專利名稱：制備取代吡啶羧酸的改進(jìn)方法
取代吡啶羧酸是合成除草劑的重要原料，因此其工業(yè)制備特別重要。制備取代吡啶羧酸的一種方法是相應(yīng)取代喹啉的臭氧解(O’Murchu,《合成》(Synthesis)(1989),pp.880-882)，其中將具有堿性功能的喹啉起始原料通過加入硫酸成為硫酸鹽而溶解在水與乙酸的混合物中，然后在該溶液中進(jìn)行臭氧解。根據(jù)吡啶羧酸的取代情況，進(jìn)一步用過氧化氫氧化該反應(yīng)混合物，尤其是在需要取代吡啶-2,3-二甲酸為反應(yīng)產(chǎn)物時(shí)。
一種工業(yè)上的重要產(chǎn)品是2-乙?；鶡熕?，它可通過8-甲基喹啉的臭氧解而制成。
但如果在工業(yè)上進(jìn)行相應(yīng)的合成，會(huì)出現(xiàn)基本上不可能通過結(jié)晶從產(chǎn)物中去除的副產(chǎn)物，因此不可能得到進(jìn)一步反應(yīng)所需的高純度。作為難以去除的這些副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在吡啶環(huán)上烷基化的取代吡啶羧酸。如果將8-甲基喹啉進(jìn)行臭氧解以制備2-乙?；鶡熕?，會(huì)發(fā)現(xiàn)2-乙?；?4-甲基煙酸和2-乙?；?6-甲基煙酸，如果從一種溶劑如乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、丙酮、四氫呋喃、甲苯、甲基異丁基酮、丁醇或水中結(jié)晶，那么4-甲基衍生物會(huì)留在產(chǎn)物中。
據(jù)發(fā)現(xiàn)，形成副產(chǎn)物的原因在于反應(yīng)混合物中低ppm的鐵含量。在至少部分由不銹鋼材料構(gòu)成的工業(yè)裝置中，基本上不可避免痕量的鐵，尤其是目前情況下，該工藝是在強(qiáng)酸性水溶液中進(jìn)行的。
因此，本發(fā)明的目的是找到一種通過相應(yīng)取代喹啉的臭氧解來制備取代吡啶羧酸的改進(jìn)工業(yè)方法，其中可以防止形成所述副產(chǎn)物，即使在存在痕量金屬如鐵的情況下也是如此。
因此，本發(fā)明提供了一種通過喹啉的臭氧解來制備取代吡啶羧酸的改進(jìn)方法，其特征在于，在-5℃至+40℃的溫度下，將具有以下結(jié)構(gòu)式的喹啉 與臭氧在酸性水溶液中進(jìn)行反應(yīng)，所述喹啉在2和/或3和/或4位被R3取代，并在6和/或7位被R4取代，其中R1和R2為H或C1-C3烷基且R3和R4為在反應(yīng)條件下惰性的基團(tuán)，并且R1和R2中的至少一個(gè)不是H，將所得溶液在0-100℃的溫度下保持0.5-15小時(shí)并同時(shí)通入氧氣或空氣以分解所形成的過氧化物，然后從反應(yīng)混合物中分離出具有以下結(jié)構(gòu)式的相應(yīng)的取代吡啶羧酸 其中R3定義如上，且R5和R6為OH或C1-C3烷基，其中基團(tuán)R5和R6中的至少一個(gè)不是OH。
在按照本發(fā)明的方法中，結(jié)構(gòu)式Ⅰ喹啉被轉(zhuǎn)化成具有結(jié)構(gòu)式Ⅱ的取代吡啶羧酸。合適的喹啉這時(shí)在5或8位被甲基、乙基、異丙基或正丙基取代。此外，喹啉可在2和/或3和/或4位被氫原子、C1-C3烷基或烷氧基、鹵素等所取代。優(yōu)選的是，僅2、3或4位之一被取代，作為起始原料的喹啉特別優(yōu)選在2、3或4位具有氫原子取代基。適用作起始原料的喹啉還可在6和/或7位被一個(gè)在反應(yīng)條件下惰性的基團(tuán)，例如被C1-C3烷基或烷氧基、鹵素等所取代。還優(yōu)選在8位被甲基或乙基且5位被氫原子占據(jù)的那些喹啉。其例子為8-甲基喹啉和3-乙基-8-甲基喹啉。特別優(yōu)選使用8-甲基喹啉。
起始原料可購(gòu)得或可例如通過Skraup合成法來制備，例如描述于C.O’Murchu,Synthesis(1989),pp.880-882。
按照本發(fā)明，相應(yīng)反應(yīng)在酸性水溶液中進(jìn)行。在此合適的酸的例子為無機(jī)酸，如硫酸、硝酸或磷酸。
如果合適，還可加入附加溶劑，如乙酸、甲醇等。但優(yōu)選避免使用乙酸，這樣臭氧解僅在作為取代喹啉的溶劑的含水無機(jī)酸中進(jìn)行。特別優(yōu)選使用硫酸水溶液。無機(jī)酸的量不太重要。如果除了含水無機(jī)酸，不使用任何其它溶劑(如，乙酸)，那么當(dāng)然必需使用足夠量的無機(jī)酸以形成喹啉的鹽，即，以取代喹啉為基，在硫酸時(shí)0.5當(dāng)量或在硝酸時(shí)1當(dāng)量，這樣可得到起始混合物的均勻溶液。
將起始原料溶解在酸性水溶液中，以使起始原料的濃度為2-30％重量，優(yōu)選2.5-10％重量。較低的起始原料濃度可增加所需最終產(chǎn)物的產(chǎn)率。將承載臭氧的O2氣流通入所得溶液中，直到已吸收當(dāng)量或過量臭氧。結(jié)束以及因此的反應(yīng)時(shí)間通過理論量臭氧的消耗來確定，而且往往還可由同時(shí)發(fā)生的臭氧出現(xiàn)增加來確定。反應(yīng)結(jié)束還往往可通過在工藝中合適地檢查取代喹啉的反應(yīng)程度來確定。
臭氧解的溫度為-5℃至+40℃。優(yōu)選的溫度為0℃至+10℃。臭氧解之后，通過加熱該溶液來分解作為中間體形成的過氧化物，形成所需的取代吡啶羧酸。過氧化物分解時(shí)的溫度可以是0-100℃，優(yōu)選約50-70℃。過氧化物分解的時(shí)間自然取決于所選溫度，例如在60℃下為約2.5小時(shí)。對(duì)于按照本發(fā)明的方法，過氧化物分解無需其它氧化劑，如過氧化氫。
在過氧化物分解過程中，同時(shí)將氧氣通入反應(yīng)溶液中。氧氣在此可以純氧的形式或以空氣的形式來使用。這種措施可防止形成在4或6位烷基化的最終產(chǎn)物。過氧化物分解進(jìn)行至過氧化物殘余含量最高達(dá)到5毫摩爾/升。殘余的過氧化物還可在進(jìn)一步處理之前，通過加入還原劑，如焦亞硫酸鈉來破壞。如果僅非常低ppm量的鐵存在于反應(yīng)混合物中，那么通過終止過氧化物分解并使用還原劑還原其中的過氧化物殘余物，可盡量減少形成在4-或6-位被烷基取代的吡啶羧酸，因?yàn)樽杂苫狈磻?yīng)優(yōu)選在過氧化物分解結(jié)束時(shí)發(fā)生。
在這種情況下，氧氣的通入可視需要省卻。副產(chǎn)物含量應(yīng)該不超過0.1％重量(例如通過HPLC或GC來確定)。通過萃取，將所需最終產(chǎn)物從反應(yīng)溶液中分離。萃取時(shí)的pH值應(yīng)該低于4，優(yōu)選低于2.5。所需的pH值優(yōu)選使用氫氧化鈉或氫氧化鉀來設(shè)定。
合適的萃取溶劑優(yōu)選為甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或正丁醇。特別優(yōu)選使用乙酸乙酯或甲基叔丁基醚作為萃取劑。萃取之后，蒸發(fā)濃縮有機(jī)相，優(yōu)選至產(chǎn)物濃度為10-30％重量，然后在-10℃至+10℃下，將所需最終產(chǎn)物結(jié)晶出來。
在有機(jī)溶劑的蒸發(fā)過程中，如果該溶劑與水形成共沸物，那么水也共沸去除。
通過使用本發(fā)明方法，以產(chǎn)率70-80％得到具有結(jié)構(gòu)式Ⅱ的所需取代吡啶羧酸。該產(chǎn)物純度大于98％。按照本發(fā)明的方法優(yōu)選用于制備2-乙?；鶡熕?ANA)。
在此得到的ANA的產(chǎn)率為70-75％且純度大于98％。非所需產(chǎn)物如2-乙?；?4-甲基煙酸并不形成或僅形成可忽略不計(jì)的量。
按照本發(fā)明的制備的吡啶羧酸由于其純度原因而特別適用作制備除草劑的起始原料，且2-乙?；鶡熕醿?yōu)選適用于制備基于取代縮氨基脲的除草劑。
因此，本發(fā)明還提供了按照本發(fā)明制備的吡啶羧酸在制備除草劑中的用途。
實(shí)施例1(對(duì)比實(shí)驗(yàn))將12千克的8-甲基喹啉(84摩爾)溶解在250升水和9.5千克60％硝酸(90摩爾)中。將該溶液冷卻至1℃，然后將包含60克/米3臭氧的氧氣流通入該溶液中。該步驟連續(xù)進(jìn)行至8-甲基喹啉在溶液中的殘余物含量為約1克/升(通過GC來確定)。然后將該溶液在60℃下加熱4小時(shí)以分解過氧化物。過氧化物分解的終點(diǎn)通過滴定(碘化鉀、硫代硫酸鈉、淀粉)來確定。殘余過氧化物含量為1毫摩爾/升。
相同地進(jìn)行三批并純化。過氧化物溶液中的鐵含量發(fā)現(xiàn)為12ppm。
使用50％氫氧化鈉溶液來調(diào)節(jié)pH值至Ⅰ，然后使用篩板萃取器，以1/1的相比率，用乙酸乙酯來逆流萃取該溶液。通過蒸餾掉乙酸乙酯，將萃取物濃縮至約180升體積。將該溶液冷卻至-5℃，然后使用壓力過濾器將產(chǎn)物過濾出，用預(yù)冷的乙酸乙酯洗滌，然后在真空下在壓力過濾器上干燥。
得到28千克(理論值的67％)的2-乙?；鶡熕?，按照GC和HPLC，它包含0.75％的2-乙酰基-4-甲基煙酸。
如此得到包含最高9.1％的2-乙酰基-4-甲基煙酸的批料。
實(shí)施例2將氧氣流通入300毫升的類似于實(shí)施例1制備的臭氧化溶液中。將40毫克七水合硫酸鐵(Ⅱ)(對(duì)應(yīng)于25ppm的鐵含量)加入該溶液中，然后在進(jìn)一步通入氧氣的情況下，將混合物在60℃下加熱2.5小時(shí)。滴定發(fā)現(xiàn)，過氧化物含量為3毫摩爾/升。用50％氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)節(jié)至1，然后用乙酸乙酯萃取，得到其中不能檢測(cè)到任何2-乙?；?4-甲基煙酸副產(chǎn)物的2-乙酰基煙酸。
實(shí)施例3將250千克的8-甲基喹啉(1.75千摩爾)溶解在3200升水和180千克96％硫酸(1.75千摩爾)中。將該溶液冷卻至1℃，然后通入包含50-60克/米3臭氧的氧氣流。該步驟連續(xù)進(jìn)行至8-甲基喹啉在溶液中的殘余物含量為約1克/升(通過GC來確定)。
臭氧解之后，將反應(yīng)混合物排出到包含60℃的2000升水的容器中。在過氧化物分解過程中，將每小時(shí)2米3的空氣連續(xù)通入水溶液中。過氧化物分解在60℃下進(jìn)行2小時(shí)，直到過氧化物殘余物含量為3-5毫摩爾/升(滴定)。
使用50％氫氧化鈉溶液來產(chǎn)生1.5-2的pH值，然后使用篩板萃取器，以1.5/1的甲基叔丁基醚/水溶液相比率，用甲基叔丁基醚來逆流萃取該溶液。通過蒸餾掉甲基叔丁基醚，將萃取物濃縮至約10％重量的濃度。
將該溶液冷卻至-10℃，然后使用壓力過濾器將產(chǎn)物過濾出，用預(yù)冷的甲基叔丁基醚洗滌，然后在真空下在過濾器上干燥。
得到202千克(理論值的70％)的2-乙?；鶡熕帷?br> 按照HPLC，其純度為98.5％；不能檢測(cè)到作為副產(chǎn)物的任何2-乙酰基-4-甲基煙酸。
權(quán)利要求
1．一種通過喹啉的臭氧解來制備取代吡啶羧酸的改進(jìn)方法，其特征在于，在-5℃至+40℃的溫度下，將具有以下結(jié)構(gòu)式的喹啉 與臭氧在酸性水溶液中進(jìn)行反應(yīng)，所述喹啉在2和/或3和/或4位被R3取代，并在6和/或7位被R4取代，其中R1和R2為H或C1-C3烷基且R3和R4為在反應(yīng)條件下呈惰性的基團(tuán)，并且R1和R2中的至少一個(gè)不是H，將所得溶液在0-100℃的溫度下保持0.5-15小時(shí)并同時(shí)通入氧氣或空氣以分解所形成的過氧化物，然后從反應(yīng)混合物中分離出具有以下結(jié)構(gòu)式的相應(yīng)的取代吡啶羧酸 其中R3定義如上，且R5和R6為OH或C1-C3烷基，其中基團(tuán)R5和R6中的至少一個(gè)不是OH。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其特征在于，所用的具有結(jié)構(gòu)式Ⅰ的喹啉為8-甲基喹啉或3-乙基-8-甲基喹啉。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其特征在于，所用的酸性水溶液為硫酸、硝酸或磷酸水溶液。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其特征在于，與臭氧的所述反應(yīng)在0至+10℃的溫度下進(jìn)行。
5．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其特征在于，所述過氧化物分解在50-70℃下進(jìn)行。
6．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其特征在于，將氧氣以純氧的形式或以空氣的形式導(dǎo)入。
7．根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其特征在于，通過萃取將取代吡啶羧酸從反應(yīng)混合物中分離。
8．按照權(quán)利要求1所要求的方法制備的吡啶羧酸在制備除草劑中的應(yīng)用。
9．按照權(quán)利要求1所要求的方法制備的2-乙?；鶡熕嵩谥苽浠谌〈s氨基脲的除草劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過式(Ⅰ)喹啉的臭氧解來制備取代吡啶羧酸的改進(jìn)方法,其中,在－5℃至+40℃的溫度下,將具有式(Ⅰ)的喹啉與臭氧在酸性水溶液中進(jìn)行反應(yīng),所述喹啉在2和/或3和/或4位被R
文檔編號(hào)C07D213/80GK1306513SQ99807770
公開日2001年8月1日 申請(qǐng)日期1999年6月4日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月22日
發(fā)明者G·斯坦鮑爾, C·齊默曼, E·雷斯奈格, E·斯坦文德 申請(qǐng)人:Dsm精細(xì)化學(xué)奧地利有限公司