元多重性；和Nc是核多重性，并且是1-1000的整數(shù)。
2.通式(III)的樹枝狀聚合物核內(nèi)部表面 其中Nb＝支化單元多重性Nc＝核多重性z＝NcNbGiG＝代數(shù)(即，1，2，3...i)TF＝末端官能團(tuán)R’＝(BR) 通式(III)
3.如權(quán)利要求1所述的樹枝狀聚合物，其中(C)是簡單核。
4.如權(quán)利要求1所述的樹枝狀聚合物，其中(C)是支架核。
5.如權(quán)利要求1所述的樹枝狀聚合物，其中(C)是超級核。
6.如權(quán)利要求1所述的樹枝狀聚合物，其中(C)是至少一個(gè)親核或一個(gè)親電結(jié)構(gòu)部分；或鍵合于至少兩個(gè)有序樹枝狀分支的多價(jià)核；或者核原子或分子，它可以是任何單價(jià)或多官能結(jié)構(gòu)部分或任何多價(jià)或多官能結(jié)構(gòu)部分，優(yōu)選具有可供與樹枝狀分支鍵合的官能部位的2-2300個(gè)價(jià)鍵的多官能結(jié)構(gòu)部分。
7.如權(quán)利要求6所述的樹枝狀聚合物，其中(C)是三丙烯酸酯，四丙烯酸酯，三環(huán)氧化物，四環(huán)氧化物，二縮水甘油苯胺，氨基乙醇，乙二胺，三苯基甲烷，三縮水甘油醚，雙(環(huán)氧丙氧基苯基)甲烷，亞甲基雙(二縮水甘油基苯胺)，四環(huán)硫化物和三縮水甘油異氰脲酸酯(環(huán)氧丙基)氰脲酸酯。
8.如權(quán)利要求6所述的樹枝狀聚合物，其中(C)是胱胺，異氰脲酸酯，雜環(huán)，多碳核(乙烯，丁烷，己烷，十二烷)，膦，或具有單一或多個(gè)環(huán)氧官能團(tuán)的線形、支化或環(huán)狀結(jié)構(gòu)部分。
9.如權(quán)利要求1所述的樹枝狀聚合物，其中(FF)是能夠使樹突用作核，能將兩個(gè)或多個(gè)樹突連在一起或能夠與(BR)反應(yīng)的任何結(jié)構(gòu)部分。
10.如權(quán)利要求9所述的樹枝狀聚合物，其中(FF)是硫醇，胺類，羧酸，酯類，醚類，環(huán)醚(例如，冠醚，穴狀配體)，卟啉類，羥基，馬來酰亞胺類，醛類，烷基鹵化物，芳烷基鹵化物，膦類，硼烷類，醇類，醛類，丙烯酸酯，鏈烯烴類，環(huán)酐，氮雜環(huán)丙烷類，吡啶類，腈類，衣康酸酯，環(huán)狀硫代內(nèi)酯，環(huán)硫烷類，氮雜環(huán)丁烷類，環(huán)狀內(nèi)酯，大環(huán)類，螯合配體，異氰酸酯類，異硫氰酸酯類，炔類，咪唑類，疊氮化物類，巰基胺，硅烷類，唑啉類，環(huán)氧烷類，氧雜環(huán)丁烷類，嗪類，亞胺類，甲苯磺酸酯類，保護(hù)基，和硅氧烷類，或它們的衍生物，取代衍生物或結(jié)合物，其中，如果存在的話，存在于這些結(jié)構(gòu)部分每一種上的碳數(shù)是至少2-18；鹵素是指氯，溴，氟或碘；雜原子是指S、N、O、Si、B或P。
11.如權(quán)利要求10所述的樹枝狀聚合物，其中(FF)是巰基，氨基，羧基，唑啉，異硫氰酸酯類，異氰酸酯類，羥基，環(huán)氧原酸酯，或丙烯酸酯。
12.如權(quán)利要求1所述的樹枝狀聚合物，其中(BR)是能夠與(C)、擴(kuò)鏈劑(EX)，其它支化單元或支化單元試劑(BR)或末端官能團(tuán)(TF)反應(yīng)并產(chǎn)生用于下一代(G)的許多反應(yīng)性基團(tuán)的任何親核或親電試劑。
13.如權(quán)利要求12所述的樹枝狀聚合物，其中(BR)與共反應(yīng)劑一起使用，以形成核加合物，然后，進(jìn)一步與第二共反應(yīng)劑反應(yīng)。
14.如權(quán)利要求12所述的樹枝狀聚合物，其中(BR)是三丙烯酸酯，四丙烯酸酯，三環(huán)氧化物，四環(huán)氧化物，二烯丙基胺，二乙醇胺，亞氨基二乙酸二乙酯，三(羥甲基胺)，亞氨基二乙酸二乙酯，保護(hù)DETA，或可以使用丙烯酸甲酯，包括原位使用。
15.如權(quán)利要求12所述的樹枝狀聚合物，其中(BR)是環(huán)醚(環(huán)氧化物)，環(huán)氧烷類，硫化物(環(huán)硫化物)，氮雜環(huán)丙烷類，氮雜環(huán)丁烷類，硅氧烷類，氮雜環(huán)丁烷類，唑啉類，嗪類，氨基甲酸酯類，己內(nèi)酯，羧酸酐，硫代內(nèi)酯，和β-內(nèi)酰胺。
16.如權(quán)利要求1所述的樹枝狀聚合物，其中(IF)是由產(chǎn)生內(nèi)部反應(yīng)性部位的開環(huán)反應(yīng)所形成的任何活性結(jié)構(gòu)部分。
17.如權(quán)利要求16所述的樹枝狀聚合物，其中(IF)是羥基，巰基，胺，烷基硅烷，硅烷，硼烷類，羧基或酰胺。
18.如權(quán)利要求16所述的樹枝狀聚合物，其中(IF)是羥基，硫醇或胺。
19.如權(quán)利要求1所述的樹枝狀聚合物，其中(EX)是能夠在下一代G生長之前延長(BR)試劑的距離的結(jié)構(gòu)部分。
20.如權(quán)利要求19所述的樹枝狀聚合物，其中(EX)是賴氨酸，其它聚(氨基酸)，低聚乙二醇，二亞乙基四胺和高級胺類似物，具有二個(gè)或更多個(gè)不同或相同官能團(tuán)的脂肪酸，不飽和脂族和芳族二官能或多官能結(jié)構(gòu)部分，以及多不飽和脂族和芳族二官能或多官能結(jié)構(gòu)部分。
21.如權(quán)利要求19所述的樹枝狀聚合物，其中(EX)是二氨基烷烴，二酚類，二苯硫酚類，芳族聚(羧酸)，巰基胺類，巰基乙醇，烯丙基胺類，哌嗪，氨基乙基哌嗪，N-哌嗪羧酸乙酯，乙二胺，氨基二乙酸二乙基酯，和超支化樹枝狀聚合物例如聚賴氨酸。
22.如權(quán)利要求1所述的樹枝狀聚合物，其中(TF)是能夠使樹枝狀分支增長到下一代的任何官能活性結(jié)構(gòu)部分。
23.如權(quán)利要求22所述的樹枝狀聚合物，其中(TF)是哌嗪，丙烯酸根，甲基丙烯酸根，丙烯酰胺類，羥基，環(huán)氧化物，唑啉，氨基，乙基亞胺類，哌嗪，羧酸酯，烷基，氮雜環(huán)丙烷，烷基酯，環(huán)氧化物和醇基，環(huán)硫烷，嗎啉，胺，羧基，烯丙基，羥基和環(huán)氧化物，甲酯，保護(hù)的EDTA，羧基烷基，吡咯烷酮和乙基哌嗪。
24.如權(quán)利要求22所述的樹枝狀聚合物，其中(TF)是聚乙二醇，吡咯烷酮，己基酰胺類，三(羥甲基)酰胺基甲烷，酰胺基乙基乙醇胺，甲酯基吡咯烷酮，琥珀酰胺酸，酰胺基乙醇，環(huán)氧化物，丙烯酸酯，胺，羧酸酯，陽離子、陰離子、中性芳族化合物，生物素，抗生物素蛋白，抗生物素蛋白鏈菌素，DOTA，DTPA，金屬螯合物，有機(jī)發(fā)色團(tuán)，多價(jià)連接的化合物，碳納米管，富勒烯，納米復(fù)合材料，所有金屬納米顆粒，具有各種核和殼的所有半導(dǎo)體納米顆粒，放射性材料和它們的螯合類似物，熒光分子(金屬鹽，有機(jī)化合物)，導(dǎo)電分子，UV、VIS和IR吸收分子，量子點(diǎn)，多氟化分子，表面活性劑，樹突，分化的樹突，樹枝形大分子，甲氧基乙氧基乙氧基，多偶氮化合物，聚磷腈，多氟化磺酸酯，雜原子鏈和分支，脂質(zhì)體，淀粉，單糖，復(fù)糖，維生素(例如維生素E)，輔因子(例如NADH)或抗氧化劑。
25.如權(quán)利要求1所述的樹枝狀聚合物，其中存在(EX)或(IF)的至少一個(gè)。
26.如權(quán)利要求1所述的樹枝狀聚合物，其中該聚合物具有增強(qiáng)的熱穩(wěn)定性，改進(jìn)的化學(xué)穩(wěn)定性和低多分散性范圍。
27.如權(quán)利要求1或2所述的樹枝狀聚合物，其中被運(yùn)載材料(M)與所述樹枝狀聚合物的內(nèi)部或表面結(jié)合。
28.如權(quán)利要求27所述的樹枝狀聚合物，其中所述被運(yùn)載材料與所述樹枝狀聚合物的內(nèi)部結(jié)合。
29.如權(quán)利要求27所述的樹枝狀聚合物，其中所述被運(yùn)載材料是藥學(xué)活性劑或前藥。
30.一種制劑，包括權(quán)利要求29的樹枝狀聚合物和至少一種藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。
31.如權(quán)利要求27所述的樹枝狀聚合物，其中所述被運(yùn)載材料是農(nóng)用活性劑。
32.一種制劑，包括權(quán)利要求31的樹枝狀聚合物和至少一種農(nóng)業(yè)可接受的稀釋劑或載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有增強(qiáng)擴(kuò)增性和內(nèi)部官能度的樹枝狀聚合物。這些樹枝狀聚合物通過按可控方式結(jié)合使用快速反應(yīng)性開環(huán)化學(xué)反應(yīng)(或其它快速反應(yīng))與支化單元試劑，以快速和精確地構(gòu)建一代代的樹枝形大分子結(jié)構(gòu)來制備，所述制備方法提供了精確的結(jié)構(gòu)，化學(xué)過程更純凈，通常只有單一產(chǎn)品，只需要較低過量的試劑，較低的稀釋度，更高生產(chǎn)能力，更容易放大到工業(yè)規(guī)模，提供了系列新型材料和具有更低的成本。所制備的樹枝形大分子組合物具有新型內(nèi)部官能團(tuán)，更高的穩(wěn)定性，例如熱穩(wěn)定性，很少或無反邁克爾反應(yīng)，并且在較低的代數(shù)下達(dá)到包封表面密度。出乎意料的是，多官能支化單元試劑與多官能表面的這些反應(yīng)沒有產(chǎn)生凝膠狀材料。這種樹枝狀聚合物可以用作油/水乳液的反乳化劑，造紙中的濕強(qiáng)度劑，質(zhì)子清除劑，電子顯微鏡的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)，制備尺寸選擇性膜以及水性配制劑例如漆料中的粘度改性劑。當(dāng)這些樹枝狀聚合物的表面和/或內(nèi)部與被運(yùn)載材料結(jié)合時(shí)，它們具有由于該樹枝狀聚合物的獨(dú)特特性帶來的附加性能。
文檔編號C08K9/00GK1946772SQ200580012562
公開日2007年4月11日 申請日期2005年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月20日
發(fā)明者D·A·托馬利亞, D·R·斯旺森, B·黃, V·R·普爾蓋姆 申請人:德瑞迪克納米科技公司