專利名稱：溶脹和消溶脹聚合物共混物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的領域本發(fā)明涉及各種在暴露于含水條件時變成水凝膠的聚合物共混物。這些水凝膠用于在生物環(huán)境中攜帶或傳輸生物活性劑或藥物。更具體地說，本發(fā)明涉及在暴露于含水條件時變成水凝膠的聚合物共混物，所述水凝膠在暴露于酸性環(huán)境(如存在于胃中)溶脹并在暴露于更中性至堿性環(huán)境(如存在于小腸和大腸)時消溶脹。當該水凝膠溶脹和消溶脹時，包含在該水凝膠中的生物活性物質的釋放得到調節(jié)。
本發(fā)明的背景有許多方案可解決調節(jié)生物活性劑或藥物在合適的地點、在合適的時間和在合適的劑量下的傳輸以獲得所需效果的問題。這些體系取決于物理或化學刺激在周圍環(huán)境中的應用。另外，這些環(huán)境刺激通常對藥物傳輸體系是外在性質的。響應這些刺激或信號的機理包括蛋白質鍵接、水凝膠擴脹或溶脹、聚合物腐蝕、用于滲透的活化能的供給、構成該體系的物質的物理性能變化、或相變現象等。其例子在J.Heller，化學自調節(jié)的藥物傳輸體系，J.Control.Rel.，8，111-125(1988)中給出。
尤其是，已經使用凝膠來傳輸生物化學物質至生物環(huán)境。例如，U.S.Pat.No.4,034,756涉及一種具有雙室的設備，一個填充有在水存在下溶脹的滲透劑或凝膠且另一個填充有生物活性藥物或其它的物質。滲透劑隔室的擴脹或凝膠的溶脹驅使包含在第二隔室內中的物質穿過一個孔口。這兩個隔室之間的柔性隔膜用于驅使第二隔室內中的物質穿過該孔口。
其它的已有技術的例子包括U.S.Pat.No.4,627,850；U.S.Pat.No.4,717,566；U.S.Pat.No.4,783,337；U.S.Pat.No.4,743,247；U.S.Pat.No.4,814,180；U.S.Pat.No.4,837,111；U.S.Pat.No.4,865,598；U.S.Pat.No.4,871,544；U.S.Pat.No.4,883,667；和U.S.Pat.No.4,966,767中的那些，但沒有一個是在兩個隔室之間具有柔性隔膜。這些專利所公開的體系利用了滲透劑隔室的擴脹或凝膠溶脹來驅使藥物穿過孔口或可滲透膜。
U.S.Pat.No.4,320,759包括其它的分隔膜。U.S.Pat.Nos.4,871,544和4,966,767包括滲透劑以促進凝膠的擴脹或溶脹。在U.S.Pat.Nos.4,783,337和4,837,111所教導的體系中，滲透劑另外與效果劑配方在第二隔室中混合。某些專利提出包括一個密度元件以使該設備保持在含水環(huán)境中。該密度元件分散在可溶脹水凝膠隔室中(U.S.Pat.Nos.4,783,337和4,837,111)或在與其它隔室相對位置不同的單獨隔室中(U.S.Pat.Nos.4,717,566和4,865,598)。
U.S.Pat.No.4,503,030呈現出pH響應釋放，即，在低pH下的受控釋放，但在高pH下因設備的崩解而傾倒所有剩余試劑。這種作用在隨后的pH變化下不能重復。U.S.Pat.No.4,948,592給出了一種雙模式釋放模型，即在開始時一次突發(fā)釋放效果劑，隨后受控釋放。其機理是，包含用于快速釋放的效果劑的覆蓋該滲透設備的涂層發(fā)生溶解，隨后通過滲透擠壓而從該設備的內隔室定時地持續(xù)釋放試劑。U.S.Pat.Nos.4,814,180和4,871,544在所公開的設備中包含溫度響應位置。該物質在體溫下傳輸該試劑而在儲存溫度下沒有釋放。在室溫或儲存溫度下，該物質保持固態(tài)，防止在環(huán)境水的存在或不存在下將試劑擠出該設備。但在體溫下，該物質變成液體，使得包含有益試劑的配方流動并因此通過滲透力由通道推出。用于藥物傳輸的收縮或消溶脹水凝膠已Hoffman等人在J.Control.Rel.，4，213-222(1986)中提出。合成出在高溫下消溶脹并在低溫下溶脹的溫度敏感性水凝膠。維生素B12在低溫下夾帶并在高溫下通過一種消溶脹或擠壓作用而釋放。但總體釋放速率迅速且維生素B12分兩步釋放；快速擠壓和隨后因在水凝膠上形成剛性表面而緩慢釋放。估計，夾帶藥物在低溫下從未保護水凝膠中的釋放會不可接受地高。因此，該體系可能不適合利用溫度調節(jié)而用于重復脈動藥物釋放。
Bae等人在Makromol.Chem Rapid Commun.，8，481-485(1987)中提出了來自整體設備的相反釋放模型，其中脈動釋放使用N-異丙基丙烯酰胺基熱敏水凝膠而表現出來(另外參見Hoffman等人的J.Control.Rel.，4，213-222(1986))。這些聚合物在溫度升高時通過收縮或消溶脹過程而立即形成剛性表面。這種現象阻斷了溶質在高溫下從凝膠基質中的釋放，同時使溶質在低溫下釋放。J.Kost(Ed.)，脈動和自調節(jié)的藥物傳輸，CRC Press Inc.，Boca Raton，Fl.，(1990)，章節(jié)2，溫度響應控制藥物傳輸，(作者為本發(fā)明人)公開了按照溫度變化而擴脹或溶脹和收縮或消溶脹的凝膠的形成。該文章提出使用凝膠來夾帶藥物溶液，但沒有公開或提示該凝膠可包含在結構化藥物傳輸設備中或用于其中。但一個專利，即U.S.Pat.No.5,226,902(在此將其作為參考并入本發(fā)明)卻提出了一種在受限于結構化分配設備的水凝膠中的效果劑，該設備在經受刺激時通過收縮或消溶脹驅使試劑進入以前被溶脹水凝膠所占據的設備內的空間，使得該效果劑能夠從設備中釋放到周圍環(huán)境中。
pH敏感性水凝膠可通過單體不飽和酸的聚合而制成。在該水凝膠中，例如用于形成溫度敏感性凝膠的交聯劑是凝膠形成所需的。所得凝膠形成在較高pH值下溶脹并在較低pH下消溶脹的單體酸。但目前本領域已知的所有pH敏感性合成水凝膠都是共價交聯的。盡管以前在U.S.Pat.No.5,226,902中公開了在生理pH下消溶脹并在胃pH下溶脹的共價交聯pH敏感性水凝膠的應用，但尚未公開任何具體的除了其它性能外還具有這些性能，即在酸性條件下迅速溶脹，在更堿性條件下緩慢/深入地消溶脹，不含共價交聯，不溶于酸且口服傳輸安全的聚合物共混物。
使用脫乙酰殼多糖(Chitosan)制備水凝膠本身不是一個新的概念。在U.S.Pat.No.5,904,927中，公開了一種由陽離子聚合物如脫乙酰殼多糖和第二高分子量中性聚合物如聚環(huán)氧乙烷構成的藥物傳輸設備，它共價交聯、冷凍干燥并載有藥物組合物。盡管這是一種中性聚合物組合物，但這種藥物傳輸聚合物組合物使用低濃度乙酸(0.1N)制成并共價交聯，改變了每種單個聚合物在該組合物中的性能。
另外，U.S.Pat.No.5,620,706公開了一般由黃原膠和脫乙酰殼多糖構成的不溶性水凝膠。黃原膠是一種可溶于冷或熱水但不溶于有機溶劑的多糖陰離子。黃原膠(陰離子)和脫乙酰殼多糖(陽離子)形成一種離子鍵接的配合物。該專利敘述，包含脫乙酰殼多糖的水凝膠在酸性pH水平下穩(wěn)定且該水凝膠可以是微球、球、膜和海綿形式。具有不同性能的凝膠可通過使用不同的黃原膠與脫乙酰殼多糖的比率和/或具有不同乙酰基化度的脫乙酰殼多糖而制成。但該發(fā)明可能僅通過在傳輸之前將該凝膠預載上藥物并隨后干燥而實現。
根據已有技術，需要提供一種由脫乙酰殼多糖和可用于藥物傳輸的第二聚合物構成的聚合物共混物，該共混物不會因共價交聯而改變單個聚合物的性能，也不利用離子相互作用而形成凝膠。
本發(fā)明的目的和綜述本發(fā)明的一個目的是提供各種沒有共價或離子交聯的聚合物共混物，它在暴露于含水條件時在酸性條件下溶脹并在更中性至堿性條件下消溶脹。
本發(fā)明的另一目的是提供各種聚合物共混物，它通過將所述聚合物共混物載以所需的生物活性劑或藥物，或將所述聚合物共混物與所需的生物活性劑或藥物混合，和將該生物活性劑或藥物的釋放分布調節(jié)至合適的組織而可用于受控生物活性劑或藥物傳輸。
本發(fā)明的另一目的是提供一旦水合就變成水凝膠的聚合物共混物，所述水凝膠基本上不溶于酸性條件，或至少在酸性條件下保持剛性足夠時間以實現調節(jié)藥物傳輸的目的。
本發(fā)明的另一目的是提供各種非毒性聚合物共混物，它通過在酸存在下將脫乙酰殼多糖和第二聚合物共混物在一起而適用于口服傳輸，其中每種聚合物單獨不具有膠凝特性，且作為共混物，則形成凝膠但沒有共價或離子鍵接或交聯。
本發(fā)明的另一目的是提供包含用于口服傳輸的含藥物的聚合物共混物，它對外部條件敏感，例如在該聚合物共混物到達胃(pH1或2)時，該聚合物共混物水合并溶脹，且在該水凝膠到達腸道(pH7或8)時，該水凝膠消溶脹以調節(jié)生物活性劑或藥物在腸道中的釋放。
本發(fā)明的另一目的是提供包含用于開口傳輸可溶性生物活性劑或藥物的含藥物的聚合物共混物，它對外部條件敏感，但也可例如通過采用用于增加或延緩溶脹的添加劑和/或賦形劑而內部控制。
本發(fā)明的另一目的是在設計具有壁的藥物傳輸設備內采用這些聚合物共混物或水凝膠，所述壁能夠使外部或內部條件被內部的水凝膠所感知，并同樣能夠使已加載到水凝膠中或與該水凝膠混合的生物活性劑或藥物由該壁釋放。
這些和其它的目的可通過將脫乙酰殼多糖與選自聚醚二醇(如，聚乙二醇)，纖維素酯(如，乙酸纖維素)，泊咯沙姆，多糖(如，葡聚糖和瓜爾膠)，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物的第二聚合物共混物形成聚合物共混物而實現，該共混物一旦水合就可用于生物活性劑或藥物傳輸。
一旦水合形成水凝膠，這些聚合物共混物要求具有使得它們基本上不溶于酸或，如果可溶，該水合聚合物共混物或水凝膠在酸性條件下保持剛性足夠時間以調節(jié)生物活性劑或藥物傳輸的性能。本發(fā)明的聚合物共混物這樣制備(a)將脫乙酰殼多糖與一種或多種其它的聚合物或共聚物在酸存在下進行混合，(b)通過在室溫或高溫下暴露于空氣、暴露于真空、噴霧干燥、或其任何組合而基本上干燥混合物，和(c)回收聚合物共混物。該聚合物共混物可與粉末形式的生物活性劑或藥物共混，或聚合物共混物可在包含生物活性劑或藥物的溶液中水合，這樣將藥物加載到水凝膠基質中。另外，藥物和所有的聚合物可溶解并隨后在干燥該混合物時一起分離。因此，該加載過程可在形成聚合物共混物的同時或之后進行。
提供了一個在具有壁的設備內使用所述聚合物共混物的實施方案，該壁確定一個用于將生物活性物質或藥物分配到周圍環(huán)境中的內隔室，例如公開于U.S.專利5,226,902，在此將其作為參考并入本發(fā)明。但該實施方案無意于起著限定作用，因為該發(fā)明可在沒有該設備或結合任何其它的合適傳輸設備而使用。
本發(fā)明的詳細描述在公開和描述本發(fā)明以及制備和傳輸它的方法之前，應該理解本發(fā)明不限于本文所公開的特定的工藝步驟和物質，因為這些工藝步驟和物質可以稍有變化。還應該理解，本文所用的術語僅用于描述特定的實施方案。這些術語無意于起限定作用，因為本發(fā)明的范圍意味著僅由所附權利要求書及其等同物所限定。
應該注意，除非清楚地另有所指，本說明書和所附權利要求書中所用的單數形式冠詞″一個″和″該″包括復數形式。
此外應該理解，脫乙酰殼多糖是一種衍生自殼多糖的天然產物，而殼多糖是一種通常存在于甲殼類水生物如蝦或蟹的外骨胳中的多糖。殼多糖是一種自然存在的物質，可認為是一種纖維素衍生物，其中C-2羥基已被乙酰氨基殘基替代。殼多糖主要是β-(1-4)-2-乙酰氨基-2-脫氧-D-葡萄糖殘基的未支化鏈。脫乙酰殼多糖通過殼多糖的脫乙?；纬?。脫乙?；韧ǔ?0％-95％，取決于所用的脫乙?；椒?。但在大多數出版物中，脫乙酰殼多糖據說在殼多糖已脫乙酰化超過70％時存在(Q.Li等人，生物活性和相容聚合物雜志，卷7,372頁，1992年10月)。在pH低于6.5時，該脫乙?；慨a生一種水溶性聚合物。但多相處理可導致以嵌段而非無規(guī)方式脫乙?；?。另外，通過顯著的脫乙?；驮僖阴；?，可形成一種更無規(guī)乙?；拿撘阴ざ嗵恰Ｔ谶@些條件下，低至50％的脫乙?；?無規(guī))可導致脫乙酰殼多糖在本質中性的pH下可溶。根據這種解釋，脫乙酰殼多糖一般是一種無規(guī)共聚物，其結構可由以下結構式1表示 結構式1
結構式1其中n基團≥共聚物重復單元的50％，m基團≤共聚物重復單元的50％。盡管脫乙酰化范圍可以是約50％-95％，但優(yōu)選n基團是70％-95％。對于本發(fā)明，.脫乙酰殼多糖的Brookfield粘度可以是約100cps-10,000cps。
″Brookfield粘度″定義為流體因分子吸引而產生的使得它抵抗流動傾向的內摩擦。作為一種長鏈聚合物，脫乙酰殼多糖形成粘稠的溶液。分子量和粘度是直接相關，因此粘度是對分子量的一種間接度量。
為了避免混淆，給出了用于確定每種脫乙酰殼多糖樣品的Brookfield粘度的標準操作步驟。這些步驟如下1)制備包含1％脫乙酰殼多糖和1％乙酸的脫乙酰殼多糖溶液并用該脫乙酰殼多糖溶液充滿塑料瓶至3/4；2)插入溫度計并讀取溫度，如果該溫度不是25℃，根據需要將該溶液在冷水浴中冷卻或在熱水浴中加熱以達到25℃(+/-0.5℃)；3)確保該溶液相對沒有氣泡；4)將合適的轉軸以傾斜角插入該溶液瓶以防將氣泡束縛在轉軸的下方(轉軸1用于1-100粘度范圍；轉軸2用于100-1000粘度范圍；轉軸3用于1000-4000粘度范圍；和轉軸4用于＞4000粘度范圍)；5)降低粘度計裝置，直到該裝置可保持在溶液中并隨后將該裝置旋進該粘度計；6)用裝備把手升高或降低粘度計頭，使得轉軸刻痕與溶液面齊平；7)通過升高或降低合適的可移動腳而使粘度計頭變平；8)接通粘度計并隨后將其設定為30rpm；9)如果該溶液具有較高或較低的粘度，改變轉軸使得刻度盤讀數在30rpm下為10-100；10)使轉軸旋轉5分鐘；11)當刻度盤出現在可見窗口中時，推下粘度計裝置背面的杠桿以鎖住刻度盤臂；12)關掉粘度計；13)由合適的轉軸數/速度圖表讀取刻度盤和乘數；14)將刻度盤讀數乘以乘數并記錄該計算粘度。Brookfield粘度(cps)測定為粘度計刻度盤上的讀數乘以合適的乘數。重要的是，粘度在完成步驟1的溶液制備之后20分鐘內測定。
聚乙二醇(PEG)是一種具有結構H[OCH2CH2]mOH的聚合物鏈，其中m是約20-約100,000。m的這些值對應于約1,000-4,000,000的重均分子量(Mw)。PEG具有基本上與聚環(huán)氧乙烷(PEO)相同的結構，區(qū)別僅在于端基上的結構。但就本發(fā)明而言，兩者都認為在聚醚二醇的組內。
纖維素酯(如，乙酸纖維素)，泊咯沙姆，多糖(如，葡聚糖和瓜爾膠)，聚乙烯基吡咯烷酮，和聚乙烯基醇也是能夠在與脫乙酰殼多糖混合時形成可接受的聚合物共混物的聚合物。聚醚二醇，纖維素酯，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，和聚乙烯基醇的混合物或共聚物也包括在內并在與脫乙酰殼多糖混合時形成可接受的聚合物共混物。
″生物相容的″應該是指任何在本發(fā)明意義上功能性的含量和濃度下對人體無毒的物質或共混物。
″生物活性劑”或”藥物″應該是指包括蛋白質，肽(包括多肽和寡肽)，荷爾蒙，疫苗，低核苷酸，基因，核酸，類固醇，抗生素，抗體，病毒，活細胞和其它的化學治療或非治療劑的任何藥物，有機化合物，物質，營養(yǎng)物或生物效果劑，沒有任何限制。
″聚合物共混物″意味著包括脫乙酰殼多糖和沒有共價或離子交聯的第二聚合物的混合物。該第二聚合物優(yōu)選自是聚醚二醇，纖維素酯，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物。
″含藥物的聚合物共混物″意味著包括承載藥物的聚合物共混物以及僅與藥物混合的聚合物共混物兩者。在任一情況下，該聚合物共混物在水合時形成一種能調節(jié)藥物釋放的水凝膠。
″酸性環(huán)境，″″酸性條件，”或”酸性pH水平″意味著包括低于7的所有pH。但就本發(fā)明而言，約0.1-約6的pH是最優(yōu)選用于溶脹本發(fā)明聚合物共混物的pH水平。
″更中性至堿性環(huán)境，″″堿性環(huán)境，″″堿性條件，”或”堿性pH水平，″意味著包括約7-約14的pH水平。
″熱血動物”或”熱血哺乳動物″意味著包括人在內，并包括其它的熱血種類的動物。
各種聚合物可與脫乙酰殼多糖共混形成非共價或非離子鍵接的聚合物共混物。如果制備合適，這些聚合物共混物在幾個方面是獨特的。首先，因為該聚合物共混物(與聚醚二醇，纖維素酯，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物共混的脫乙酰殼多糖)沒有共價或離子交聯而是物理結合，該物理共混物中的每種聚合物保持其原始化學結構，因此對口服或其它給藥路徑是安全的。第二，穩(wěn)定的聚合物共混物在酸性和/或堿性條件下是不溶的或至少慢慢溶解。第三，這些水凝膠具有獨特的溶脹和消溶脹性能，這在沒有共價交聯的合成水凝膠中是從未存在的。
另外，大多數水凝膠在中性至堿性條件下溶脹和和在酸性條件下消溶脹，這不同于本發(fā)明水凝膠的性質。由于該聚合物共混物沒有共價或離子交聯而是物理共混，而且由于該水合聚合物共混物或水凝膠在更酸性環(huán)境(優(yōu)選在約0.1-6的pH水平下)中溶脹和在更中性至堿性環(huán)境(優(yōu)選在約7-14的pH水平下)中消溶脹，因此本發(fā)明聚合物共混物是獨特的并可通過口腔攝入或其它給藥路徑而用于生物活性劑或藥物傳輸。
這些聚合物共混物可在各種條件，比率和脫水時間下制成。另外，本發(fā)明聚合物共混物也可使用各種濃度的酸組分以及各種Brookfield粘度或重均分子量(Mw)和和比率的單個聚合物而制成。
為了產生這些聚合物共混物，將脫乙酰殼多糖在合適的酸性條件下溶解并與第二聚合物共混物。脫乙酰殼多糖與第二聚合物的重量比可以是約1∶4-10∶1(優(yōu)選1∶1-5∶1)以形成可接受的聚合物共混物。也可使用各種濃度的酸溶液。例如，如果使用乙酸，合適的濃度為約0.5M-11M，這取決于何種第二聚合物與脫乙酰殼多糖共混或混合。對于脫乙酰殼多糖與聚醚二醇，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物和共聚物的共混物，乙酸濃度的優(yōu)選范圍是1M-2M。對于脫乙酰殼多糖與纖維素酯的共混物，乙酸濃度的優(yōu)選范圍是8M-11M。另外，可以在本領域熟練技術人員可明確的濃度下使用檸檬酸、氫氯酸和/或其它的有機或無機酸。
可以使用具有各種重均分子量(Mw)(或Brookfield粘度，對于脫乙酰殼多糖)的聚合物。例如，可以使用Brookfield粘度100cps-10,000cps，優(yōu)選440cps-1370cps的脫乙酰殼多糖。對于第二聚合物的重均分子量，代表性例子包括約1,000-4,000,000Mw，優(yōu)選1,000-6,000Mw的PEG；約10,000-50,000Mw的乙酸纖維素；約1,000-12,000Mw的泊咯沙姆；約10,000-4,000,000Mw的葡聚糖；約10,000-1,000,000Mw的聚乙烯吡咯烷酮；和約5,000-200,000Mw的聚乙烯醇。
一旦聚合物共混物在所需酸性條件，在所需比率下，和在所需重均分子量(Mw)或粘度(cps)下溶解，將該混合物或共混物干燥或脫水。干燥或脫水可在室溫或高溫，即，最高約70℃下，通過經受露天條件，暴露于真空，噴霧干燥，等，或其任何組合而進行，然后回收該聚合物共混物。將聚合物共混物隨后切割、粉碎、并研磨成適合與一種或多種生物活性劑s或藥物結合的尺寸。
聚合物共混物可與粉末形式的生物活性劑或藥物共混，或聚合物共混物可在包含生物活性劑或藥物的溶液中水合。另外，藥物和所有的聚合物可溶解并隨后在干燥該混合物時一起分離。優(yōu)選，這種結合的藥物和聚合物共混物隨后包在一個例如描述于U.S.Pat.No.5,226,902的藥物傳輸設備中以用于口服或其它給藥路徑，但藥物傳輸設備不是必需的。重要的是，這種夾帶在或混有該聚合物共混物的生物活性劑s或藥物應該在水溶液中足夠可溶以在周圍環(huán)境的水介質中在治療相關量下擴散或對流運動。
本發(fā)明不限于使用任何類型或種類的生物活性劑、藥物或藥劑，只要它能夠用于本發(fā)明的聚合物共混物。適用于本文所公開的水凝膠的生物活性劑或藥物列舉于標準出版物，包括Remington的藥物科學和Merck索引或醫(yī)師辦公參考書。但優(yōu)選種類的生物活性劑或藥物可以是有機或無機化合物或物質，營養(yǎng)物或生物有益劑，包括蛋白質，肽(包括多肽和寡肽)，荷爾蒙，疫苗，病毒，低核苷酸，基因，核酸，類固醇，抗生素，抗體，活細胞，和其它的化學治療或非治療劑。任何給定生物活性劑或藥物的功能可容易由本領域熟練技術人員確定。
這些水合聚合物共混物或水凝膠的溶脹和消溶脹性能可以是外部環(huán)境的函數，即，基本上在低于約6.0的pH下溶脹和在約7-14的pH水平下消溶脹。但可以加入添加劑或賦形劑以延緩或增強溶脹或消溶脹性能，這樣可內部控制該聚合物共混物的溶脹和/或消溶脹性質。例如，通過加入一種酸性物質例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸等，即使在某些堿性外部環(huán)境中也可以延長或加速溶脹。相反，通過加入一種堿性物質例如碳酸鈉、氫氧化鎂、金錢草磷酸鹽等，即使在酸性外部環(huán)境中也可以延緩溶脹或加速消溶脹。
為了進一步說明內部控制的概念，如果想要超越胃酸的時間延遲以進入包含聚合物共混物的藥物并造成溶脹，人們可以加入檸檬酸以使包含聚合物共混物的藥物在水進入時立即變成酸性。相反，如果想要加速消溶脹，可以向包含聚合物共混物的藥物中加入堿性組分。
盡管這些聚合物共混物或水凝膠考慮以設備或片劑形式口服，但這些聚合物共混物或水凝膠的應用不限于口腔攝入。這些聚合物共混物或水凝膠可用于各種其它的場合(即直腸方式，陰道方式，或植入，取決于所要處理的環(huán)境)。例如，片劑可用于口腔攝入，栓劑可用于插入直腸或陰道，或可形成放在皮膚下或在腹膜的腔中的可植入膠凝。在任何這些情況下，該設備可包含本發(fā)明的水凝膠。另外，盡管一個優(yōu)選實施方案是口服供給這種結合的藥物和聚合物共混物，使得胃的酸性環(huán)境將該聚合物共混物水合和溶脹成水凝膠，且腸的堿性環(huán)境使釋放藥物的水凝膠消溶脹，但該聚合物共混物也可在給藥之前之后。
實施例以下實施例是使用前述工藝步驟制成的各種聚合物共混物的代表例，但不應認為是對本發(fā)明的限制。盡管在每個實施例中給出了具體的脫乙酰化度，但也可使用具有其它脫乙酰化百分數的脫乙酰殼多糖。例如，盡管給出了低至約70％的脫乙?；?，但也可使用低于70％的脫乙?；?。例如，在低至50％脫乙酰化度下的勻質脫乙?；撘阴ざ嗵窃谥行詐H下可溶并因此可用于本發(fā)明。
實施例1在所有情況下，每1升1.0M乙酸溶液溶解15克脫乙酰殼多糖，然后根據需要加入聚乙二醇以達到下表1和表2所給出的比率。將聚乙二醇(Mw＝2000,18,500或4,000,000)和85％脫乙酰化脫乙酰殼多糖(Brookfield粘度＝440cps，535cps，或810cps)分別溶解在1.0M含水乙酸中以形成形成，隨后干燥形成脆性固體。將這些固體放在酸化水(pH為2.0的含水HCl)中并表征溶脹性質。該溶脹樣品隨后轉移到堿性水(pH為7.4的Sorensen磷酸鹽緩沖劑)中，其中消溶脹性質表征時間的函數。表征以下樣品并在結果在表1和表2中列舉如下表1
溶劑1.0M乙酸水溶液脫乙酰殼多糖*脫乙?；龋?5％；Brookfield粘度＝440cps或535cpsPEG**聚乙二醇Mw＝2,000表2
脫乙酰殼多糖*＝85％脫乙?；撘阴ざ嗵堑目藬礟EG**＝聚乙二醇的克數所有標有“接受”的組合在干燥狀態(tài)下形成脆性固體，它在酸化水(2.0pH)中溶脹迅速(低于2小時)和深入(25-50倍)而無溶解，且在堿性水(pH7.4)中消溶脹緩慢(80-90％，在6-12小時內)而無溶解。消溶脹速率隨著PEG(聚乙二醇)含量的增加而增加。
實施例2將聚乙二醇(Mw＝2,000)和脫乙酰殼多糖(85％脫乙?；籅rookfield粘度＝535cps)溶解在各種乙酸水溶液(0.1M，0.2M，0.3M，0.5M，1.0M，2.0M)中以形成聚合物共混物溶液，然后干燥形成脆性固體。在所有情況下，每1升乙酸溶液溶解15克脫乙酰殼多糖，然后加入7.5克聚乙二醇。將這些固體放在酸化水(pH為2.0的含水HCl)中并表征溶脹性質。該溶脹樣品隨后轉移到堿性水(pH＝7.4)中，其中消溶脹性質表征時間的函數。當乙酸濃度增加超過0.5M時，這些固體在酸化水(pH＝2)中溶脹而不溶解。
實施例3將乙酸纖維素(Mw＝30,000)和脫乙酰殼多糖(85％脫乙酰化；Brookfield粘度＝440cps)溶解在11M乙酸水溶液中并隨后干燥形成脆性固體。脫乙酰殼多糖克數與乙酸纖維素克數的以下比率已表現出所需性質1∶1，2∶1和4∶1。所有組合在干燥狀態(tài)下形成脆性固體并在酸化水(pH2.0)中溶脹迅速(低于2小時)和深入(5-30倍)而無溶解，且在堿性水(pH7.4)中消溶脹(50-80％)緩慢(6-12小時)而無溶解。消溶脹速率隨著乙酸纖維素含量的增加而增加。
實施例4將泊咯沙姆(Mw＝8,750；PEO∶PPO＝5g∶lg)和脫乙酰殼多糖(85％脫乙?；?；Brookfield粘度＝535cps)溶解在1M乙酸水溶液中并隨后干燥形成脆性固體。脫乙酰殼多糖與泊咯沙姆的重量比2∶1已表現出所需的溶脹/消溶脹性質。該組合在干燥狀態(tài)下形成脆性固體并在酸化水(pH2.0)中溶脹迅速(低于2小時)和深入(40-45倍)而無溶解，且在堿性水(pH7.4)中消溶脹(80-90％)緩慢(6-12小時)而無溶解。
實施例5將葡聚糖(Mw＝10,000)和脫乙酰殼多糖(85％脫乙酰化；Brookfield粘度＝535cps)溶解在1M乙酸水溶液中并隨后干燥形成脆性固體。脫乙酰殼多糖與葡聚糖的重量比2∶1已表現出所需的溶脹/消溶脹性質。該組合在干燥狀態(tài)下形成脆性固體并在酸化水(pH2.0)中溶脹迅速(低于6小時)和深入(50-55倍)而無溶解，且在堿性水(pH7.4)中消溶脹(50-60％)緩慢(13小時)而無溶解。
實施例6將聚乙烯基吡咯烷酮(Mw＝360,000)和脫乙酰殼多糖(85％脫乙?；籅rookfield粘度＝535cps)溶解在1M乙酸水溶液中并隨后干燥形成脆性固體。脫乙酰殼多糖∶PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)重量比2∶1已表現出所需的溶脹/消溶脹性質。該組合在干燥狀態(tài)下形成脆性固體并在酸化水(pH2.0)中溶脹迅速(低于3小時)和深入(110-115倍)而無溶解，且在堿性水(pH7.4)中消溶脹(80-90％)緩慢(9-12小時)而無溶解。
實施例7將聚乙烯基醇(Mw＝78,000)和脫乙酰殼多糖(85％脫乙?；籅rookfield粘度＝535cps)溶解在1M乙酸水溶液中并隨后干燥形成脆性固體。脫乙酰殼多糖∶PVA(聚乙烯醇)重量比2∶1已表現出所需的溶脹/消溶脹性質。該組合在干燥狀態(tài)下形成脆性固體并在酸化水(pH2.0)中溶脹迅速(低于0.4小時)和深入(25-40倍)而無溶解，且在堿性水(pH7.4)中消溶脹(10-20％)緩慢(2小時)而無溶解。
實施例8將約15克Brookfield粘度為1693的76％脫乙?；让撘阴ざ嗵侨芙庠?升1.0M乙酸水溶液中。然后，加入約7.5克聚乙二醇(Mw＝3350)以形成聚合物共混物溶液。該溶液干燥形成脆性固體。
該脆性固體放在酸化水介質(模擬的胃流體，pH＝1.2)中2小時并表征溶脹性質。在該脆性固體與酸性水介質接觸2小時之后，觀察到已溶脹至該脆性固體約70倍大小的水凝膠。該溶脹樣品隨后轉移到堿性水介質(模擬的腸流體，pH＝7.4)，其中表征從第3-第24小時的消溶脹。消溶脹在下表3中量化，其中將溶脹比與脆性固體在酸化水介質中溶脹之前的原始尺寸比較，即，溶脹比＝水合膜的重量/干膜的重量。
表3
即，所形成的脆性固體在酸性水介質中形成水凝膠并迅速溶脹而無溶解，并在放在堿性水介質中時超時緩慢消溶脹。
實施例9將約15克Brookfield粘度為2173的71％脫乙?；让撘阴ざ嗵侨芙庠?升1.0M乙酸水溶液中。然后，加入約7.5克聚乙二醇(Mw＝3350)以形成聚合物共混物溶液。該溶液干燥形成脆性固體。
該脆性固體放在酸化水介質(模擬的胃流體，pH＝1.2)中2小時并表征溶脹性質。在該脆性固體與酸性水介質接觸2小時之后，由該脆性固體形成的水凝膠已溶脹至其原始尺寸的約62倍。該溶脹樣品隨后轉移到堿性水介質(模擬的腸流體，pH＝7.4)，其中表征從第3-第24小時的消溶脹。消溶脹在下表4中量化，其中將溶脹比根據與脆性固體在酸化水介質中溶脹之前的原始尺寸的比較而計算，即，溶脹比＝水合膜的重量/干膜的重量。
表4
即，所形成的脆性固體在酸性水介質中形成水凝膠并迅速溶脹而無溶解，并在放在堿性水介質中時超時緩慢消溶脹。
實施例10將約15克Brookfield粘度為2390的74％脫乙?；让撘阴ざ嗵侨芙庠?升1.0M乙酸水溶液中。然后，加入約7.5克聚乙二醇(Mw＝3350)以形成聚合物共混物溶液。將該溶液干燥形成脆性固體。
該脆性固體放在酸化水介質(模擬的胃流體，pH＝1.2)中2小時并表征溶脹性。在該脆性固體與酸性水介質接觸2小時之后，由該脆性固體形成的水凝膠已溶脹至其原始尺寸的約57倍。該溶脹樣品隨后轉移到堿性水介質(模擬的腸流體，pH＝7.4)，其中表征從第3-第24小時的消溶脹。消溶脹在下表5中量化，其中將溶脹比與在酸化水介質中溶脹之前的原始脆性固體尺寸進行比較，即，溶脹比＝水合膜的重量/干膜的重量。
表5
即，所形成的脆性固體在酸性水介質中形成水凝膠并迅速溶脹而無溶解，并在放在堿性水介質中時超時緩慢消溶脹。
實施例11將約15克Brookfield粘度為3460的72％脫乙?；让撘阴ざ嗵侨芙庠?升1.0M乙酸水溶液中。然后，加入約7.5克聚乙二醇(Mw＝3350)以形成聚合物共混物溶液。該溶液干燥形成脆性固體。
該脆性固體放在酸化水介質(模擬的胃流體，pH＝1.2)中2小時并表征溶脹性質。在該脆性固體與酸性水介質接觸2小時之后，由該脆性固體形成的水凝膠已溶脹至其原始尺寸的約55倍。該溶脹樣品隨后轉移到堿性水介質(模擬的腸流體，pH＝7.4)，其中表征從第3-第24小時的消溶脹。消溶脹在下表6中量化，其中將溶脹比與在酸化水介質中溶脹之前的原始脆性固體尺寸進行比較，即，溶脹比＝水合膜的重量/干膜的重量。
表6
即，所形成的脆性固體在酸性水介質中形成水凝膠并迅速溶脹而無溶解，并在放在堿性水介質中時超時緩慢消溶脹。
實施例12將各種藥物與本發(fā)明的聚合物共混物混合，首先，將藥物溶解或懸浮在脫乙酰殼多糖和選自聚醚二醇(如，聚乙二醇)，纖維素酯(如，乙酸纖維素)，泊咯沙姆，多糖(如，葡聚糖和瓜爾膠)，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物的第二聚合物的酸性溶液中。這些混合物隨后干燥形成脆性固體，然后粉碎或研磨成易于加入片劑成型劑量形式中的粉末或顆粒形式。
隨著載有藥物的聚合物共混物水合并響應酸性環(huán)境而溶脹，擴散距離增加且藥物從水凝膠中的逃逸減緩。隨著水凝膠響應更中性至堿性環(huán)境而消溶脹，該藥物對流釋放。
該方法的一種更簡單的變型是在該藥物的酸性水溶液中預溶脹無藥物的、干水凝膠顆粒。該藥物平衡到該溶脹水凝膠基質中。該溶脹水凝膠隨后分離并干燥，得到一種載有藥物的水凝膠粉末。作為一個優(yōu)選實施方案，該粉末可隨后口腔攝入，其中胃的酸性環(huán)境使得該藥物/聚合物共混物粉末形成一種載有藥物的水凝膠。
實施例13將各種藥物與本發(fā)明的聚合物共混物共混。通常這樣進行，首先，形成包含脫乙酰殼多糖和第二聚合物的聚合物共混物，所述第二聚合物選自聚醚二醇(如，聚乙二醇)，纖維素酯(如，乙酸纖維素)，泊咯沙姆，多糖(如，葡聚糖和瓜爾膠)，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物。該聚合物共混物隨后粉碎形成粉末或顆粒材料。向該干燥的粉末或顆粒聚合物共混物中混入一種藥物粉末，形成干水凝膠顆粒和干藥物顆粒的一種勻質混合物。該混合物容易加入片劑成型劑量形式中。
隨著干聚合物共混物/藥物顆粒水合并響應酸性環(huán)境而溶脹，由于水凝膠溶脹，對藥物傳輸的擴散耐性增加且藥物從水凝膠中的逃逸變慢。由于水凝膠響應更中性至堿性環(huán)境，包括落入堿性范圍(即，＞pH7)的環(huán)境而消溶脹，該藥物隨著擴散耐性的下降而更迅速釋放。下表7給出了用于說明該性質的組成表7
*脫乙酰殼多糖＝85％脫乙?；?；Brookfield粘度＝535cps**涂有多孔涂層的片劑；藥物釋放隨后水凝膠含量的增加而變慢，表明該水凝膠可控制速率。
表7表明，本發(fā)明的水凝膠能夠控制生物活性劑或藥物至生理環(huán)境中，尤其是至胃腸道中的釋放。
盡管本發(fā)明已根據某些優(yōu)選實施方案進行描述，但本領域熟練技術人員可以理解，可在不背離本發(fā)明主旨的情況下進行各種改進、變化、省略、和替代。因此，本發(fā)明僅受限于以下權利要求的范圍。
權利要求
1.一種在酸性環(huán)境中溶脹并在更中性或堿性環(huán)境中消溶脹的聚合物共混物，包含脫乙酰殼多糖和第二聚合物，其中所述脫乙酰殼多糖和第二聚合物不共價或離子交聯，且其中所述聚合物共混物通過將脫乙酰殼多糖和第二聚合物溶解在酸性水溶液中形成酸性聚合物共混物水溶液，將所述酸性聚合物共混物水溶液脫水，并從中回收所述聚合物共混物而制成。
2.根據權利要求1的聚合物共混物，其中所述脫乙酰殼多糖與所述第二聚合物的重量比為約1∶4-10∶1。
3.根據權利要求2的聚合物共混物，其中所述第二聚合物選自聚醚二醇，纖維素酯，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物。
4.根據權利要求1-3的聚合物共混物，其中所述脫乙酰殼多糖被50-95％脫乙?；褺rookfield粘度是約100cps-10,000cps。
5.根據權利要求1-3的聚合物共混物，其中所述酸性水溶液中的酸選自乙酸、檸檬酸、氫氯酸及其組合。
6.根據權利要求5的聚合物共混物，其中所述酸在所述酸性水溶液中的濃度為約0.5-11M。
7.根據權利要求6的聚合物共混物，其中所述酸是乙酸。
8.根據權利要求7的聚合物共混物，其中所述第二聚合物選自聚醚二醇，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物，且其中所述乙酸濃度為約1-2M。
9.根據權利要求7的聚合物共混物，其中所述第二聚合物是纖維素酯，且其中所述乙酸濃度為約8-11M。
10.根據權利要求4的聚合物共混物，其中所述脫乙酰殼多糖的Brookfield粘度是約440cps-3640cps。
11.根據權利要求1-3的聚合物共混物，其中所述第二聚合物的重均分子量(Mw)為約1,000-4,000,000。
12.根據權利要求1-3的聚合物共混物，其中將pH控制添加劑或賦形劑與所述聚合物共混物混合以改變所述聚合物共混物的溶脹和消溶脹性能。
13.一種在暴露于水性條件時在酸性環(huán)境中溶脹并在更中性或堿性環(huán)境中消溶脹的聚合物共混物藥物組合物，包含與聚合物共混物結合的有效量的藥物，所述聚合物共混物包含脫乙酰殼多糖和第二聚合物，其中所述脫乙酰殼多糖和第二聚合物不共價或離子交聯。
14.根據權利要求13的聚合物共混物藥物組合物，其中所述聚合物共混物通過將脫乙酰殼多糖和第二聚合物溶解在酸性水溶液中形成酸性聚合物共混物水溶液，將所述酸性聚合物共混物水溶液脫水，并回收所述聚合物共混物而制成。
15.根據權利要求14的聚合物共混物藥物組合物，其中所述脫乙酰殼多糖與所述第二聚合物的重量比為約1∶4-10∶1。
16.根據權利要求13-15的聚合物共混物藥物組合物，其中所述第二聚合物選自聚醚二醇，纖維素酯，泊咯沙姆，多糖，聚乙烯基吡咯烷酮s，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物。
17.根據權利要求13-15的聚合物共混物藥物組合物，其中所述脫乙酰殼多糖被50-95％脫乙?；褺rookfield粘度是約100cps-10,000cps。
18.根據權利要求13的聚合物共混物藥物組合物，其中所述藥物與所述脫乙酰殼多糖和所述第二聚合物的結合是將所述藥物、所述脫乙酰殼多糖和所述第二聚合物在酸性水溶液中溶解形成包含藥物的含水聚合物共混物，并將包含藥物的所述含水聚合物共混物脫水形成包含藥物的顆粒聚合物共混物，然后研磨包含藥物的所述顆粒聚合物共混物。
19.根據權利要求13的聚合物共混物藥物組合物，其中所述藥物與所述脫乙酰殼多糖和所述第二聚合物的結合是將所述聚合物共混物在包含所述藥物的酸性溶液中溶脹，平衡所述溶脹聚合物共混物和所述藥物，然后將包含所述藥物的所述溶脹聚合物共混物脫水。
20.根據權利要求13的聚合物共混物藥物組合物，其中所述藥物與所述脫乙酰殼多糖和所述第二聚合物的結合是將顆粒形式的所述藥物與顆粒形式的所述聚合物共混物混合。
21.根據權利要求17的聚合物共混物藥物組合物，其中所述脫乙酰殼多糖的Brookfield粘度是約440cps-3640cps。
22.根據權利要求17的聚合物共混物藥物組合物，其中所述第二聚合物的重均分子量(Mw)為約1,000-4,000,000。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種包含聚合物共混物，通過將脫乙酰殼多糖和第二聚合物在酸性水溶液中溶解形成含水聚合物共混物，將所述含水聚合物共混物脫水，并回收所述聚合物共混物而制成。第二聚合物可選自聚醚二醇(包括聚乙二醇)，纖維素酯(包括乙酸纖維素)，泊咯沙姆，多糖(包括葡聚糖和瓜爾膠)，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基醇，及其混合物或共聚物。這些聚合物共混物在酸性環(huán)境中溶脹并在更中性或堿性環(huán)境中消溶脹。該技術對于將生物化學物質或藥物分配到周圍環(huán)境，尤其是存在于胃腸道的環(huán)境中是有價值的。由于本發(fā)明的各種聚合物共混物沒有共價或離子交聯而是物理結合，該物理共混物中的每種聚合物保持其原始化學結構并因此對口服或其它給藥路徑是安全的。
文檔編號C08L101/00GK1399655SQ00815538
公開日2003年2月26日 申請日期2000年11月10日 優(yōu)先權日1999年11月12日
發(fā)明者G·M·贊特納, J－S·巴克, F·劉 申請人:麥克羅梅德公司