專利名稱：作為神經氨酸酶抑制劑的吡咯烷的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抑制神經氨酸酶，特別是流感神經氨酸酶的新化合物、組合物和方法。本發(fā)明還涉及預防和治療流感感染的組合物和方法以及制備這樣的化合物的方法和用于這些方法中的合成的中間體。發(fā)明背景許多致病微生物具有參與微生物復制過程的神經氨酸酶(也稱作唾液酸酶)。尤其是，正粘病毒和副粘病毒組的病毒具有神經氨酸酶。與副粘病毒有關的疾病包括RSV(呼吸道合胞病毒-相關疾病)、肺炎和細支氣管炎(與副粘病毒3型有關)和喉氣管支氣管炎(與副粘病毒1型有關)。在人和/或動物中具有神經氨酸酶的一些更重要的致病微生物包括霍亂弧菌、產氣莢膜梭菌、肺炎鏈球菌。節(jié)桿菌屬sialophilus、流感病毒、副流感病毒、腮腺炎病毒、新城疫病毒、家禽流感病毒、馬流感病毒和仙臺病毒。
因流感所致的死亡率是世界范圍內的嚴重問題。該病引起對人、低級動物及某些鳥類的嚴重破壞。盡管可獲得含有減毒流感病毒的疫苗，這些疫苗僅對少數(shù)幾類流感病毒株提供免疫學保護，且對免疫力弱的人群如老年人、幼兒以及患有慢性呼吸道疾病的人群效果較差。因流感病毒感染疾病所致缺勤造成的生產率損失估計每年超過10億美元。
有兩種主要的流感病毒株(稱作A和B)。目前，僅有幾種藥物被批準用于治療流感。這些藥物包括金剛烷胺和金剛乙胺(它們僅對抑制A株流感病毒有活性)及病毒唑(它受毒性限制劑量而影響其使用)。在用這些藥物治療的過程中，很快就出現(xiàn)了對金剛烷胺和金剛乙胺有抗性的突變株病毒。
神經氨酸酶是由流感病毒被膜突出的兩種主要病毒蛋白中的一種。在子代病毒從感染的細胞中釋放期間，神經氨酸酶將終端唾液酸殘基從細胞表面上的糖蛋白、糖脂和低聚糖上裂解下來。抑制神經氨酸酶的酶活性導致子代病毒在表面上聚集。這樣的病毒不能感染新的細胞，因此，病毒復制受到阻礙或阻斷。X-射線晶體學研究和序列對比已顯示，直接接觸底物的唾液酸部分的殘基被嚴格保存在得自所有A和B流感病毒株的神經氨酸酶中。因此，結合神經氨酸酶活性部位的唾液酸結合區(qū)的化合物可阻斷流感病毒A和B株兩者的復制。為流感神經氨酸酶抑制劑的化合物對預防和治療流感感染將是有用的。
下列參考文獻公開具有列于每篇參考文獻后面所述用途的神經氨酸衍生物L.VonItzstein等，歐洲專利申請?zhí)朎P539204，1993年4月28日公布(抗病毒劑)；T.Honda等，歐洲專利申請?zhí)朎P823428，1998年2月11日公布(唾液酸酶抑制劑，流感的治療)；T.Honda等，國際專利申請?zhí)朩O98/06712，1998年2月19日公布(唾液酸酶抑制劑，流感的治療)；L VonItzstein等，國際專利申請?zhí)朩O95/20583，1995年8月3日公布(病毒神經氨酸酶抑制劑，流感的治療)；P.Smith，國際專利申請?zhí)朩O95/18800，1995年7月13日公布(病毒神經氨酸酶抑制劑)；P.Colman等，國際專利申請?zhí)朩O92/06691，1992年4月30日公布(病毒神經氨酸酶抑制劑)；L.VonItzstein等，美國專利號5648379，1997年7月15日授權(流感的治療)；P.Reece等，國際專利申請?zhí)朩O97/32214，1997年9月4日公布(與流感病毒神經氨酸酶活性部位的結合)；及P.Reece等，國際專利申請?zhí)朩O98/21243，1998年5月23日公布(抗流感藥)。
下列參考文獻公開具有列于每篇參考文獻后面所述用途的唾液酸衍生物Y.Ohira等，國際專利申請?zhí)朩O98/11083，1998年5月19日公布(抗病毒藥)；Y.Ohira，歐洲專利申請?zhí)朎P882721，1998年12月9日公布(抗病毒藥)；及B.Glanzer等，Helvetica Chimica Acta74343-369(1991)(霍亂弧菌神經氨酸酶抑制劑)。
下列參考文獻公開具有列于每篇參考文獻后面所述用途的苯衍生物、環(huán)己烷衍生物或環(huán)己烯衍生物Y.Babu等，美國專利號5602277，1997年2月11日授權(神經氨酸酶抑制劑)；M.Luo等，美國專利號5453533，1995年9月26日授權(流感神經氨酸酶抑制劑；流感的治療)；Y.Babu等，國際專利申請?zhí)朩O96/30329，1996年10月3日公布(神經氨酸酶抑制劑，病毒感染的治療)；N.Bischofberger等，美國專利號5763483，1998年6月9日授權(神經氨酸酶抑制劑)；及K.Kent等，國際專利申請?zhí)?8/07685，1998年2月26日公布(制備神經氨酸酶抑制劑的中間體)。
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N.Bischofberger等，國際專利申請?zhí)朩O96/26933(1996年9月6日公布)公開了用作神經氨酸酶抑制劑的各種取代的6-元環(huán)化合物。
下列參考文獻公開用作病毒神經氨酸酶抑制劑的二氫吡喃衍生物
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C.Kim等，美國專利號5512596(1996年4月30日授權)公開用作神經氨酸酶抑制劑的6-元芳環(huán)衍生物。
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B.Horenstein等，國際專利申請?zhí)朩O99/06369(1999年2月11日公布)公開了用作神經氨酸酶抑制劑的哌嗪衍生物。
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L.Czollner等，Helvetica Chimica Acta 73 1338-1358(1990)公開用作霍亂弧菌唾液酸酶抑制劑的神經氨酸的吡咯烷類似物。
下列參考文獻公開用作神經氨酸酶抑制劑的制唾液酸酶素B類似物Y.Nishimura等，Natural Product Letters 139-44(1992)；及Y.Nishimura等，Natural Product Letters 133-38(1992)。
C.Penn，UK專利申請?zhí)朑B2292081(1996年2月14日公布)公開神經氨酸酶抑制劑在與流感疫苗聯(lián)合用藥中的用途。
本發(fā)明的目的是提供抑制致病微生物的神經氨酸酶，尤其是病毒神經氨酸酶，特別是流感神經氨酸酶的化合物。
本發(fā)明的目的是還提供抑制流感A和B株的神經氨酸酶的化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供對人和其它哺乳動物的流感感染的預防。
本發(fā)明的另一個目的是提供對人和其它哺乳動物的流感感染的治療。
本發(fā)明的再一個目的是提供顯示出抑制流感A病毒和流感B病毒活性的化合物，此類化合物是在口服給予時，通過抑制流感神經氨酸酶而起作用的。
本發(fā)明的又一個目的是提供在人和其它哺乳動物中能有效地從血漿轉運到肺支氣管肺泡液中的化合物，以便阻斷流感病毒在該組織中的復制。本發(fā)明的公開本發(fā)明公開具有式I的化合物 或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥，其中R1選自(a)-CO2H，(b)-CH2CO2H，(c)-SO3H，(d)-CH2SO3H，(e)-SO2H，(f)-CH2SO2H，(g)-PO3H2，(h)-CH2PO3H2，(i)-PO2H，(j)-CH2PO2H，(k)四唑基，(l)-CH2-四唑基，(m)-C(＝O)-NH-S(O)2-R11，(n)-CH2C(＝O)-NH-S(O)2-R11，(o)-SO2N(T-R11)R12和(p)-CH2SO2N(T-R11)R12，其中T選自(i)鍵，(ii)-C(＝O)-，(iii)-C(＝O)O-，(iv)-C(＝O)S-，(v)-C(＝O)NR36-，(vi)-C(＝S)O-，(vii)-C(＝S)S-和(viii)-C(＝S)NR36，R11選自
(i)C1-C12烷基，(ii)C2-C12鏈烯基，(iii)環(huán)烷基，(iv)(環(huán)烷基)烷基，(v)(環(huán)烷基)鏈烯基，(vi)環(huán)烯基，(vii)(環(huán)烯基)烷基，(viii)(環(huán)烯基)鏈烯基，(ix)芳基，(x)(芳基)烷基，(xi)(芳基)鏈烯基，(xii)雜環(huán)基，(xiii)(雜環(huán)基)烷基和(xiv)(雜環(huán)基)鏈烯基；及R12和R36獨立選自(i)氫，(ii)C1-C12烷基，(iii)C2-C12鏈烯基，(iv)環(huán)烷基，(v)(環(huán)烷基)烷基，(vi)(環(huán)烷基)鏈烯基，(vii)環(huán)烯基，(viii)(環(huán)烯基)烷基，(ix)(環(huán)烯基)鏈烯基，(x)芳基，(xi)(芳基)烷基，(xii)(芳基)鏈烯基，(xiii)雜環(huán)基，(xiv)(雜環(huán)基)烷基和(xv)(雜環(huán)基)鏈烯基；X選自(a)-C(＝O)-N(R*)-，(b)-N(R*)-C(＝O)-，(c)-C(＝S)-N(R*)-，(d)-N(R*)-C(＝S)-，(e)-N(R*)-SO2-和(f)-SO2-N(R*)-，其中R*為氫、C1-C3低級烷基或環(huán)丙基；R2選自(a)氫，(b)C1-C6烷基，(c)C2-C6鏈烯基，(d)C3-C6環(huán)烷基，(e)C5-C6環(huán)烯基，(f)鹵代C1-C6烷基和(g)鹵代C2-C6鏈烯基；或R2-X-為 其中Y1為-CH2-、-O-、-S-或-NH-和Y2為-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb獨立選自氫、C1-C3低級烷基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、硫羥甲基、1-硫羥乙基、2-硫羥乙基、甲氧基甲基、N-甲基氨基甲基和甲硫基甲基；R3和R4獨立選自(a)氫，(b)環(huán)烷基，(c)環(huán)烯基，(d)雜環(huán)基，(e)芳基和(f)-Z-R14其中Z為(i)-C(R37a)(R37b)-，(ii)-C(R47)＝C(R48)-，(iii)-C≡C-、(iv)-C(＝O)-，(v)-C(＝S)-，(vi)-C(＝NR15)-，(vii)-C(R37a)(OR37c)-，(viii)-C(R37a)(SR37c)-，(ix)-C(R37a)(N(R37b)(R37c))-，(x)-C(R37a)(R37b)-O-，(xi)-C(R37a)(R37b)-N(R37c)-，(xii)-C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-，(xiii)-C(R37a)(R37b)-N(OH)-，(xiv)-C(R37a)(R37b)-S-，(xv)-C(R37a)(R37b)-S(O)-，(xvi)-C(R37a)(R37b)-S(O)2-，(xvii)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-，(xviii)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-，(xix)-C(R37a)(R37b)-C(＝NR15)-，(xx)-C(R37a)(OR37c)-C(＝O)-，(xxi)-C(R37a)(SR37c)-C(＝O)-，(xxii)-C(R37a)(OR37c)-C(＝S)-，(xxiii)-C(R37a)(SR37c)-C(＝S)-，(xxiv)-C(＝O)-C(R37a)(OR37C)-，(xxv)-C(＝O)-C(R37a)(SR37C)-，(xxvi)-C(＝S)-C(R37a)(OR37C)-，(xxvii)-C(＝S)-C(R37a)(SR37C)-，(xxviii)-C(R37a)(OR37C)-C(R37a)(OR37C)-(xxix)-C(R37a)(SR37C)-C(R37a)(OR37C)-，(xxx)-C(R37a)(OR37C)-C(R37a)(SR37C)-，(xxxi)-C(R37a)(SR37C)-C(R37a)(sR37C)-，(xxxii)-C(＝O)-C(＝O)-，(xxxiii)-C(＝S)-C(＝S)-，(xxxiv)-C(＝O)-O-，(xxxv)-C(＝O)-S-，(xxxvi)-C(＝S)-O-，(xxxvii)-C(＝S)-S-，(xxxviii)-C(＝O)-N(R37a)-，(xxxix)-C(＝S)-N(R37a)-，(xl)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-N(R37a)-，(xli)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-N(R37a)-，(xlii)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-O-，(xliii)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-S-，(xliv)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-O-，(xlv)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-S-，(xlvi)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-，(xlvii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-，(xlviii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-，(xlix)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-，(l)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-，(li)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-，
(lii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-N(R37a)-，(liii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-N(R37a)-，(liv)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-O-，(lv)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-S-，(lvi)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-O-，(lvii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-S-，(lviii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-N(R37a)-，(lix)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-N(R37a)-，(lx)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-N(R37a)-，(lxi)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-N(R37a)-，(lxii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-O-，(lxiii)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-O-，(lxiv)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-S-，(lxv)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-S-，(lxvi)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-O-，(lxvii)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-O-，(lxviii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-S-，(lxix)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-S-或(lxx)-C(R37a)(R37b)-C(R37a)(OR37c)-R14為(i)氫，(ii)C1-C12烷基，(iii)鹵代烷基，(iv)羥烷基，(v)硫羥取代的烷基，(vi)R37cO-取代的烷基，(vii)R37cS-取代的烷基，(viii)氨基烷基，(ix)(R37c)NH-取代的烷基，(x)(R37a)(R37c)N-取代的烷基，(xi)R37aO-(O＝)C-取代的烷基，(xii)R37aS-(O＝)C-取代的烷基，(xiii)R37aO-(S＝)C-取代的烷基，(xiv)R37aS-(S＝)C-取代的烷基，(xv)(R37aO)2-P(＝O)-取代的烷基，(xvi)氰基烷基，(xvii))C2-C12鏈烯基，(xviii)鹵代鏈烯基，(xix)C2-C12鏈炔基，(xx)環(huán)烷基，(xxi)(環(huán)烷基)烷基，(xxii)(環(huán)烷基)鏈烯基，(xxiii)(環(huán)烷基)鏈炔基，(xxiv)環(huán)烯基，(xxv)(環(huán)烯基)烷基，
(xxvi)(環(huán)烯基)鏈烯基，(xxvii)(環(huán)烯基)鏈炔基，(xxviii)芳基，(xxix)(芳基)烷基，(xxx)(芳基)鏈烯基，(xxxi)(芳基)鏈炔基，(xxxii)雜環(huán)基，(xxxiii)(雜環(huán))烷基，(xxxiv)(雜環(huán))鏈烯基或(xxxv)(雜環(huán))鏈炔基，前提是，當Z為-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-O-，-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-O-，-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-S-，-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-S-，-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-O-，-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-O-，-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-O-，-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-O-，-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-S-，-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-S-，-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-S-或-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-S-時，則R14不是氫；R37a、R37b、R47和R48在每種情況下，獨立選自(i)氫，(ii)C1-C12烷基，(iii)鹵代烷基，(iv)羥烷基，(v)烷氧基烷基，(vi)C2-C12鏈烯基，(vii)鹵代鏈烯基，(vii)C2-C12鏈炔基，(ix)環(huán)烷基，(x)(環(huán)烷基)烷基，(xi)(環(huán)烷基)鏈烯基，(xii)(環(huán)烷基)鏈炔基，(xiii)環(huán)烯基，(xiv)(環(huán)烯基)烷基，(xv)(環(huán)烯基)鏈烯基，(xvi)(環(huán)烯基)鏈炔基，(xii)芳基，(xviii)(芳基)烷基，(xix)(芳基)鏈烯基，(xx)(芳基)鏈炔基，(xxi)雜環(huán)基，(xxii)(雜環(huán))烷基，(xxiii)(雜環(huán))鏈烯基和(xxiv)(雜環(huán))鏈炔基；R37c在每種情況下，獨立選自(i)氫，(ii)C1-C12烷基，(iii)鹵代烷基，(iv)C2-C12鏈烯基，(v)鹵代鏈烯基，(vi)C2-C12鏈炔基，(vii)環(huán)烷基，(viii)(環(huán)烷基)烷基，(ix)(環(huán)烷基)鏈烯基，(x)(環(huán)烷基)鏈炔基，(xi)環(huán)烯基，(xii)(環(huán)烯基)烷基，(xiii)(環(huán)烯基)鏈烯基，(xiv)(環(huán)烯基)鏈炔基，(xv)芳基，(xvi)(芳基)烷基，
(xvii)(芳基)鏈烯基，(xviii)(芳基)鏈炔基，(xix)雜環(huán)基，(xx)(雜環(huán))烷基，(xxi)(雜環(huán))鏈烯基，(xxii)(雜環(huán))鏈炔基，(xxiii)-C(＝O)-R14，(xxiv)-C(＝S)-R14，(xxv)-S(O)2-R14和(xxvi)羥烷基；或當Z為-C(R37a)(R37b)-N(R37c)-時，則N(R37c)和R14在一起時為疊氮基；或者當Z為-C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-時，則N(O)(R37c)和R14在一起時為具有至少一個N-氧化的環(huán)氮原子的N-氧化的3-7元雜環(huán)；或者當Z為-C(R37a)(OR37c)-、-C(R37a)(SR37c)-或-C(R37a)(N(R37b)(R37c))-時，則R37a、R14和它們連接的碳原子(當在一起時)形成環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基或環(huán)己烯基環(huán)；R15選自(i)氫，(ii)羥基，(iii)氨基，(iv)C1-C12烷基，(v)鹵代烷基，(vi)C2-C12鏈烯基，(vii)鹵代鏈烯基，(iii)環(huán)烷基，(ix)(環(huán)烷基)烷基，(x)(環(huán)烷基)鏈烯基，(xi)環(huán)烯基，(xii)(環(huán)烯基)烷基，(xiii)(環(huán)烯基)鏈烯基，(xiv)芳基，(xv)(芳基)烷基，(xvi)(芳基)鏈烯基，(xii)雜環(huán)基，(xviii)(雜環(huán))烷基和(xix)(雜環(huán))鏈烯基；或者R3和R4與它們連接的原子共同形成具有3-8個環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)；R5選自(a)氫，(b)-CH(R38)2，(c)-O-R40，(d)C2-C4鏈炔基，(e)環(huán)丙基，(f)環(huán)丁基，(g)-C(＝Q1)-R17，及(h)-N(R19)2其中Q1為O、S或N(R18)；R17和R18在每種情況下，獨立選自氫、甲基和乙基；R19、R38和R40在每種情況下，獨立選自(i)氫，(ii)C1-C12烷基，(iii)鹵代烷基，(iv)C2-C12鏈烯基，(v)鹵代鏈烯基，(vi)環(huán)烷基，(vii)(環(huán)烷基)烷基，
(viii)(環(huán)烷基)鏈烯基，(ix)環(huán)烯基，(x)(環(huán)烯基)烷基，(xi)(環(huán)烯基)鏈烯基，(xii)芳基，(xiii)(芳基)烷基，(xiv)(芳基)鏈烯基，(xv)雜環(huán)基，(xvi)(雜環(huán))烷基和(xvii)(雜環(huán))鏈烯基；Y選自(a)氫，(b)C1-C5烷基，(c)C1-C5鹵代烷基，(d)C2-C5鏈烯基，(e)C2-C5鹵代鏈烯基，(f) C2-C5鏈炔基，(g)C3-C5環(huán)烷基，(h)C3-C5環(huán)烷基-C1-C3烷基，(i)C5環(huán)烯基，(j)C5環(huán)烯基-C1-C3烷基，(k)C5環(huán)烯基-C2-C3鏈烯基，(l)-(CHR39)nOR20，(m)-CH(OR20)-CH2(OR20)，(n)-(CHR39)nSR21，(o)-(CHR39)nCN，(p)-(CHR39)nN3，(q)苯基，(r)鹵取代的苯基，(s)-(CHR39)nC(＝Q2)R22，(t)-(CHR39)nN(＝Q3)，(u)-N(O)＝CHCH3，(v)-(CHR39)nNR23R24，(w)鹵代和(x)具有3-6個環(huán)原子的雜環(huán)；其中n是0、1或2；Q2為O、S、NR25或CHR26；及Q3為NR41或CHR42；R20在每種情況下獨立為(i)氫，(ii)甲基，(iii)乙基，(iv)正丙基，(v)異丙基，(vi)C1-C3鹵代烷基，(vii)乙烯基，(viii)丙烯基，(ix)異丙烯基，(x)烯丙基，(xi)C2-C3鹵代鏈烯基，(xii)氨基，(xiii)-NHCH3，(xiv)-N(CH3)2，(xv)-NHCH2CH3，(xvi)-N(CH3)(CH2CH3)，(xvii)-N(CH2CH3)2或(xviii)-N(＝CH2)；R21為(i)氫，(ii)甲基，(iii)乙基，(iv)正丙基，(v)異丙基，(i)C1-C3鹵代烷基，(vii)乙烯基，(viii)丙烯基，(ix)異丙烯基，(x)烯丙基或(xi)C2-C3鹵代鏈烯基；R22為(i)氫，(ii)甲基，(iii)乙基，(iv)正丙基，(v)異丙基，
(vi)羥基，(vii)硫羥，(viii)甲氧基，(ix)乙氧基，(x)正丙氧基，(xi)異丙氧基，(xii)環(huán)丙氧基，(xiii)甲硫基，(xiv)乙硫基，(xv)正丙硫基，(xvi)異丙硫基，(xvii)環(huán)丙硫基，(xviii)乙烯基，(xix)丙烯基，(xx)異丙烯基，(xxi)烯丙基，(xxii)-N(R28a)(R28b)，(xxiii)-CH2R29，(xxiv)氨基甲基，(xxv)羥甲基，(xxvi)硫羥甲基，(xxvii)-NHNH2，(xxviii)-N(CH3)NH2或(xxix)-NHNH(CH3)；R23和R39獨立為氫或甲基；R41和R42獨立為氫、甲基或乙基；R24選自(i)氫，(ii)C1-C4烷基，(iii)C2-C4鏈烯基，(iv)C2-C4鏈炔基，(v)環(huán)丙基，(vi)-C(＝Q4)-R30，(v)-OR31，及(vi)-N(R32)2，其中Q4為O、S或N(R33)；R25為氫、羥基、甲基、乙基、氨基、-CN或-NO2；基團R26為氫、甲基或乙基；R28a為氫、羥基、甲基、乙基、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、甲氧基、乙氧基或-CN；R28b為氫、甲基或乙基；或者R28a、R28b和它們連接的氮結合在一起表示氮雜環(huán)丁烷基；基團R29為氫、羥基、硫羥、甲基、乙基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基氨基或乙基氨基；R30為氫、甲基、乙基、-OR34、-SR34、-N(R35)2，-NHOH、-NHNH2、-N(CH3)NH2或-N(CH2CH3)NH2；取代基R31和R32在每種情況下，獨立為氫、甲基或乙基；基團R33為氫、羥基、甲基、乙基、氨基、-CN或-NO2；基團R34為甲基或乙基；基團R35獨立為氫、甲基或乙基；前提是，當Q2為CHR26時，則R22選自氫、-CH3、-C2H5、-C3H7、-OCH3、-SCH3、-O-C2H5和-S-C2H5；前提是，當R3和R4自為氫時，則Y不是氫；R6和R7獨立選自(a)氫，(b)C1-C12烷基，(c)C2-C12鏈烯基，(d)環(huán)烷基，(e)(環(huán)烷基)烷基，(f)(環(huán)烷基)鏈烯基，(g)環(huán)烯基，(h)(環(huán)烯基)烷基，(i)(環(huán)烯基)鏈烯基，(j)芳基，(k)(芳基)烷基，(l)(芳基)鏈烯基，(m)雜環(huán)基，(n)(雜環(huán))烷基和(o)(雜環(huán))鏈烯基；和R8、R9和R10獨立選自(a)氫，(b)C1-C6烷基，(c)C2-C6鏈烯基，(d)C3-C6環(huán)烷基，(e)C3-C6環(huán)烯基和(f)氟，前提是R8、R9和R10中每一個的原子總數(shù)(除氫外)不多于6個原子。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為具有由式II所示的相對立體化學結構的化合物 或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如上定義且其中R3和R4兩者不相同。
本發(fā)明的其它優(yōu)選化合物為具有由式III所示的相對立體化學結構的化合物 或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如上定義且其中R3和R4兩者不相同。
本發(fā)明的其它優(yōu)選化合物為具有式I或II或III的化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R1如上定義；-X-R2為R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基、鹵代C1-C3低級烷基、C2-C3鏈烯基或鹵代C2-C3鏈烯基，或-X-R2為 其中Y1為-CH2-、-O-、-S-或-NH-和Y2為-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb獨立選自氫、C1-C3低級烷基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、硫羥甲基、1-硫羥乙基、2-硫羥乙基、甲氧基甲基、N-甲基氨基甲基和甲硫基甲基；R3和R4獨立選自氫、雜環(huán)基和-Z-R14，其中Z和R14如上定義且其中R3和R4之一不是氫；R5為氫或低級烷基；R6和R7獨立為氫或低級烷基；R8和R9獨立為氫、氟代或低級烷基；R10為氫、氟代或低級烷基；及
Y為C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基、-C(＝Q2)R22、-N(＝Q3)、-N(O)＝CHCH3、-NR23R24或具有3-6個環(huán)原子的雜環(huán)，其中R22、R23、R24、Q2和Q3如上定義。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物為具有式I或II或III的化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R1如上定義；-X-R2為R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH，其中R2為C1-C3低級烷基、鹵代C1-C3低級烷基、C2-C3鏈烯基或鹵代C2-C3鏈烯基，或-X-R2為 其中Y1為-CH2-和Y2為-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb獨立選自氫、C1-C3低級烷基、羥甲基、1-羥乙基和2-羥乙基；R3和R4獨立選自氫、雜環(huán)基和-Z-R14，其中Z和R14如上定義且其中R3和R4之一不是氫；R5氫或低級烷基；R6和R7獨立為氫或低級烷基；R8和R9獨立為氫或低級烷基；R10為氫或低級烷基；及Y為C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基、-C(＝Q2)R22、-N(＝Q3)、-N(O)＝CHCH3或具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)，其中R22、Q2和Q3如上定義。
本發(fā)明的甚至更優(yōu)選的化合物為具有式I或II或III的化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R1如上定義；-X-R2為R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基、鹵代C1-C3低級烷基、C2-C3鏈烯基或鹵代C1-C3鏈烯基，或-X-R2為 其中Y1為-CH2-和Y2為-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb獨立選自氫、C1-C3低級烷基、羥甲基、1-羥乙基和2-羥乙基；R3和R4獨立選自氫、雜環(huán)基和-Z-R14，其中Z和R14如上定義且其中R3和R4之一不是氫；R5為氫或低級烷基；R6和R7獨立為氫或低級烷基；R8和R9獨立為氫或低級烷基；R10為氫或低級烷基；及Y為C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基或具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)。
本發(fā)明的更高度優(yōu)選的化合物為具有式I或II或III的化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R1為-CO2H；-X-R2為R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基或鹵代C1-C3低級烷基；R3和R4獨立選自氫、雜環(huán)基和-Z-R14，其中Z和R14如上定義且其中R3和R4之一不是氫；R5為氫或低級烷基；R6和R7獨立為氫或低級烷基；R8和R9獨立為氫或低級烷基；R10為氫或低級烷基；及Y為C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基或具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)。
本發(fā)明的甚至更高度優(yōu)選的化合物為具有式I或II或III的化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R1為-CO2H；
-X-R2為R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基或鹵代C1-C3低級烷基；R4為氫或低級烷基而R3為雜環(huán)基或-Z-R14，其中Z和R14如上定義；R5為氫；R6和R7為氫；R8和R9為氫；R10為氫；及Y為C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基或具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)。
本發(fā)明的其它甚至更高度優(yōu)選的化合物為具有式I或II或III的化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R1為-CO2H；-X-R2為R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基或鹵代C1-C3低級烷基；R4為氫或低級烷基而R3為(a)雜環(huán)基，(b)烷基，(c)環(huán)烷基，(d)環(huán)烷基烷基，(e)鏈烯基，(f)鏈炔基，(g)-C(＝O)-R14，(h)-C(R37a)(OR37c)-R14或(i)-C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)R14，其中R14為(i)烷基，(ii)環(huán)烷基，(iii)環(huán)烷基烷基，(iv)鏈烯基，(v)鹵代烷基，(vi)鹵代鏈烯基，(vii)芳基，(viii)芳烷基，(ix)雜環(huán)基，(x)(雜環(huán)基)烷基，(xi)羥烷基，(xii)烷氧基烷基，(xiii)氰基烷基，(xiv)(R37aO)-(O＝)C-取代的烷基或(xv)(R37aO)2-P(＝O)-取代的烷基；R37a和R37b獨立選自(i)氫，(ii)低級烷基和(iii)低級鏈烯基；及R37c為氫，(ii)低級烷基或(iii)低級鏈烯基；R5為氫；R6和R7為氫；
R8和R9為氫；R10為氫；及Y為C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基或具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)。
本發(fā)明的最高度優(yōu)選的化合物為具有式I或II或III的化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R1為-CO2H；-X-R2為R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基或鹵代C1-C3低級烷基；R4為氫而R3為(a)雜環(huán)基，(b)烷基或(c)-C(R37a)(OR37c)-R14，其中R14為(i)烷基，(ii)環(huán)烷基，(iii)環(huán)烷基烷基，(iv)鏈烯基，(v)鹵代烷基，(vi)鹵代鏈烯基，(vii)芳基，(viii)芳烷基，(ix)雜環(huán)基，(x)(雜環(huán)基)烷基，(xi)羥烷基，(xii)烷氧基烷基，(xiii)氰基烷基，(xiv)(R37aO)-(O＝)C-取代的烷基或(xv)(R37aO)2-P(＝O)-取代的烷基；R37a和R37b獨立選自(i)氫，(ii)低級烷基和(iii)低級鏈烯基；及R37c為(i)氫，(ii)C1-C3低級烷基或(iii)烯丙基；R5為氫；R6和R7為氫；R8和R9為氫；R10為氫；及Y為C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基或具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)。
本發(fā)明的其它最高度優(yōu)選的化合物為具有式I或II或III的化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R1為-CO2H；-X-R2為R2-C(＝O)-NH-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基或鹵代C1-C3低級烷基；R4為氫而R3為(a)雜環(huán)基，(b)烷基或(c)-C(R37a)(OR37c)-R14，其中R14為(i)低級烷基，(ii)低級鏈烯基，(iii)羥基-取代的低級烷基或(iv)烷氧基-取代的低級烷基；R37a為(i)氫，(ii)低級烷基或(iii)低級鏈烯基；及R37c為(i)氫，(ii)C1-C3低級烷基或(iii)烯丙基；R5為氫；R6和R7為氫；R8和R9為氫；R10為氫；及Y為C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基或具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)。
本發(fā)明的其它最高度優(yōu)選的化合物為具有式I或II或III的化合物，或其鹽、酯或前藥，其中R1為-CO2H；-X-R2為R2-C(＝O)-NH-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基或鹵代C1-C3低級烷基；R4為氫而R3為-C(R37a)(OR37c)-R14，其中R14為低級烷基或低級鏈烯基；R37a為低級烷基或低級鏈烯基；及R37c為氫、C1-C3低級烷基或烯丙基；R5為氫；R6和R7為氫；R8和R9為氫；
R10為氫；及Y為C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基或具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)。
優(yōu)選的取代基R1包括-CO2H或其酯或前藥。優(yōu)選的酯包括C2-C6低級烷基酯或取代的或未取代的芐酯。優(yōu)選的取代基R1還包括-S(O)2NHC(＝O)R11，其中R11如上定義。
最高度優(yōu)選的取代基R1包括-CO2H或其酯或前藥。最高度優(yōu)選的酯包括C2-C6低級烷基酯或取代的或未取代的芐酯。
優(yōu)選的取代基-X-R2包括R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基、鹵代C1-C3低級烷基、C2-C3鏈烯基或鹵代C2-C3鏈烯基，或-X-R2為 其中Y1為-CH2-、-O-、-S-或-NH-和Y2為-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb獨立選自氫、C1-C3低級烷基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、硫羥甲基、1-硫羥乙基、2-硫羥乙基、甲氧基甲基、N-甲基氨基甲基和甲硫基甲基。
更優(yōu)選的取代基-X-R2包括R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基、鹵代C1-C3低級烷基、C2-C3鏈烯基或鹵代C2-C3鏈烯基，或-X-R2為 其中Y1為-CH2-和Y2為-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb獨立選自氫、C1-C3低級烷基、羥甲基、1-羥乙基和2-羥乙基。
甚至更優(yōu)選的取代基-X-R2包括R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基、鹵代C1-C3低級烷基、C2-C3鏈烯基或鹵代C2-C3鏈烯基。
更高度優(yōu)選的取代基-X-R2包括R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基或鹵代C1-C3低級烷基。
甚至更高度優(yōu)選的取代基-X-R2包括R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C2低級烷基或鹵代C1-C2低級烷基，且尤其是CH3-C(＝O)-NH-、CF3-C(＝O)-NH-、CH3-SO2-NH-或CF3-SO2-NH-。
優(yōu)選的取代基R3和R4獨立選自氫、雜環(huán)基和-Z-R14，其中Z和R14如同上文最廣義的定義且其中R3和R4之一不是氫。
更高度優(yōu)選，取代基R4為氫或低級烷基而R3包括雜環(huán)基或-Z-R14，其中Z和R14如同上文最廣義的定義。
甚至更高度優(yōu)選，取代基R4為氫或低級烷基而R3包括(a)雜環(huán)基，(b)烷基，(c)環(huán)烷基，(d)環(huán)烷基烷基，(e)鏈烯基，(f)鏈炔基，(g)-C(＝O)-R14，(h)-C(R37a)(OR37c)-R14或(i)-C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)R14，其中R14為(i)烷基，(ii)環(huán)烷基，(iii)環(huán)烷基烷基，(iv)鏈烯基，(v)鹵代烷基，(vi)鹵代鏈烯基，(vii)芳基，(viii)芳烷基，(ix)雜環(huán)基，(x)(雜環(huán)基)烷基，(xi)羥烷基，(xii)烷氧基烷基，(xiii)氰基烷基，(xiv)(R37aO)-(O＝)C-取代的烷基或(xv)(R37aO)2-P(＝O)-取代的烷基；R37a和R37b獨立選自(i)氫，(ii)低級烷基和(iii)低級鏈烯基；及R37c為(i)氫，(ii)低級烷基或(iii)低級鏈烯基。
最高度優(yōu)選，取代基R4為氫而R3包括(a)雜環(huán)基，(b)烷基或(c)-C(R37a)(OR37c)-R14，其中R14為
(i)烷基，(ii)環(huán)烷基，(iii)環(huán)烷基烷基，(iv)鏈烯基，(v)鹵代烷基，(vi)鹵代鏈烯基，(vii)芳基，(viii)芳烷基，(ix)雜環(huán)基，(x)(雜環(huán)基)烷基，(xi)羥烷基，(xii)烷氧基烷基，(xiii)氰基烷基，(xiv)(R37aO)-(O＝)C-取代的烷基或(xv)(R37aO)2-P(＝O)-取代的烷基；R37a和R37b獨立選自(i)氫，(ii)低級烷基和(iii)低級鏈烯基；及R37c為(i)氫，(ii)C1-C3低級烷基或(iii)烯丙基。
也最高度優(yōu)選，取代基R4為氫而R3包括(a)雜環(huán)基，(b)烷基，或(c)-C(R37a)(OR37c)-R14，其中R14為(i)低級烷基，(ii)低級鏈烯基，(iii)羥基-取代的低級烷基或(iv)烷氧基-取代的低級烷基；R37a為(i)氫，(ii)低級烷基或(iii)低級鏈烯基；及R37c為(i)氫，(ii)C1-C3低級烷基或(iii)烯丙基。
也最高度優(yōu)選，取代基R4為氫而R3包括-C(R37a)(OR37c)-R14，其中R14為低級烷基或低級鏈烯基；R37a為低級烷基或低級鏈烯基；及R37c為氫、C1-C3低級烷基或烯丙基，特別是其中R37c為氫或甲基。
優(yōu)選的取代基R5包括氫或低級烷基。最高度優(yōu)選R5為氫。
優(yōu)選的取代基R6和R7獨立包括氫和低級烷基。最高度優(yōu)選R6和R7為氫。
優(yōu)選的取代基R8、R9和R10獨立包括氫、氟代和低級烷基。最高度優(yōu)選R8、R9和R10為氫。
優(yōu)選的取代基Y包括C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基、－C(＝Q2)R22、-N(＝Q3)、-N(O)＝CHCH3、-NR23R24或具有3-6個環(huán)原子的雜環(huán)，其中R22、R23、R24、Q2和Q3如上定義。
更優(yōu)選的取代基Y包括C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基、－C(＝Q2)R22、-N(＝Q3)、-N(O)＝CHCH3或具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)，其中R22、Q2和Q3如上定義。
甚至更優(yōu)選的取代基Y包括C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基或具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)。Y表示的代表性鏈烯基和鹵代鏈烯基有-CH＝CH2、-CH＝CHF、-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CF3、-CH＝CHCl、-CH＝CHBr、-CH＝CF2、-CH＝CF(CH3)、-CH＝CF(CF3)、-CH＝CFCl、-CH＝CFBr、-CH＝C(CH3)2、-CH＝C(CH3)(CF3)、-CH＝CCl(CH3)、－CH＝CBr(CH3)、-CH＝C(CF3)2、-CH＝CCl(CF3)、-CH＝CBr(CF3)、－CH＝CCl2、-CH＝CClBr、-CF＝CH2、-CF＝CHF、-CF＝CH-CH3、－CF＝CH-CF3、-CF＝CHCl、-CF＝CHBr、-CF＝CF2、-CF＝CF(CH3)、－CF＝CF(CF3)、-CF＝CFCl、-CF＝CFBr、-CF＝C(CH3)2、-CF＝C(CH3)(CF3)、-CF＝CCl(CH3)、-CF＝CBr(CH3)、-CF＝C(CF3)2、-CF＝CCl(CF3)、－CF＝CBr(CF3)、-CF＝CCl2、-CF＝CClBr、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CHF、-C(CH3)＝CH-CH3、-C(CH3)＝CH-CF3、-C(CH3)＝CHCl、-C(CH3)＝CHBr、-C(CH3)＝CF2、-C(CH3)＝CF(CH3)、-C(CH3)＝CF(CF3)、-C(CH3)＝CFCl、-C(CH3)＝CFBr、-C(CH3)＝C(CH3)2、-C(CH3)＝C(CH3)(CF3)、－C(CH3)＝CCl(CH3)、-C(CH3)＝CBr(CH3)、-C(CH3)＝C(CF3)2、－C(CH3)＝CCl(CF3)、-C(CH3)＝CBr(CF3)、-C(CH3)＝CCl2、－C(CH3)＝CClBr、-C(CF3)＝CH2、-C(CF3)＝CHF、-C(CF3)＝CH-CH3、－C(CF3)＝CH-CF3、-C(CF3)＝CHCl、-C(CF3)＝CHBr、-C(CF3)＝CF2、－C(CF3)＝CF(CH3)、-C(CF3)＝CF(CF3)、-C(CF3)＝CFCl、-C(CF3)＝CFBr、-C(CF3)＝C(CH3)2、-C(CF3)＝C(CH3)(CF3)、-C(CF3)＝CCl(CH3)、－C(CF3)＝CBr(CH3)、-C(CF3)＝C(CF3)2、-C(CF3)＝CCl(CF3)、－C(CF3)＝CBr(CF3)、-C(CF3)＝CCl2、-C(CF3)＝CClBr、-CCl＝CH2、－CCl＝CHF、-CCl＝CH-CH3、-CCl＝CH-CF3、-CCl＝CHCl、-CCl＝CHBr、-CCl＝CF2、-CCl＝CF(CH3)、-CCl＝CF(CF3)、-CCl＝CFCl、-CCl＝CFBr、-CCl＝C(CH3)2、-CCl＝C(CH3)(CF3)、-CCl＝CCl(CH3)、-CCl＝CBr(CH3)、-CCl＝C(CF3)2、-CCl＝CCl(CF3)、-CCl＝CBr(CF3)、-CCl＝CCl2、－CCl＝CClBr、-CH＝CH-CH2CH3、-CH＝CF-CH2CH3、-CF＝CH-CH2CH3、-CF＝CF-CH2CH3、-CH＝C(CH3)(CH2CH3)、-CF＝C(CH3)(CH2CH3)、－CH＝CCl(CH2CH3)、-CF＝CCl(CH2CH3)、-C(CH3)＝CH-CH2CH3、－C(CH3)＝CF-CH2CH3、-CCl＝CH-CH2CH3、-CCl＝CF-CH2CH3、－C(CH2CH3)＝CH2、-C(CH2CH3)＝CHF、-C(CH2CH3)＝CF2、－C(CH2CH3)＝CH-CH3、-C(CH2CH3)＝CF-CH3、-C(CH2CH3)＝CH-Cl、－C(CH2CH3)＝CFCl。
為具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)的代表性取代基Y包括呋喃基、二氫呋喃基、二脫氫二氧戊環(huán)基、二硫雜環(huán)戊二烯基、咪唑基、咪唑啉基、異噻唑基、異噻唑啉基、異噁唑基、異噁唑啉基、噁二唑基、噁二唑啉基、oxathiolyl、噁唑基、噁唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、吡咯基、二氫吡咯基、四唑基、四唑啉基、噻二唑基、噻二唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻吩基、二氫噻吩基、三唑基、三唑啉基。
更高度優(yōu)選的取代基Y包括順式-丙烯基、反式-丙烯基、異丁烯基、順式-2-氯代乙烯基、乙烯基、2，2-二氟乙烯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噁唑基。
最高度優(yōu)選的取代基Y包括順式-丙烯基、順式-2-氯代乙烯基、乙烯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噁唑基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括選自下列的化合物(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽；(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2，3-二羥基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(-)-(2R，3S，5R，1，S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸銨鹽；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-異丙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-乙基-N-甲基氨-基-N-氧化物))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-1-(3，6-二氫-2-H-吡喃-2-基))丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-氰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-1-(3，6-二氫-2-H-吡喃-2-基))甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥甲基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-二甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙氧基-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(丙烯-2-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)己基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥乙基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-2-氯-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)-2-(1-乙酰胺基-3-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二氟-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(異噁唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(異噁唑-5-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸；及(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸；或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括選自下列的化合物(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽；(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2，3-二羥基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(-)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸銨鹽；(±)-(2R，3S，5R，1，R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-異丙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-乙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-1-(3，6-二氫-2-H-吡喃-2-基))丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-氰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-1-(3，6-二氫-2-H-吡喃-2-基))甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥甲基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-二甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙氧基-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(丙烯-2-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；及(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)己基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。
本文所用的術語“酸保護基團”指在合成過程中用于保護酸基(如-CO2H、-SO3H、-SO2H、-PO3H2、-PO2H基團等)以避免不希望的反應的基團。常用的酸保護基團描述于TH.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，John Wiley&Sons，NewYork(1991)中。最常用的此類酸保護基團為酯類。
這樣的酯包括烷基酯，尤其是低級烷基酯包括(但不限于)乙酯，正丙基酯、異丙基酯、正丁基酯、仲丁基酯、異丁基酯、叔丁基酯、正戊基酯等；芳烷基酯包括(但不限于)芐酯、苯乙酯、3-苯丙基酯、萘甲酯等，其中所述芳烷基的芳基部分為未取代的或由如前文所定義的被取代；甲硅烷基酯，尤其是(三-低級烷基)甲硅烷基酯、(二-低級烷基)(芳基)甲硅烷基酯和(低級烷基)(二-芳基)甲硅烷基酯，包括(但不限于)三甲基甲硅烷基酯、三乙基甲硅烷基酯、異丙基二甲基甲硅烷基酯、叔丁基二甲基甲硅烷基酯、甲基二異丙基甲硅烷基酯、甲基二-叔丁基甲硅烷基酯、三異丙基甲硅烷基酯、甲基二苯基甲硅烷基酯、異丙基二苯基甲硅烷基酯、丁基二苯基甲硅烷基酯、苯基二異丙基甲硅烷基酯等。
優(yōu)選的酸保護基團為低級烷基酯。
本文所用的術語“活化的羧酸基團”指酰鹵如酰氯，也指活化的酯衍生物包括(但不限于)甲酸和乙酸衍生的酸酐，衍生自烷氧基碳酰鹵如異丁氧基碳酰氯等的酸酐，由羧酸與N，N’-羰基二咪唑等反應得到的酸酐等，N-羥基琥珀酰亞胺衍生的酯、N-羥基苯鄰二甲酰亞胺衍生的酯、N-羥基苯并三唑衍生的酯、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺衍生的酯、2，4，5-三氯苯酚衍生的酯、對硝基苯酚衍生的酯、苯酚衍生的酯、五氯苯酚衍生的酯、8-羥基喹啉衍生的酯等。
在此所用的術語“?；敝妇哂惺?C(＝O)-R95的基團，其中R95為氫或烷基基團。對于R95的優(yōu)選的烷基基團為低級烷基。?；拇硇詫嵗ㄖT如甲酰基、乙?；?、丙酰基等的基團。
在此所用的術語“酰氨基”指具有式-NHR89的基團，其中R89為?；ｕ０被拇硇詫嵗ㄒ阴０被?、丙酰氨基等。
在此所用的術語“鏈烯基”指含有2-15個碳原子且還具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。術語“低級鏈烯基”指含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。鏈烯基的代表性實例包括例如乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等。
在此所用的術語“亞鏈烯基”指由含有2-15個碳原子且還具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴衍生的二價基團。術語“低級亞鏈烯基”指由含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基衍生的二價基團。亞鏈烯基的代表性實例包括諸如-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH2CH＝CHCH2-等的基團。
在此所用的術語“鏈烯基氧基”指具有式-OR81的基團，其中R81為鏈烯基。
在此所用的術語“烷氧基”指具有式-OR99的基團，其中R99為烷基基團。優(yōu)選的R99為低級烷基。烷氧基的代表性實例包括諸如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等的基團。
在此所用的術語“烷氧基烷氧基”指具有式-O-R96-O-R97的基團，其中R97為如上定義的低級烷基，R96為低級亞烷基。烷氧基烷氧基的代表性實例包括諸如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基等的基團。
在此所用的術語“烷氧基烷基”指其上連有烷氧基的烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基丙基等。
在此所用的術語“烷氧基羰基”指具有式-C(＝O)-R80的基團，其中R80為烷基基團。
在此所用的術語“烷氧基羰基烷基”指具有通過亞烷基鍵連接于母體分子部分的式-C(＝O)-R79的基團，其中R79為烷氧基基團。
在此所用的術語“烷基”指具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。術語“低級烷基”指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的代表性實例包括諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2，2-二甲基-丙基、正己基等。烷基或含烷基取代基的烷基部分上的烴鏈可任選由一個或兩個雜原子或雜基團所間斷，所述雜原子或雜基團獨立選自氧、-N(R27)-和硫，其中R27在每種情況下，獨立為氫、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳烷基且其中兩個這樣的雜原子或雜基團由至少一個碳原子隔開。
在此所用的術語“烷基氨基”指具有式-NHR91的基團，其中R91為烷基基團。優(yōu)選基團R91為低級烷基。烷基氨基的代表性實例包括甲基氨基、乙基氨基等。
在此所用的術語“亞烷基”指由含有1-15個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基衍生的二價基團。術語“低級亞烷基”指由含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基衍生的二價基團。亞烷基的代表性實例包括諸如亞甲基(-CH2-)、1，2-亞乙基(-CH2CH2-)、1，1-亞乙基(-CH(CH3)-)、1，3-亞丙基(-CH2CH2CH2-)、2，2-二甲基亞丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)等的基團。亞烷基或含亞烷基取代基的亞烷基部分上的烴鏈可任選由一個或兩個雜原子或雜基團所間斷，所述雜原子或雜基團獨立選自氧、-N(R27)-和硫，其中R27在每種情況下，獨立為氫、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳烷基且其中兩個這樣的雜原子或雜基團由至少一個碳原子隔開。
在此所用的術語“烷基磺酰基”指具有式-SO2-R78的基團，其中R78為烷基基團。優(yōu)選基團R78為低級烷基。
在此所用的術語“烷基磺?；被敝妇哂型ㄟ^氨基鍵(-NH-)連接于母體分子部分的式-SO2-R77的基團，其中R77為烷基基團。優(yōu)選的基團R77為低級烷基。
在此所用的術語“鏈炔基”指含有2-15個碳原子且還具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。術語“低級鏈炔基”指含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，鏈炔基的代表性實例包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、1-丁炔基等。
在此所用的術語“亞鏈炔基”指由含有2-15個碳原子且還具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴衍生的二價基團。術語“低級亞鏈炔基”指由含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈亞炔基衍生的二價基團，亞鏈炔基的代表性實例包括諸如-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、－CH(CH3)-C≡C-等的基團。
在此所用的術語“氨基烷基”指其上連有氨基(-NH2)基團的烷基。
在此所用的術語“芳基”指含有6-10個環(huán)原子和一個或兩個芳環(huán)的碳環(huán)體系。芳基的代表性實例包括諸如苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、茚基等的基團。
所述芳基可以是未取代的或由一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立選自低級烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氧代(＝O)、羥烷基、鏈烯基氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、二烷基氨基、酰氨基、未取代的芳基、未取代的芳烷基、未取代的芳烷氧基、未取代的芳氧基、巰基、氰基、硝基、羧基、甲醛、NH2C(＝O)-、環(huán)烷基、羧基烷基、烷基磺?；被?、未取代的雜環(huán)基、未取代的(雜環(huán))烷基、未取代的(雜環(huán))烷氧基、未取代的(雜環(huán))氧基和-SO3H。優(yōu)選的芳基取代基各自獨立選自低級烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥烷基、鏈烯基氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺?；Ⅴ０被?、氰基和硝基。取代的芳基的實例包括3-氯代苯基、3-氟代苯基、4-氯代苯基、4-氟代苯基、3，4-二氯代苯基、3-氯代-4-氟代苯基、4-甲基磺?；交取?br> 術語“(芳基)鏈烯基”指在其上附有芳基的低級鏈烯基。(芳基)鏈烯基的代表性實例包括諸如苯基乙烯基、苯基丙烯基等的基團。
術語“(芳基)烷基”指在其上附有芳基的低級烷基。(芳基)烷基的代表性實例包括諸如芐基和苯基乙基。
在此所用的術語“(芳基)烷氧基”指具有式-O-R76的基團，其中R76為芳烷基基團。
術語“(芳基)鏈炔基”指在其上附有芳基的亞鏈炔基。(芳基)鏈炔基的代表性實例包括諸如苯基乙炔基、苯基丙炔基等的基團。
在此處所用的術語“芳氧基”指具有式-O-R72的基團，其中R72為芳基基團。
在此所用的術語“氨基甲?；敝妇哂惺?C(＝O)-NH2的基團。
在此所用的術語“羧基烷基”指具有式-R64-COOH的基團，其中R64為低級亞烷基基團。
在此所用的術語“氰基烷基”指在其上附有氰基(-CN)的烷基基團。
在此所用的術語“環(huán)烯基”指含有5-10個碳原子和在環(huán)結構上含有至少一個雙鍵的1或2個環(huán)的脂族環(huán)體系。環(huán)烯基的代表性實例包括諸如環(huán)己烯、環(huán)戊烯、降冰片烯等。
環(huán)烯基可以是未取代的或由一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立選自羥基、鹵代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硫代烷氧基、鹵代烷基、巰基、低級鏈烯基和低級烷基。優(yōu)選的取代基獨立選自低級烷基、低級鏈烯基、鹵代烷基、鹵代、羥基和烷氧基。
在此所用的術語“(環(huán)烯基)鏈烯基”指連接于低級鏈烯基的環(huán)烯基。(環(huán)烯基)鏈烯基的代表性實例包括諸如環(huán)己烯基乙烯、環(huán)戊烯基乙烯等。
在此所用的術語“(環(huán)烯基)烷基”指連接于低級烷基的環(huán)烯基。(環(huán)烯基)烷基的代表性實例包括諸如環(huán)己烯基甲基、環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基乙基、環(huán)戊烯基乙基等。
在此所用的術語“(環(huán)烯基)鏈炔基”指連接于低級鏈炔基的環(huán)烯基。(環(huán)烯基)鏈炔基的代表性實例包括諸如環(huán)已烯基乙炔基、環(huán)戊烯基丙炔基等。
在此所用的術語“環(huán)烷基”指含有3-10個碳原子和1或2個環(huán)的脂族環(huán)體系。代表性的環(huán)烷基包括諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片烷(norbomane)、雙環(huán)[2.2.2]辛烷等。
環(huán)烷基可以是未取代的或由一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立選自羥基、鹵代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硫代烷氧基、鹵代烷基、巰基、低級鏈烯基和低級烷基。優(yōu)選的取代基獨立選自低級烷基、低級鏈烯基、鹵代烷基、鹵代、羥基和烷氧基。
在此所用的術語“(環(huán)烷基)烷基”指連接于低級烷基的環(huán)烷基。(環(huán)烷基)烷基的代表性實例包括諸如環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)戊基乙基等。
在此所用的術語“(環(huán)烷基)鏈烯基”指連接于低級鏈烯基的環(huán)烷基。(環(huán)烷基)鏈烯基的代表性實例包括諸如環(huán)己基乙烯、環(huán)戊基乙烯等。
在此所用的術語“(環(huán)烷基)鏈炔基”指連接于低級鏈炔基的環(huán)烷基。(環(huán)烷基)鏈炔基的代表性實例包括諸如環(huán)己基乙炔基、環(huán)戊基丙炔基等。
在此所用的術語“二烷基氨基”指具有式-N(R90)2的基團，其中每個R90獨立為低級烷基。二烷基氨基的代表性實例包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-異丙基氨基等。
在此所用的術語“鹵代”指氟、氯、溴或碘。
在此所用的術語“鹵代鏈烯基”指其中一個或多個氫原子由鹵素取代的低級鏈烯基。鹵代鏈烯基的實例包括2-氟代乙烯、1-氯代乙烯、1，2-二氟乙烯、三氟乙烯、1，1，1-三氟-2-丙烯等。
在此所用的術語“鹵代烷氧基”指具有式-OR69的基團，其中R69為如上定義的鹵代烷基。鹵代烷氧基的實例包括氯代甲氧基、氟代甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基等。
在此所用的術語“鹵代烷基”指其中一個或多個氫原子為鹵素取代的低級烷基，包括(但不限于)三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、氟代甲基、氯代甲基、氯代乙基、2，2-二氯乙基、五氟乙基等。
在此所用的術語“雜環(huán)的環(huán)”或“雜環(huán)的”或“雜環(huán)”指含有選自氧、氮和硫的雜原子的任何3-或4-元環(huán)；或含有下列雜原子的5-、6-或7-元環(huán)一個、兩個、三個或四個氮原子，一個氧原子，一個硫原子，一個氮原子和一個硫原子，兩個氮原子和一個硫原子，一個氮原子和一個氧原子，兩個氮原子和一個氧原子，在不相鄰位置上的兩個氧原子，在不相鄰位置上的一個氧原子和一個硫原子，或在不相鄰位置上的兩個硫原子。所述5-元環(huán)具有0-2個雙鍵，所述6-和7-元環(huán)具有0-3個雙鍵。氮雜原子可任選被季銨化。術語“雜環(huán)基”也包括二環(huán)基，其中上述的任何雜環(huán)稠合于苯環(huán)或環(huán)己烷或另一個雜環(huán)，例如，吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基或苯并噻吩基等。
雜環(huán)基包括(但不限于)基團，例如，吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、環(huán)氧化物、氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)、硫雜環(huán)丁基(thienayl)、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、氧雜環(huán)丁基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、噻吩基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、三唑基、三唑啉基、四唑基、四唑啉基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁二唑啉基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、噻二唑啉基、1，3-dithiolinyl、1，2-二硫雜環(huán)戊二烯基、1，3-二氧硫雜環(huán)戊二烯基、1，3-dioxolinyl、二去氫二氧戊環(huán)基、1，3-oxathiolinyl、oxathioyl、嘧啶基、苯并噻吩基等。雜環(huán)基也包括下式的化合物 其中X*為-CH2或-O-，Y*為-C(O)-或[-C(R92)2-]v，其中R92為氫或C1-C4烷基，其中v為1、2或3，例如1，3-苯并二氧雜環(huán)戊基、1，4-苯并二噁烷基等。雜環(huán)基也包括雙環(huán)如奎寧環(huán)基等。
雜環(huán)基可以為未取代的或由1-3個取代基取代，每個取代基獨立選自低級烷基、羥基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素。此外，含氮雜環(huán)可以是N-保護的。
在此所用的術語“(雜環(huán))鏈烯基”指連接于低級鏈烯基的雜環(huán)基，包括(但不限于)吡咯烷基乙烯基、嗎啉基乙烯基等。
在此所用的術語“(雜環(huán))烷氧基”指具有式-OR68的基團，其中R68為(雜環(huán))烷基。
在此所用的術語“(雜環(huán))烷基”指連接于低級烷基的雜環(huán)基，包括(但不限于)吡咯烷基甲基、嗎啉基甲基等。
在此所用的術語“(雜環(huán))鏈炔基”指連接于低級鏈炔基的雜環(huán)基，包括(但不限于)吡咯烷基乙炔基、嗎啉基丙炔基等。
在此所用的術語“(雜環(huán))氧基”指通過氧原子(-O-)連接于母體分子部分的雜環(huán)基。
術語“羥基保護基團”或“-OH”保護基團指在合成過程中用于保護羥基以避免不希望的反應的基團。常用的羥基保護基團公開于T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis第二版，John Wiley&Sons，New York(1991)中。此類羥基保護基團包括甲醚，取代的甲醚，包括(但不限于)甲氧基甲醚、甲硫基甲醚、叔丁基硫代甲醚、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲醚、芐氧基甲醚、對甲氧基芐氧基甲醚、(4-甲氧基苯氧基)甲醚、叔丁氧基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲醚、2，2，2-三氯乙氧基甲醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲醚、四氫吡喃基醚、四氫噻喃基醚、四氫呋喃基醚、四氫噻吩基醚等，取代的乙醚，包括(但不限于)1-乙氧基乙醚、1-甲基-1-甲氧基乙醚、1-甲基-1-芐氧基乙醚、2，2，2-三氯乙醚、三甲基甲硅烷基乙醚、叔丁基醚等，芐基醚取代的芐基醚，包括(但不限于)對甲氧基芐基醚、3，4-二甲氧基芐基醚、鄰硝基芐基醚、對鹵代芐基醚、對氰基芐基醚、二苯基甲醚、三苯基甲醚等，甲硅烷基醚，包括(但不限于)三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚、三異丙基甲硅烷基醚、二甲基異丙基甲硅烷基醚、二乙基異丙基甲硅烷基醚、dimethylthexyhsilyl醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚、三芐基甲硅烷基醚、三苯基甲硅烷基醚、二苯基甲基甲硅烷基醚等，酯，包括(但不限于)甲酸酯、乙酸酯、氯代乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯等。
優(yōu)選的羥基保護基包括取代的甲基醚、芐基醚、取代的芐基醚、甲硅烷基醚和酯。
在此所用的術語“羥烷基”指具有式-R65-OH-的基團，其中R65為亞烷基。
在此所用的術語“離去基團”指借助于親核試劑很容易從化合物中替代的基團。離去基團的實例包括鹵(如氯、溴或碘)或磺酸酯(例如甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)等。
在此所用的術語“N-保護的基團”或“N-保護的”指意在合成步驟中保護氨基酸或肽的N-末端或保護氨基以避免不希望的反應的那些基團。常用的N-保護基團公開于T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，John Wiley&Sons，NewYork(1991)中。N-保護基團包括?；缂柞；?、乙酰基、丙酰基、新戊?；?、叔丁基乙?；?-氯代乙?；?、2-溴代乙?；?、三氟乙酰基、三氯乙?；⑧彵蕉柞；?、鄰硝基苯氧基乙?；?、α-氯代丁酰基、苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-溴代苯甲酰基、4-硝基苯甲?；?；磺?；绫交酋；?、對甲苯磺?；?；氨基甲酸酯形成基團如芐氧基羰基、對氯代芐氧基羰基、對-甲氧基芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基、對-溴代芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、3，5-二甲氧基芐氧基羰基、2，4-二甲氧基芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧基羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧基羰基、1-(對-聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基芐氧基羰基、二苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基-苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、金剛烷氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯硫基羰基等；烷基如芐基、三苯甲基、芐氧基甲基等；及甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等。優(yōu)選的N-保護基團為甲?；?、乙酰基、苯甲?；⑿挛祯；?、叔丁基乙?；⒈交酋；⑵S基、叔丁氧基羰基(Boc)和芐氧基羰基(Cbz)。
在此所用的術語“硫代烷氧基”指具有式-SR98的基團，其中R98為烷基。優(yōu)選基團R98為低級烷基。
在此所用的術語“硫代烷基”指其上連接有硫羥基團(-SH)的烷基。
如在此所用的，術語“S”和“R”構型如同IUPAC 1974Recommendations for Section E.Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.(1976)45，13-30中所定義。
本發(fā)明化合物可包括不對稱取代的碳原子。因此，本發(fā)明化合物的所有立體異構體均打算包括在本發(fā)明中，包括外消旋混合物、非對映體混合物、以及單個的旋光異構體，包括本發(fā)明化合物的對映體和單一的非對映體(基本無其對映體或其它非對映體)?！盎緹o”一詞指超過約80％無所述化合物的其它對映體或非對映體，更優(yōu)選超過約90％無所述化合物的其它對映體或非對映體，甚至更優(yōu)選超過約95％無所述化合物的其它對映體或非對映體，甚至更高度優(yōu)選超過約98％無所述化合物的其它對映體或非對映體，及最優(yōu)選超過約99％無所述化合物的其它對映體或非對映體。
此外，包含可能的碳-碳雙鍵和碳-氮雙鍵的幾何異構體的化合物也打算包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明化合物的單一立體異構體可通過本領域普通技術人員知識范圍內的各種方法中的任何一種制備。這些方法包括立體特異性合成、非對映體的層析分離、對映體的層析拆分、對映體混合物中的對映體向非對映體的轉化以及隨后的層析分離非對映體和單一對映體的再生、酶拆分等。
立體特異性合成包括使用合適的手性原料和不引起外消旋化或手性中性的立體化學的轉化的合成反應。
合成反應中產生的化合物的非對映體混合物通?？赏ㄟ^本領域技術人員熟知的層析技術分離。
對映體的層析拆分可在手性層析樹脂上完成。含有手性樹脂的層析柱可從市售獲得。在操作上，是將外消旋體置于溶液中并上樣于含有手性固定相的柱中。然后通過HPLC分離對映體。
對映體的拆分也可以通過與手性輔料的反應將所述混合物中的對映體轉化為非對映體來實現(xiàn)。然后生成的非對映體可通過柱層析分離。當要分離的化合物含有可與手性輔料形成鹽或共價鍵的羧基、氨基或羥基時，這種技術尤其適用。手性純氨基酸、有機羧酸或有機磺酸作為手性輔料是特別有用的。一旦所述非對映體經層析被分離，則可以再生單一的對映體。所述手性輔料可經常回收并再次使用。
酶類(如酯酶、磷酸酶和脂肪酶)可用于對映體混合物中對映體衍生物的拆分。例如，可以制備待分離化合物中羧基的酯衍生物。某些酶只能選擇性地水解該混合物中的一種對映體。然后生成的對映體純的酸可與未水解的酯分離。
此外，式I、II和III化合物的溶劑化物和水合物均打算包括在本發(fā)明中。
當在任何取代基或式I或II或III化合物或在本文的任何其它結構式中的任何變量(例如R1、R2、R3、m、n等)不止一次出現(xiàn)時，它在每種情況下的定義獨立于其在其它每一次情況下的定義。此外，取代基的組合也是允許的，只要這樣的組合產生穩(wěn)定的化合物即可。穩(wěn)定的化合物為能從反應混合物中分離得到有用純度的化合物。
本發(fā)明意欲包括通過合成方法或代謝方法制備的具有式I、II和III的化合物。本發(fā)明化合物通過代謝方法的制備包括發(fā)生在人體或動物體(體內)的方法或發(fā)生于體外的方法。
本發(fā)明化合物可根據(jù)如下所示的流程1-5中描述的方法制備。
通過這些流程，將說明這些方法，其中R1為羧酸或羧酸酯取代基。本領域技術人員應該理解，其它R1取代基可(a)從羧酸或羧酸酯基中獲得，(b)通過用于引入羧酸或羧酸酯基的方法的類似方法引入，或者(c)通過本領域公知的其它方法引入。
此外，通過這些流程，將說明這些方法，其中R4、R6、R7、R8、R9和R10為氫。本領域技術人員應該理解，其中這些取代基中的一個或多個不為氫的化合物可通過與在流程中描述的方法類似的方法制備，或者通過本領域公知的其它方法制備。
此外，通過這些流程，將說明獲得具有優(yōu)選的相對立體化學結構的本發(fā)明化合物的方法。本領域技術人員應該理解，具有其它相對立體化學結構的本發(fā)明化合物可通過與在流程中公開的方法類似的方法制備，或者通過本領域公知的其它方法制備。
此外，通過這些流程，將說明這些方法，其中X為-C(＝O)-NH-。本領域技術人員應該理解，其它X基團可通過與在流程中公開的方法類似的方法制備，或者通過本領域公知的其它方法制備。
如流程1所示，在酸催化劑(如乙酸等)的存在下，在惰性溶劑(如甲苯等)中，使丙烯醛與N-保護的α-氨基酸酯1(P1為N-保護基團，優(yōu)選芐基等；P2為羧酸保護基團，優(yōu)選叔丁基等)反應，接著用堿(例如三乙胺等)平衡并通過層析分離異構體，得到取代的吡咯烷2。在惰性溶劑(如甲醇等)中，用醛-醇還原試劑(如硼氫化鈉等)將醛基還原為醇，接著經層析分離異構體得到醇3。采用標準的醇保護方法，用羥基保護基團P3(優(yōu)選用甲硅烷基保護基團，如叔丁基二甲基甲硅烷基等)保護醇3，得到4。通過使化合物4與OsO4和N-甲基嗎啉N-氧化物反應得到相應的二醇，實現(xiàn)將化合物4的乙烯基氧化成醛。然后用高碘酸鈉處理該二醇，得到醛5。通過醛5與一種格利雅試劑(如R3MgBr等)反應可引入取代基R3，得到醇6。氧化醇6(如Swem氧化等)得到酮7。還原性胺化酮7(例如，通過與乙酸銨和氰基硼氫化鈉在甲醇等中反應)得到胺8。胺8可進一步官能化以完成R2-X-取代基的引入(例如通過胺與?；瘎┤缫宜狒确磻蛲ㄟ^其它的?；椒?，接著層析分離非對映體得到9a。其它非對映的胺(9b)也可被分離并根據(jù)流程1的方法被進一步轉化。
除去羥基保護基團P3(例如，當P3為甲硅烷基保護基團時，通過與氟離子源如氟化四丁基銨等反應)得到醇10。醇10羥基的轉化可引入各種取代基Y。
例如，所述羥基的烷基化得到醚11。N-去保護(例如，P1為芐基，通過氫化)得到12’，接著酯水解(例如，用酸如鹽酸)，得到本發(fā)明化合物12”。
氧化10的羥基(例如，Swem氧化等)得到醛13。氧化醛13(例如用NaClO2等)得到羧酸14。14的羧酸取代基可被用來在取代基Y上引入各種其它官能基。例如，羧酸可以被酯化(例如，通過與重氮甲烷或與乙醇和DCC等反應)，或者羧酸或其活化的衍生物可以與胺反應得到15(其中-C(＝O)-R22表示酯或酰胺)。N-脫保護(例如，P1為芐基時，通過氫化)得到16，，接著水解酯(例如，用酸如鹽酸)，得到本發(fā)明化合物16”。
根據(jù)本領域技術人員已知的方法和根據(jù)本文例舉的特定的方法，可以用13的醛基或14的羧基的衍生物來引入為-CN的或各種雜環(huán)的取代基。
使醛13與低級烷基-或低級鏈烯基-格利雅試劑反應，然后氧化(例如，Swern氧化等)得到酮17，其中R22為低級烷基或低級鏈烯基。N-去保護(例如，當P1為芐基時，通過氫化)得到18’，然后水解酯(例如用酸如HCl)得到本發(fā)明的化合物18”。
如流程2所示，可以制備其中取代基Y為氨基或氨基的衍生物的化合物。氧化醛2(例如，用氧化銀或NaClO2等)得到羧酸19。羧酸19的庫爾提斯重排(例如，與DPPA、三乙胺和芐基醇等反應)，接著層析分離非對映體，得到其中P4為N-保護基團(例如，芐氧基羰基等)的酰胺20。類似于流程1中將化合物4轉化為化合物9a和9b的轉化方法，可將20轉化為21a和21b，它們可通過層析分離。除去保護基團P4(例如通過選擇性氫化)得到22。使氨基進一步衍生化可引入為胺衍生物的取代基Y。N-去保護(例如，其中P1為芐基時，通過氫化)，接著水解酯(例如，用酸如鹽酸等)，得到其中Y為氨基或胺衍生物的本發(fā)明化合物。
烯化醛13(例如用Ph3PCH2等)，接著氫化(引起N-去保護(如P1為芐基時)和烯烴飽和，接著水解酯(例如，用酸如鹽酸等)，得到其中Y為低級烷基的本發(fā)明化合物。
如流程3所示，將化合物4的乙烯基氧化為二醇(例如用OsO4和N-甲基嗎啉N-氧化物等)得到二醇23。除去N-保護基團P1(例如P1為芐基時，通過氫化)得到吡咯烷24。用酸-不穩(wěn)定的N-保護基團P5(例如叔丁氧基羰基等)再保護得到25。以類似于流程1中所示的將化合物4a轉化為化合物10并將化合物10轉化為13的方式，可實現(xiàn)化合物25向醛26a和26b的轉化。26a和26b可通過層析分離。
烯化26a(如用Ph3PCH2或三苯膦/二氯甲烷/正丁基鋰或I-Ph3p+CH2CH3/KOtBu等)得到其中Y為烯烴取代基的27。在酸性條件下，P5保護基團的N-去保護和酯水解得到其中Y為烯烴取代基的本發(fā)明化合物28。
在流程4所示的另一替代方法中，醇3的羥基用堿-不穩(wěn)定的羥基保護基團P6(例如乙酰基等)保護得到化合物29。用OsO4和N-甲基嗎啉N-氧化物氧化29的乙烯基得到二醇30，除去P1保護基團(例如通過氫化等)得到吡咯烷31。用酸-不穩(wěn)定的N-保護基團P5(例如叔丁氧基羰基等)再保護得到32。用羥基保護基團P7(例如，甲硅烷基保護基團如三異丙基甲硅烷基等)選擇性地保護32的伯醇得到化合物33。氧化33(例如，Swern氧化等)得到酮34。還原胺化酮34(例如與乙酸銨和氰基硼氫化鈉在甲醇等中反應)得到胺35。胺35可進一步官能化以完成R2-X-取代基的引入(例如通過胺與?；瘎┤缫宜狒确磻?，或通過其它的?；椒?，接著層析分離非對映體得到36a。其它非對映的胺(36b)也可被分離并根據(jù)該流程的方法被進一步轉化。
選擇性除去36a中的羥基保護基團P6(例如用在甲醇等中的碳酸鉀)得到醇37。將該醇氧化為醛(如Swern氧化等)得到38。該醛可作為本發(fā)明化合物上的各種取代基Y的前體。例如，烯化38(如用Ph3PCH2或三苯膦/二氯甲烷/正丁基鋰或I-Ph3P+CH2CH3/KOtBu等)得到其中Y為烯烴取代基的39。除去P7羥基保護基團(例如用氟離子源如氟化四丁基銨等)得到醇40。
所述醇可作為本發(fā)明化合物上的各種R3取代基的前體。例如醇40可被氧化為醛(例如通過Dess-Martin氧化等)得到41。醛41可與格利雅試劑(R14MgBr等)或其它有機金屬試劑(例如有機鋰試劑如R14Li等)反應得到為醇的非對映體混合物的42，將其層析分離得到主要異構體42a和其它異構體42b。異構體42a或異構體42的混合物可被氧化(例如通過Dess-Martin氧化等)得到酮43。還原酮43(例如，用氰基硼氫化鈉在乙醇等中反應)得到作為主要異構體的醇42b，其可經層析分離。在酸性條件下，P5保護基團的N-去保護和酯水解分別得到其中Y為烯烴取代基的本發(fā)明化合物44a或44b。
醇42a或42b的烷基化分別得到醚45a或42b。在酸性條件下，P5保護基團的N-去保護和酯水解分別得到其中Y為烯烴取代基的本發(fā)明化合物48a或48b。
如流程5所示，酮43可與格利雅試劑(R37aMgBr等)或其它有機金屬試劑(例如有機鋰試劑如R37aLi等)反應得到為醇的非對映體混合物的醇46a和46b，其可經層析分離。在酸性條件下，P5保護基團的N-去保護和酯水解分別得到其中Y為烯烴取代基的本發(fā)明化合物47a或47b。
醇46a或46b的烷基化分別得到醚49a或49b。在酸性條件下，P5保護基團的N-去保護和酯水解分別得到其中Y為烯烴取代基的本發(fā)明化合物50a或50b。
本發(fā)明化合物的酯或前藥可通過本領域已知的方法制備。流程1 流程1(續(xù)) 流程1(續(xù)) 流程2 流程3 流程4 流程4(續(xù)) 流程4(續(xù)) 流程4(續(xù)) 流程5 流程5(續(xù))
采用化學文獻中已知的技術可以由在此描述的化合物容易地制備本發(fā)明的其它化合物。所需的方法是已知的且可由本領域普通技術人員容易地實施。
用于制備本發(fā)明化合物的重要中間體包括如下(1) 其中P1為N-保護基團(優(yōu)選芐基或取代的芐基)和P2為羧酸保護基團(優(yōu)選低級烷基，尤其是叔丁基)；最好P1和P2可以選擇性地去保護/除去；或其鹽；(2) 其中P1為N-保護基團(優(yōu)選芐基或取代的芐基)和P2為羧酸保護基團(優(yōu)選低級烷基，尤其是叔丁基)；P3為氫或羥基保護基團(優(yōu)選?；Ｗo基團如乙?；?，或甲硅烷基保護基團如叔丁基二甲基甲硅烷基等)；最好P1、P2和P3可以選擇性地去保護/除去；或其鹽；(3) 其中P1為N-保護基團(優(yōu)選芐基或取代的芐基)和P2為羧酸保護基團(優(yōu)選低級烷基，尤其是叔丁基)；P4為氫或N-保護基團(優(yōu)選氨基甲酸酯N-保護基團如芐氧基羰基等)；最好P1、P2和P4可以選擇性地去保護/除去；或其鹽；(4) 或 其中P5為N-保護基團(優(yōu)選酸不穩(wěn)定的N-保護基團如叔丁氧基羰基等)和P2為羧酸保護基團(優(yōu)選低級烷基，尤其是叔丁基)；P6為氫或羥基保護基團(優(yōu)選堿不穩(wěn)定的羥基保護基團如乙?；?；P7為羥基保護基團(優(yōu)選甲硅烷基保護基團如三異丙基甲硅烷基等)；最好P2、P5、P6和P7可以選擇性地去保護/除去；或其鹽；和 或 其中P5為N-保護基團(優(yōu)選酸不穩(wěn)定的N-保護基團如叔丁氧基羰基等)和P2為羧酸保護基團(優(yōu)選低級烷基，尤其是叔丁基)；P6為氫或羥基保護基團(優(yōu)選堿不穩(wěn)定的羥基保護基團如乙酰基等)；P7為羥基保護基團(優(yōu)選甲硅烷基保護基團如三異丙基甲硅烷基等)；R2如本文所定義(優(yōu)選低級烷基或鹵代低級烷基，最優(yōu)選甲基或三氟甲基)；最好P2、P5、P6和P7可以選擇性地去保護/除去；或其鹽。
本說明書中引用的所有專利、專利申請以及參考文獻，其全文通過引用結合到本文中。在有矛盾的情況下，將以本公開(包括定義)為準。
用于本發(fā)明化合物的合成所需的試劑很容易從一些商業(yè)來源獲得，例如，從Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI，USA)；SigmaChemical Co.(St.Louis，MO，USA)；Fluka Chemical Corp.(Ronkonkoma，NY，USA)；Alfa Aesar(Ward Hill，MA 01835-9953)；Eastman ChemicalCompany(Rochester，New York 14652-3512)；Lancaster Synthesis Inc.(Windham，NH 03087-9977)；Spectrum Chemical Manufacturing Corp.(Janssen Chemical)(New Brmswick，NJ 08901)；Pfaltz和Bauer(Waterbury，CT.06708)獲得。不能由商業(yè)獲得的化合物可通過采用來自化學文獻的已知方法制備。
下列實施例將進一步說明(但不限制)本發(fā)明化合物的制備。
實施例1(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽 1A.(±)-(2S，3R，5R)-和(±)-(2S，3S，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(比率8∶1)。
將丙烯醛(8ml，120mmol)加入N-芐基-甘氨酸叔丁酯(4.34g，19.6mmol)和乙酸(5滴)的甲苯(100ml)溶液中?；亓骷訜嵩撊芤?。1小時后，使該反應物冷卻至約50℃，加入另外的3ml丙烯醛。再回流加熱該反應物2小時，真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為油狀物的(±)-(2S，3R，5R)-和(±)-(2S，3S，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量2.78g，45％)。于室溫下，通過將該粗產物與三乙胺(0.5ml)一起在乙酸乙酯中攪拌，使醛的混合物在8∶1的比率下平衡，接著蒸發(fā)溶劑。
1H NMR(CDCl3)(僅為主要的異構體)δ1.45(s，9H)，2.26(m，1H)，2.69(m，1H)，3.49(dd，J＝7.8，3.0Hz，1H)，3.61(d，J＝13.5Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.94(d，J＝13.5Hz，1H)，5.22-5.33(兩個dd，2H)，5.7(ddd，J＝17.7，10.2，7.8Hz，1H)，7.21-7.35(m，5H)，9.71(d，J＝1.2 Hz，1H)。
MS(M＋H)+＝316。 1B.(±)-(2S，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-(羥甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯使根據(jù)實施例1A中所述方法制備的(±)-(2S，3R，5R)-和(±)-(2S，3S，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-甲酰基吡咯烷-5-甲酸叔丁酯的8∶1混合物(6.0g，19.0mmol)的100ml甲醇溶液冷卻至0℃并用硼氫化鈉(0.72g，19.0mmol)處理。將該混合物攪拌0.5小時，溫熱至室溫并再攪拌1小時。用氯化銨水溶液猝滅該反應物，蒸發(fā)溶劑。使殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留的油經硅膠層析純化，用20-30％乙酸乙酯/己烷梯度液洗脫，得到為無色油狀物的標題化合物(得量4.0g，66％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.80(m，1H)，2.16(m，1H)，2.39(m，1H)，2.54(m，1H)，3.48-3.53(m，2H)，3.08(d，2H)，3.91(d，2H)，5.17-5.22(m，2H)，5.70(m，1H)，723-7.34(m，5H)。
MS(M＋H)+＝318。 1C.(±)-(2S，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯將(±)-(2S，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-(羥甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(3.6g，11.4mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.7g，24.5mmol)和咪唑(2.8g，41.2mmol)的80ml DMF中的溶液在室溫下攪拌1.5小時。用乙酸乙酯稀釋該反應物，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(得量3.5g，71％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.02(d，6H)，0.86(s，9H)，1.43(s，9H)，1.67(ddd，1H)，2.11(m，1H)，2.28(m，1H)，3.40-3.70(m，6H)，3.90(d，2H)，5.11-5.19(m，2H)，5.69(ddd，1H)，7.20-7.30(m，5H)。
MS(M＋H)+＝432。 1D.(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-甲酰基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯將四氧化鋨(20ml)加入在60ml的8∶1丙酮/水中的(±)-(2S，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(3.5g，8.12mmol)和N-甲基嗎啉N-氧化物(3.0g，25.6mmol)的室溫下的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物6小時，用飽和Na2S2O3水溶液猝滅。將該混合物再攪拌10分鐘，除去溶劑。使棕色殘留物在二氯甲烷和水之間分配。經硫酸鎂干燥有機層并真空濃縮，得到為油狀物的中間體二醇(約3.8g)，其可無需另外純化而使用。
MS(粗品)(M＋H)+＝466。
將該粗品二醇溶于6∶1四氫呋喃(THF)/水(50ml)中，用高碘酸鈉(3.0g，14.0mmol)處理。在室溫下攪拌該混合物1小時，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。粗品醛經硅膠層析純化，用3％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(得量1.6g，46％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.03(d，6H)，0.86(s，9H)，1.46(s，9H)，1.72(m，1H)，2.26-2.45(m，2H)，3.53-3.71(m，5H)，3.84(d，1H)，3.93(d，1H)，7.27-7.31(m，5H)，9.32(d，1H)。
MS(M＋H)+＝434。 1E.(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-(1-氧代-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯在氬氣下，將10ml無水THF和3滴二溴乙烷加入盛有鎂(0.14g，5.83mmol)的干燥燒瓶中。接著加入1-溴代-2-乙基丁烷(0.95g，5.83mmol)。回流加熱該反應混合物45分鐘，直至大多數(shù)鎂已反應。將該反應混合物冷卻至-30℃，滴加在THF(6ml)中的(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-甲?；?3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(0.5g，1.15mmol)。用約2小時時間使該反應物緩慢溫熱至-10℃，用氯化銨水溶液猝滅。用乙酸乙酯稀釋生成的淤漿，用水、鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥并濃縮。一種油狀的粗品醇產物(約0.85g)可不經進一步純化而使用。
MS(M＋H)+＝520。
制備草酰氯(2.5ml，2M二氯甲烷中)的10ml無水二氯甲烷溶液并保持于-78℃及氮氣下。將DMSO(0.77ml，9.83mmol)緩慢加2入該溶液中。將該混合物攪拌15分鐘，用上面制備的約0.85g粗品醇的5ml無水二氯甲烷溶液處理。將該溶液攪拌1小時，將三乙胺(2.3ml，16.4mmol)緩慢加入到該反應混合物中。然后使該溶液緩慢溫熱至室溫，用二氯甲烷稀釋。用水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用3％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為油狀物(得量0.35g，66％)。
MS(M＋H)+＝518。 1F.(±)-(2R，3R，5R，1’R)-和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯將(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-(1-氧代-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(0.20g，0.39mmol)、乙酸銨(30當量)和氰基硼氫化鈉(10當量)的5ml甲醇溶液回流加熱24小時，同時臨時加入另外60當量乙酸銨和20當量氰基硼氫化鈉。蒸發(fā)溶劑。使產生的殘留物在二氯甲烷和水之間分配。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并濃縮。產物經硅膠層析純化，用30-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(得量130mg，64％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，5H)，4.91(s，1H)，3.53(m，2H)，3.08(m，1H)，2.88(m，1H)，2.35(m，1H)，1.85(m，1H)，1.44(s，9H)，1.20-1.40(m，7H)，0.88(s，9H)，0.85(m，6H)，0.03(s，6H)。
MS(M＋H)+＝519。 1G.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯將(±)-(2R，3R，5R，1’R)-和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(110mg，0.21mmol)和乙酸酐(214mg，2.1mmol)的10ml二氯甲烷溶液攪拌1小時。真空除去溶劑和過量的乙酸酐。殘留物經硅膠層析純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為白色固體的標題化合物(得量85mg，72％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，5H)，5.14(d，J＝14Hz，1H)，4.36(m，1H)，3.95(m，2H)，3.62(m，1H)，3.52(m，1H)，3.45(m，1H)，2.98(m，1H)，1.98(s，3H)，1.60(m，2H)，1.43(s，9H)，1.20-1.40(m，7H)，0.88(s，9H)，0.80(m，6H)，0.04(s，6H)MS(M＋H)+＝561。 1H.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(羥甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯制備(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(85mg，0.15mmol)的無水THF(5ml)溶液并保持于室溫及氮氣下。將氟化四丁基銨(1M THF中，0.23ml)緩慢加入該溶液中。將該反應混合物攪拌1小時。真空除去溶劑，殘留物經硅膠層析純化，用30-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為白色泡沫物的標題化合物(得量41mg，61％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.35(m，5H)，5.20(d，J＝14Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.93(m，2H)，3.65(m，2H)，3.50(m，1H)，3.23(m，2H)，2.22(m，2H)，1.98(s，3H)，1.62(m，1H)，1.43(s，9H)，1.15-1.40(m，7H)，0.80(m，6H)MS(M＋H)+＝447。 1I.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯將(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(羥甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(40mg，0.09mmol)和氧化銀(200mg，0.90mmol)在3ml碘代甲烷中的混合物回流加熱3小時。冷卻該反應物，過濾、真空蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為粗品油。
MS(M＋H)+＝461。 1J.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯在載于活性炭上的催化量的10％鈀存在下，使根據(jù)實施例1I中所述方法制備的粗品(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(32mg，0.07mmol)和甲酸銨(130mg，2.1mmol)的混合物的乙醇(5ml)溶液回流加熱1.5小時。過濾該反應物，真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷，接著用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到為無色油狀物的標題化合物(得量16mg，47％)。
MS(M＋H)+＝371。 1K.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(15mg)的溶液溶于6N HCl的水溶液(1ml)中，于室溫下攪拌3小時。在高真空下除去溶劑，得到為白色固體的標題化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.10(d，J＝14Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.18(m，1H)，3.45(m，1H)，3.22(s，3H)，2.47(m，1H)，2.38(m，1H)，1.90(m，1H)，1.88(s，3H)，1.15-1.42(m，7H)，0.82(t，J＝12.5Hz，3H)，0.79(t，J＝12.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝315，(M-H)-＝313。
實施例2(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽 2A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
制備草酰氯(0.11ml，2M二氯甲烷中)的5ml無水二氯甲烷溶液并保持于-78℃及氮氣下。將DMSO(32mg，0.42mmol)緩慢加入該溶液中。將該混合物攪拌15分鐘，用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(38mg，0.085mmol)的5ml二氯甲烷溶液處理。將該溶液攪拌1小時，將三乙胺(86mg，0.85mmol)緩慢加入到該反應混合物中。然后使該溶液緩慢溫熱至室溫，用二氯甲烷稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用3％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(得量39mg，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.68(d，J＝1.0Hz，1H)，7.28(m，5H)，5.06(d，J＝14Hz，1H)，4.38(m，1H)，4.10(m，1H)，3.75(m，2H)，3.45(m，1H)，2.62(m，1H)，2.20(m，2H)，1.98(s，3H)，1.42(s，9H)，1.25-1.40(m，7H)，0.82(m，6H)MS(M＋H)+＝445。 2B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于0℃，將NaClO2(0.16g)和NaH2PO4·H2O(0.17g)的水(1ml)溶液加入(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(35mg，0.079mmol)和2-甲基-2-丁烯(0.5ml)的溶于叔丁醇(1.5ml)和乙腈(1.5ml)的溶液中。1小時后，用10％Na2S2O3水溶液猝滅該反應，用二氯甲烷提取。用水和鹽水洗滌有機層，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到標題化合物(得量約30mg)。
MS(M＋H)+＝461。 2C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯維持在65℃下，將DiazaldTM(0.5g，2.33mmol)的5ml乙醚溶液緩慢加入氫氧化鉀水溶液(0.5g，在1ml水中)和1ml乙醇的溶液中。將重氮甲烷蒸鎦到盛有(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(30mg，0.065mmol)的3ml THF溶液的接收燒瓶中。使接收燒瓶在冰/水浴中冷卻至0℃。用干冰/丙酮冷卻冷凝器，將3ml乙醚加入該蒸餾瓶中，直至蒸餾液變成無色。于0℃再攪拌該反應物0.5小時。用乙酸(0.1ml)猝滅該黃色反應混合物，用乙酸乙酯稀釋。用10％碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(得量20mg，65％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，5H)，5.10(d，J＝14Hz，1H)，4.23(m，1H)，4.08(m，1H)，3.85(m，1H)，3.72(m，1H)，3.69(s，3H)，3.40(m，1H)，2.75(m，1H)，2.33(m，1H)，2.15(m，1H)，1.98(s，3H)，1.42(s，9H)，1.20-1.40(m，7H)，0.83(m，6H)MS(M＋H)+＝475。 2D.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯將(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(14mg，0.03mmol)和甲酸銨(0.3g)在含有載于活性炭上的催化量的10％鈀的乙醇(1.5ml)中的混合物于約75℃加熱1小時。過濾除去催化劑后，真空除去溶劑。殘留物經硅膠層析純化，得到為無色油狀物的標題化合物(得量8.5mg，73％)。
MS(M＋H)+＝385。 2E.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽將(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(8.5mg，0.022mmol)的4N HCl的二氧六環(huán)(1ml)溶液于室溫下攪拌24小時。在真空下除去溶劑，得到為灰白色固體的標題化合物(得量8mg，100％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.02(d，J＝14Hz，1H)，4.40(m，1H)，4.22(m，1H)，3.85(t，J＝13Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.65(s，3H)，3.15(m，1H)，2.55(mm，1H)，2.20(m，1H)，1.84(s，3H)，1.12-1.42(m，7H)，0.82(t，J＝12.5Hz，3H)，0.68(t，3H)MS(M＋H)+＝329，(M－H)-＝327。
實施例3(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽 3A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(羥基亞氨基甲?；?-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)Chelucci等(TetrahedronAsymmetry 51973(1994))描述的方法，通過使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯與羥胺鹽酸鹽和10％碳酸鉀水溶液在甲醇中反應制備標題化合物。 3B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)Chelucci等(TetrahedronAsymmetry51973(1994))描述的方法，通過使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(羥基亞氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯與1，1’-羰基二咪唑在二氯甲烷中反應制備標題化合物。 3C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例1J中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。 3D.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽根據(jù)實施例1K中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
實施例4(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-丙?；?吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽 4A.(±)-(2R，3R，5R，1’S，1”R)-和(±)-(2R，3R，5R，1’S，1”S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(1-羥基)丙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
將溴化乙基鎂(0.070ml，3M在乙醚中)加入(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(18mg，0.041mmol)的3ml四氫呋喃溶液中。將該反應混合物保持在0℃，攪拌1小時。用氯化銨水溶液猝滅該反應，并在乙酸乙酯和水之間分配。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并濃縮得到標題化合物(粗品得量20mg，100％)。MS(M＋H)+＝475。 4B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-丙?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例2A中所述方法制備標題化合物，但用((±)-(2R，3R，5R，1’S，1’R)-和(±)-(2R，3R，5R，1’S，1”S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(1-羥基)丙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(20mg，0.041mmol)代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量11mg，56％)。
MS(M＋H)+＝473。 4C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-丙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于70℃，將(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-丙?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(11mg，0.023mmol)、甲酸銨(250mg)和鈀(15mg，10％載于碳上)的混合物在乙醇(1.5ml)中加熱20分鐘。過濾該反應物，除去催化劑，濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用5％甲醇/氯仿洗脫，得到標題化合物(得量8.5mg，95％)。
MS(M＋H)+＝383。 4D.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-丙酰基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-丙?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(8mg)的溶液溶于4N HCl的二氧六環(huán)(1ml)溶液中，于室溫下攪拌24小時。真空濃縮該反應物，得到為灰白色固體的標題化合物(得量8mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(d，J＝14Hz，1H)，4.41(m，1H)，4.20(m，1H)，3.92(m，1H)，3.68(m，1H)，3.46(m，1H)，2.65(m，2H)，2.00(m，1H)，1.84(s，3H)，1.10-1.35(m，9H)，0.95(t，J＝Hz，3H)，0.81(t，J＝12.5Hz，3H)，0.75(t，J＝12.5Hz，3H)MS(M－H)-＝325，(M＋35)+＝361，(2M－H)-＝651；(M＋H)+＝327，(2M＋1)+＝653，(2M＋Na)+＝675。
實施例5(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-甲基氨基甲?；?-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽 5A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-甲基-氨基甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
將(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(0.175mmol)和三乙胺(18mg，0.175mmol)的10ml四氫呋喃溶液在冰浴上冷卻。加入氯代甲酸異丁酯(24mg，0.175mmol)并攪拌30分鐘。然后加入甲胺(2.0M THF中，0.35ml，0.70mmol)。攪拌該混合物，同時溫熱至室溫過夜。然后用乙酸乙酯稀釋該反應物。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物，為油狀物(得量17.2mg，21％)。
MS(M＋H)+＝474。 5B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-甲基氨基甲?；?-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例1J中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-甲基氨基甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基-甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量13mg，94％)。
MS(M＋H)+＝384。 5C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-甲基氨基甲?；?-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽根據(jù)實施例1K中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-甲基氨基甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(D2O)δ4.43(t，J＝10Hz，1H)，4.36(m，1H)，4.09(dd，1H)，3.08(q，J＝10Hz，1H)，2.75(m，4H)，2.25(m，4H)，2.02(s，3H)，1.5-1.15(br，7H)，0.80(m，6H)。
MS(M＋H)+＝328。
實施例6(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-氨基氨基甲?；?-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽 6A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-(叔丁氧基羰基)氨基氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，將(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(60mg，0.13mmol)、叔丁基肼基甲酸酯(carbazate)(21mg，0.16mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，31mg，0.16mmol)和1-羥基苯并三唑(9mg，0.065mmol)的3ml無水四氫呋喃溶液攪拌6小時。然后用乙酸乙酯稀釋該反應物。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物，為油狀物(得量45.6mg，61％)。
MS(M＋H)+＝575。 6B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-(叔丁氧基羰基)氨基氨基甲酰基)吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例1J中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-(叔丁氧基羰基)氨基氨基甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量28mg，75％)。
MS(M＋H)+＝484。 6C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-氨基氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽根據(jù)實施例1K中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-(叔丁氧基羰基)氨基氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(D2O)δ4.32(m，2H)，4.18(dd，1H)，3.14(q，J＝8.4Hz，1H)，2.75(m，1H)，2.26(m，1H)，2.01(s，3H)，1.50-1.15(m，7H)，0.80(q，J＝7.5Hz，6H)。
MS(M＋H)+＝329。
實施例7(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽 7A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，將(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(42mg，0.091mmol)、乙醇(0.5ml)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，36mg，0.188mmol)和1-羥基苯并三唑(7mg，0.05mmol)的2ml無水四氫呋喃溶液攪拌過夜。然后用乙酸乙酯稀釋該反應物。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物，為油狀物(得量36mg，33％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.20(br，5H)，5.12(d，J＝9Hz，1H)，4.60-4.30(br，2H)，4.14(q，J＝6Hz，2H)，4.08(m，1H)，3.85(br，1H)，3.72(m，1H)，3.40(m，1H)，2.75(m，1H)，2.32(m，1H)，1.97(s，3H)，1.40(s，9H)，1.37(t，J＝6Hz，3H)，1.20-1.50(m，7H)，0.83(m，6H)。
質譜(M＋H)+＝489。 7B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例1J中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)-戊基-3-乙氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
質譜(M＋H)+＝399。 7C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽根據(jù)實施例2E中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(D2O)δ4.35(m，1H)，4.20(q，J＝7.5Hz，2H)，3.87-3.55(m，2H)，3.20(q，J＝7.5Hz，1H)，2.67(m，1H)，2.42(m，1H)，2.02(s，3H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，1.54-1.1 5(m，7H)，0.82(m，6H)。
質譜(M＋H)+＝343，(M-H)-＝341。
實施例8(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙?；?吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽 8A.(±)-(2R，3R，5R，1’S，1’R)-和(±)-(2R，3R，5R，1’S，1’’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(1-羥基)乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例4A中所述方法制備標題化合物，但用溴化甲基鎂代替溴化乙基鎂。 8B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例2A中所述方法制備標題化合物，但用((±)-(2R，3R，5R，1’S，1’R)-和(±)-(2R，3R，5R，1’S，1”S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(1-羥基)乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(根據(jù)實施例8A所述方法制備)代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-羥基-甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ5.00(d，J＝9.7Hz，1H)，3.94(m，2H)，3.68(m，1H)，3.55(m，1H)，2.64(m，1H)，2.32(m，1H)，2.29(s，3H)，2.20(m，1H)，1.94(s，3H)，1.43(s，9H)，1.15-11.35(m，7H)，0.80(m，6H)。
MS(M＋H)+＝459 8C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例4C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(根據(jù)實施例8B所述方法制備)代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-丙?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
MS(M＋H)+＝369。 8D.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙?；?吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽根據(jù)實施例1K中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙?；?5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(m，1H)，4.35(m，1H)，4.15(m，1H)，4.03(m，1H)，2.43(m，1H)，2.03(m，1H)，1.91(s，3H)，1.77(s，3H)，1.55(m，1H)，1.46(m，1H)，1.35(m，2H)，1.12(m，4H)，0.84(m，3H)，0.79(m，3H)。
MS(M＋H)+＝314，(M-H)-＝312。
實施例9(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽 9A.(±)-(2S，3R，5R)-和(±)-(2S，3 S，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
制備(±)-(2S，3R，5R)-和(±)-(2S，3S，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(10g，31.7mmol)(比率8∶1)的39ml乙醇溶液。用氧化銀(8.83g，38.1mmol)和氫氧化鉀(10.86g，194mmol)在65ml水中的懸浮液處理該溶液。于室溫下攪拌該反應物1小時，通過Celite墊過濾。真空除去乙醇。用乙酸將該水溶液酸化至約pH4。用乙酸乙酯提取該酸性溶液。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到為棕色油狀物的標題化合物(粗品得量8.2g，77％)。該粗品酸可不經進一步純化而用于下一步驟。
MS(M＋H)+＝332，(M－H)-＝330。 9B.(±)-(2S，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯將(±)-(2S，3R，5R)-和(±)-(2S，3S，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(1.0g，3.02mmol)、二苯基磷?；B氮化物(0.83g，3.32mmol)、芐基醇(0.36g，4.53mmol)和三乙胺(0.32g，3.32mmol)在30ml甲苯中的混合物回流加熱16小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為無色油狀物的標題化合物(得量0.86g，65％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.40(m，10H)，5.70(m，2H)，5.10-5.23(m，3H)，4.10(m，1H)，3.85(m，1H)，3.62(m，1H)，3.45(m，2H)，2.50(m，1H)，1.70(m，1H)，1.41(s，9H)。
MS(M＋H)+＝437。 9C.(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-甲?；?3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯將四氧化鋨(3結晶)加入在27ml丙酮/水(8∶1)中的(±)-(2S，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(1.10g，2.52mmol)、N-甲基嗎啉N-氧化物(0.95g，8.07mmol)的維持于室溫下的攪拌溶液中。6小時后，加入10％的Na2S2O3水溶液并繼續(xù)攪拌另外15分鐘，用二氯甲烷提取該反應物，濃縮有機層，得到粗品二醇中間體。該二醇產物可無需另外純化而用于下一步驟。
MS(M＋H)+＝471。
將高碘酸鈉(1.0g，4.52mmol)分次加入所述粗品二醇(約1.25g，2.66mmol)的21ml THF/水(6∶1)的攪拌的溶液中。攪拌該反應物1小時，然后用乙酸乙酯稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(得量0.66g，60％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.44(d，J＝1.2Hz，1H)，7.20-7.40(m，10H)，5.98(d，J＝14Hz，1H)，5.10(m，2H)，4.45(m，1H)，3.90(m，2H)，3.70(m，1H)，3.60(m，1H)，2.43(m，1H)，1.70(m，1H)，1.45(s，9H)。
MS(M＋H)+＝439。9D.(±)-(2R，3R，5R，1’R)-和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-羥基-3-乙基)戊基-3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯在氬氣下，將1-溴代-2-乙基丁烷(1.7g，10.3mmol)加入在盛有鎂(0.25g，10.3mmol)的燒瓶中的二溴乙烷(3滴)的15ml無水THF溶液中?；亓骷訜嵩摲磻旌衔?5分鐘，直至大多數(shù)鎂已反應。將該溶液冷卻至室溫，在維持于-10℃及氬氣下。通過導管轉移到CuBr·SMe2(2.12g，10.3mmol)在15ml干燥THF的懸浮液中。攪拌該混合物0.5小時，直至溶液顏色轉深。滴加(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-甲?；?3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(0.45g，1.03mmol)的10ml THF溶液，并攪拌1.5小時。同時保持溫度于0℃。用氯化銨水溶液猝滅該反應。用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到醇加合物，為淡黃色油狀物(得量160mg，30％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.40(m，10H)，6.10(d，J＝14Hz，1H)，5.10(m，2H)，4.22(m，1H)，4.01(m，1H)，3.71(m，1H)，3.65(m，2H)，3.55(m，1H)，3.20(m，1H)，2.00-2.30(m，2H)，1.45(s，9H)，1.15-1.40(m，7H)，0.84(m，6H)。
MS(M＋H)+＝525。 9E.(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-(1-氧代-3-乙基)戊基-3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯制備草酰氯(0.29ml，2M二氯甲烷中)的5ml無水二氯甲烷溶液并保持于-78℃及氮氣下。將DMSO(90mg，1.14mmol)加入該溶液中。將該混合物攪拌15分鐘，將上面制備的醇加合物(150mg，0.286mmol)的5ml二氯甲烷溶液滴加到上述冷的(-78℃)反應混合物中。將該溶液于-78℃攪拌1小時。緩慢加入三乙胺(250mg，2.29mmol)。使該反應物緩慢溫熱至室溫，然后用二氯甲烷稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量100mg，67％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，10H)，5.10(m，2H)，4.28(m，1H)，3.95(m，2H)，2.60(m，1H)，2.40(m，1H)，2.03(m，1H)，1.70(m，2H)，1.45(s，9H)，1.10-1.30(m，7H)，0.70(m，6H)。
MS(M＋H)+＝523。 9F.(±)-(2S，3R，5R，1’R)-和(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
將(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-(1-氧代-3-乙基)戊基-3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(90mg，0.172mmol)、乙酸銨(400mg，5.17mmol)和氰基硼氫化鈉(65mg，1.03mmol)的混合物的5ml甲醇溶液回流加熱18小時。加入額外部分的乙酸銨和氰基硼氫化鈉，繼續(xù)加熱另外2小時。用1N氫氧化鈉猝滅該反應，用二氯甲烷稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。產物經硅膠層析純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，接著用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(得量58mg，64％)。
MS(M＋H)+＝254。 9G.(±)-(2S，3R，5R，1’R)-和(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，將(±)-(2S，3R，5R，1’R)-和(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(50mg，0.096mmol)和乙酸酐(117mg，1.15mmol)的5ml二氯甲烷溶液攪拌1小時。真空除去溶劑，殘留物經硅膠層析純化，用30-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為無色油狀物的標題化合物(得量51mg，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.72-7.35(m，10H)，5.82(d，J＝14Hz，1H)，5.10(m，2H)，4.38(m，1H)，4.15(m，2H)，3.63(m，1H)，3.38(m，1H)，3.10(m，1H)，2.15(m，1H)，2.00(s，3H)，1.65(m，1H)，1.42(s，9H)，1.20-1.35(m，7H)，0.80(m，6H)MS(M＋H)+＝567。 9H.(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
將(±)-(2S，3R，5R，1’R)-和(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(49mg，0.087mmol)、甲酸銨(150mg，0.22mmol)和10％的載于活性碳上的鈀的乙醇(5ml)溶液于80℃加熱45分鐘。過濾除去催化劑后，除去溶劑。殘留物經硅膠層析純化，用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到非對映體，(±)-(2S，3R，5R，1’S)(19mg)和(±)-(2S，3R，5R，1’R)(8.6mg)的2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ6.00(d，J＝14Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.73(m，1H)，3.49(m，1H)，3.10(m，1H)，2.48(m，1H)，2.03(s，3H)，1.82(m，1H)，1.48(s，9H)，1.15-1.42(m，7H)，0.85(m，6H)MS(M＋H)+＝342。 9I.(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
于室溫下，將(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(17mg，0.050mmol)的1ml 6N HCl溶液攪拌3小時。在高真空下除去溶劑，得到為白色固體的標題化合物(得量15mg，100％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.28(bs，1H)，7.90(d，J＝Hz，1H)，4.71(d，J＝14Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.10(m，1H)，3.92(m，1H)，3.08(m，1H)，2.64(m，1H)，2.31(m，1H)，1.95(m，1H)，1.88(s，3H)，1.50(m，1H)，1.10-1.40(m，7H)，0.72-0.90(m，6H)。
MS(M＋H)+＝286。
實施例10(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙酰胺基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。 10A.(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
在1個大氣壓氫氣下，將(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(50mg，0.88mmol)與10％的披鈀碳(5mg)在50ml乙酸乙酯中的溶液攪拌45分鐘。過濾該反應物，濃縮得到為油狀物的標題化合物(粗品得量35mg，92％)。
MS(M＋H)+＝431。 10B.(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙酰胺基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
使(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(35mg，0.080mmol)的溶液與乙酸酐(0.05ml)的8ml二氯甲烷溶液反應1小時。濃縮該反應物，殘留物經硅膠層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷，然后用3％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(得量30mg，80％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.35(m，5H)，6.62(d，J＝14Hz，1H)，5.34(d，J＝14Hz，1H)，4.42(m，2H)，4.20(m，1H)，3.68(m，1H)，3.42(m，1H)，3.10(m，1H)，2.18(m，2H)，2.02(s，3H)，1.96(s，3H)，1.45(s，9H)，1.25-1.42(m，7H)，0.85(m，6H)MS(M＋H)+＝474。 10C.(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙酰胺基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1J中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙酰胺基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。殘留物經硅膠層析純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(得量11.5mg，50％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.20(d，J＝14Hz，1H)，5.94(d，J＝14Hz，1H)，4.24(m，1H)，4.08(m，1H)，3.95(m，1H)，3.75(m，1H)，3.18(m，1H)，2.45(m，1H)，2.02(s，3H)，1.96(s，3H)，1.82(m，1H)，1.49(s，9H)，1.20-1.42(m，7H)，0.85(m，6H)MS(M＋H)+＝384。 10D.(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙酰胺基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法，但用(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙酰胺基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(11.0mg，0.029mmol)代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量11.0mg，100％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.15(d，J＝14Hz，1H)，8.05(d，J＝14Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.28(m，1H)，4.19(m，1H)，3.59(m，1H)，1.90(s，3H)，1.81(s，3H)，1.15-1.40(m，7H)，0.80(m，6H)MS(M－H)-＝326，(M＋35)+＝362，(M＋H)+＝328，(M＋23)+＝350。實施例11(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。 11A.(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基-羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
使(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯的溶液與氯代甲酸甲酯和三乙胺在二氯甲烷中反應。使反應物在二氯甲烷和水之間分配。濃縮有機層得到標題化合物。 11B.(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1J中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基氨基吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。 11C.(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
實施例12(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-4-基)-5-甲酸二鹽酸鹽。 12A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-重氮乙?；?5-甲酸叔丁酯。
于-10℃，使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(405.3mg，0.88mmol)和N-甲基嗎啉(106μl，0.96mmol)的THF(20ml)溶液與氯代甲酸異丁酯(96μl，0.93mmol)反應30分鐘。向反應燒瓶中用導管導入蒸餾后的重氮甲烷的醚溶液(由diazald(2.4g)醚(60ml)溶液與氫氧化鉀(2.4g)的乙醇(15ml)和水(15ml)溶液反應制備)。于室溫下攪拌該反應物3小時，然后用乙醚稀釋。用鹽水洗滌有機層，干燥(硫酸鈉)并濃縮得到標題化合物，為稠的油狀物(430.4mg)。 12B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-溴代乙酰基-5-甲酸叔丁酯。
于0℃，使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-重氮乙?；?5-甲酸叔丁酯(427.4mg，0.88mmol)的二氧六環(huán)(50ml)溶液與氫溴酸(0.25ml，2.2mmol)反應0.5小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)猝滅該反應并真空濃縮。用二氯甲烷(3×50ml)萃取殘留水層。用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫狀固體(379.3mg，80.2％)。
MS(M＋H)+＝539。 12C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-4-基)-5-甲酸叔丁酯。
于45℃，用甲脒乙酸鹽(120mg，1.15mmol)在液氨中處理(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-溴代乙?；?5-甲酸叔丁酯(60mg，0.112mmol)并在密封試管中于45℃加熱20小時。真空濃縮該反應物。殘留物用碳酸氫鈉水溶液處理，用二氯甲烷(5×20ml)提取。用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物，為白色固體(21.2mg，39.4％)。
MS(M＋H)+＝483。 12D.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-4-基)-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1J中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-4-基)-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基-甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量12.9mg，66.2％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.75-0.81(m，6H)，1.17-1.42(m，7H)，1.47(s，9H)，2.03(s，3H)，2.66(m，1H)，3.50(m，1H)，3.73(m，1H)，3.86(m，1H)，4.06(m，1H)，7.04(brs，1H)，7.86(brs，1H)。
MS(M＋H)+＝393。 12E.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-4-基)-5-甲酸二鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-4-基)-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，得到標題化合物固體(得量12.0mg，96.0％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.67(t，J＝7Hz，3H)，0.75(t，J＝7Hz，3H)，1.11(m，3H)，1.23(m，4H)，1.78(s，3H)，2.33(m，1H)，2.70(m，1H)，3.69(dt，1H)，3.95(dd，1H)，4.29(m，1H)，4.48(dd，1H)，7.63(s，1H)，8.28(d，J＝9Hz，1H)，9.06(s，1H)。
MS(M＋H)+＝337。
實施例13(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(噁唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。 13A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-(2-羥乙基)氨基甲?；?-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例5A中所述方法制備標題化合物，但用乙醇胺代替N-甲胺鹽酸鹽。 13B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(噁唑啉-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-(2-羥乙基)氨基甲?；?-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯、三乙胺(4eq.)、四氯化碳(3.5eq.)的乙腈溶液與三苯膦(3.15eq.)反應16小時。真空濃縮該反應物。使殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。 13C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(噁唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)Meyer在J.Org.Chem.1979，497-501中所述方法，使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(噁唑啉-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯的溶液與過氧化鎳在環(huán)己烷中反應，得到標題化合物。 13D.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(噁唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1J中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(噁唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。 13E.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(噁唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(噁唑-2-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
實施例14(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(N-甲基氨基)吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。 14A.(±)-(2S，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-(N-甲基-N-芐氧基羰基氨基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
將(±)-(2S，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(2.08g，4.77mmol)溶于50ml無水DMF中并在氮氣下維持。用氫化鈉(0.32g，8mmol)處理該溶液，于室溫下攪拌30分鐘。用碘代甲烷(0.8ml，12.85mmol)處理該溶液并再攪拌1小時。用水猝滅該反應，用乙酸乙酯提取。濃縮合并的有機層得到粗產物，該物質經硅膠層析純化，得到為油狀物的標題化合物(得量1.75g，81％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.20(m，10H)，5.75-5.50(br，1H)，5.25-5.07(m，4H)，4.75-4.50(br，1H)，3.97(d，J＝13.5Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.61(d，J＝13.5Hz，1H)，3.50(m，1H)，2.93(s，3H)，2.45(m，1H)，1.75(m，1H)，1.46(s，9H)。
MS(M＋H)+＝451。 14B.(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-甲?；?3-(N-甲基-N-芐氧基羰基-氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例9C中所述方法，但用(±)-(2S，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-(N-甲基-N-芐氧基羰基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2S，3R，R)-1-芐基-2-乙烯基-3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯制備標題化合物(得量747mg，42％)。
MS(M＋H)+＝453。 14C.(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-(1-氧代-3-甲基)丁基-3-(N-甲基-N-芐氧基羰基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
用約12分鐘將氯化異丁基鎂(2.0M，在乙醚中，0.68ml)滴加到(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-甲?；?3-(N-甲基-N-芐氧基羰基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(196mg，0.43mmol)的維持于-78℃的5ml無水THF溶液中。于-78℃攪拌生成的黃色溶液1小時。用飽和氯化銨水溶液猝滅該溶液，用乙酸乙酯提取。濃縮有機層，根據(jù)實施例9D中所述方法氧化粗產物。經硅膠柱層析純化，用10-25％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量78mg，36％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.25(m，10H)，5.09(br，2H)，4.90-4.60(m，1H)，3.97-3.65(m，4H)，3.00(s，3H)，2.60(br，1H)，2.20-1.80(m，3H)，1.46(s，9H)，0.80-0.67(m，7H)。
MS(M＋H)+＝509。 14D.(±)-(2S，3R，5R，1’R)-和(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-氨基-3-甲基)丁基-3-(N-甲基-N-芐氧基羰基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例9F中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-(1-氧代-3-甲基)丁基-3-(N-甲基-N-芐氧基羰基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-甲?；?3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。(得量97mg，65％)。
MS(M＋H)+＝510。 14E.(±)-(2S，3R，5R，1’R)-和(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(N-甲基-N-芐氧基羰基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2S，3R，5R，1’R)-和(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-氨基-3-甲基)丁基-3-(N-甲基-N-芐氧基羰基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(47mg，0.094mmol)的溶液與乙酸酐(0.15ml)在4ml二氯甲烷溶液中反應2小時。真空濃縮該反應物得到標題化合物。
MS(M＋H)+＝552。 14F.(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(N-甲基氨基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
將(±)-(2S，3R，5R，1’R)-和(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(N-甲基-N-芐氧基羰基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(0.094mmol)、鈀(40mg，10％載于碳上)和甲酸銨(160mg)在3ml乙醇中的溶液回流加熱30分鐘。加入另外的披鈀碳(15mg)和甲酸銨(50mg)。將該溶液再攪拌15分鐘，然后過濾該混合物除去固體和催化劑。蒸發(fā)濾液，殘留物經硅膠層析純化，用5％甲醇/二氯甲烷和1％氫氧化銨洗脫，得到(±)-(2S，3R，5R，1’S)(15.4mg，低Rf)和(±)-(2S，3R，5R，1’R)(5.4mg，高Rf)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(N-甲基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量20.8mg，68％)。 14G.(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(N-甲基氨基)吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
將(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(N-甲基氨基)吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(9.4mg)的溶液與4N HCl水溶液(約1.5ml)一起攪拌2小時。真空濃縮該反應物得到標題化合物(得量10mg，100％)。
1H NMR(主要峰)(DMSO-d6)δ2.57(s，3H)，1.90(s，3H)，1.47(m，3H)，0.91(d，J＝7.5Hz3H)，0.83(d，J＝7.5Hz，3H)MS(M＋H)+＝272。
實施例15(±)-(2R，3R，5R，1“S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。 15A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
將氨氣鼓泡緩慢通入(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(20mg，0.045mmol)和乙二醛(6.2μl，0.054mmol，1.2 equiv.)的維持于0℃的5ml甲醇溶液中5分鐘。于0℃7小時后，加入額外的乙二醛(10μl)，并將氨氣鼓泡通入該溶液中5分鐘。于室溫下攪拌該反應物16小時。如上所述最后加入乙二醛(10μl)和氨，接著于室溫下再反應4小時以完成該反應。真空濃縮該反應物，經硅膠層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，接著用10％的甲醇/氯仿洗脫，得到標題化合物，為固體(得量19.9mg，91％)。
1H NMR(CDCl3)d 0.67(t，J＝7.2Hz，3H)，0.73(t，J＝7.2Hz，3H)，1.09-1.32(m，7H)，1.41(s，9H)，2.00(m，1H)，2.09(s，3H)，2.79(m，1H)，3.29(m，1H)，3.66(dd，J＝9.6，2.7Hz，1H)，3.77(m，1H)，3.92(d，J＝13.4Hz，1H)，4.04(d，J＝13.4Hz，1H)，4.22(dd，1H)，4.49(m，1H)，6.08(brs，1H)，7.00(s，2H)，7.21-7.34(m，5H)。
MS(M＋H)+＝483。 15B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
將(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(17mg，0.035mmol)、甲酸銨(250mg)和10％披鈀碳(20mg)在5ml乙醇中的混合物回流加熱15分鐘。真空濃縮該反應物，殘留物經硅膠層析純化，用5％甲醇/二氯甲烷和0.25％氫氧化銨洗脫，得到標題化合物，為白色固體(得量11.3mg，81.9％)。MS(M＋H)+＝393。 15C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
將(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(11mg，0.028mmol)溶于2ml 6N HCl中，于室溫下攪拌2小時。真空濃縮該反應物，得到標題化合物，為灰白色固體(得量11.3mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.71(t，J＝7Hz，3H)，0.75(t，J＝7Hz，3H)，1.09-1.28(m，7H)，1.74(s，3H)，2.43(m，1H)，2.80(m，1H)，3.85(m，1H)，4.04(m，1H)，4.29(m，1H)，4.52(m，1H)，7.64(s，2H)，8.07(br d，J＝9Hz，1H)。
MS(M＋H)+＝337和(M－H)-＝335。
實施例16(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N，N-二甲基氨基甲?；?-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。 16A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例5A中所述方法，但用N.N-二甲胺代替N-甲胺，制備標題化合物。(得量10mg，23％)。
質譜(M＋H)+＝488。 16B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-甲基氨基甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1J中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1“S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N，N-二甲基氨基甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基-甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量5.5mg，67％)。
質譜(M＋H)+＝398。 16C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N，N-二甲基氨基甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物。
1H NMR(主要峰)(D2O)d3.15(s，3H)，2.94(s，3H)，1.98(s，3H)，0.80(m，6H)。
MS(M＋H)+＝342，(M－H)-＝340。
實施例17(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。 17A.(±)-(2S，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)Chelucci等(Tetrahedron.Asymmetry 51973(1994))描述的方法，使(±)-(2S，3S，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(8∶1比例)(5g，15.9mmol)的溶液與鹽酸羥胺(1.28g，18.5mmol)和10％碳酸鉀水溶液(8ml)在20ml甲醇中反應，得到中間體肟產物。
于室溫下，使上面制備的粗品肟與1，1’-羰基二咪唑(3.9，23.9mmol)在50ml二氯甲烷中反應3小時。真空濃縮該反應物，經硅膠層析純化，用2-10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量2.5g，50％)。
MS(M＋H)+＝313。 17B.(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-甲酰基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1D中所述方法，但用(±)-(2S，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2S，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量2.2g，80％)。
MS(M＋H)+＝315。 17C.(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-(1-氧代-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1E中所述方法，但用(±)-(2S，3R，5R)-1-芐基-2-甲?；?3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-甲?；?3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.4g，27％)。
MS(M＋H)+＝399。 17D.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1F中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-(1-氧代-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-(1-氧代-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.215g，50％)。
MS(M＋H)+＝400。 17E.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1G中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’R)-和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.210g，90％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，5H)，5.08(m，1H)，4.40(m，1H)，4.15(m，1H)，3.78(m，1H)，3.48(m，1H)，2.93(m，1H)，2.32(m，1H)，2.12(m，1H)，2.02(s，3H)，1.52(s，9H)，1.35(m，7H)，0.85(m，6H)。
MS(M＋H)+＝442。 17F.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1J中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ5.35(bs，1H)，4.00(m，1H)，3.83(m，1H)，3.39(m，1H)，3.08(m，1H)，2.63(m，1H)，2.15(m，1H)，2.05(s，3H)，1.48(s，9H)，1.20-1.45(m，7H)，0.85(m，6H)。
MS(M＋H)+＝352。 17G.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.12(bs 1H)，8.05(m，1H)，4.38(m，1H)，4.23(m，1H)，3.88(m，1H)，3.68(m，1H)，3.00(m，1H)，2.55(m，1H)，2.05(m，1H)，1.88(s，3H)，1.10-1.40(m，7H)，0.80(m，6H)。
MS(M＋H)＋＝296，(M－H)-＝294。
實施例18(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽 18A.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
在氮氣下，向溴化甲基三苯基鏻(240mg，0.67mmol)在5ml THF的冰冷懸浮液中加入叔丁醇鉀(60mg，0.54mmol)。顏色立即改變?yōu)榱咙S色。于室溫下攪拌1小時后，加入在5ml THF中的(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(100mg，0.225mmol)，于室溫下攪拌過夜。然后用飽和氯化銨猝滅該反應，用乙酸乙酯提取，得到粗產物。該物質經硅膠層析純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為油狀物(得量55mg，55％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.20(m，5H)，5.94(ddd，1H)，5.24(d，J＝12Hz，1H)，4.98(d，J＝18Hz，1H)，4.93(d，J＝10.5Hz，1H)，4.37(m，1H)，4.06(d，J＝13.5Hz，1H)，3.80(d，J＝13.5Hz，1H)，3.41(dd，J＝9 Hz，J＝3Hz，1H)，3.31(q，J＝13.5Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.26(m，1H)，2.00(s，3H)，1.45(s，9H)，1.40-1.25(m，7H)，0.82(m，6H)。
MS(M＋H)+＝443。 18B.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1J中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3--甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ5.71(br，1H)，4.00(br，1H)，3.68(t，J＝8Hz，1H)，3.10(m，1H)，2.38(m，1H)，1.98(s，3H)，1.87(m，1H)，1.47(s，9H)，1.55-1.20(m，10H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，0.83(m，6H)。
MS(M＋H)+＝355。 18C.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(D2O)δ4.30(br，1H)，4.25(t，J＝7.5Hz，2H)，3.58(br，1H)，2.61(m，1H)，2.23(br，1H)，2.05(s，3H)，1.90(m，1H)，1.70-1.20(m，9H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H)，0.81(m，6H)。
MS(M＋H)+＝299實施例19(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-丙基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。 19A.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯和(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(反式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例18A中所述方法制備標題化合物，但用溴化乙基三苯基鏻代替溴化甲基三苯基鏻。
1H NMR(CDCl3)δ7.24(m，5H)，5.59(m，1H)，5.36(dd，J＝11，7Hz，1H)，5.28(bs，1H)，4.32(m，1H)，4.06(d，J＝12.9Hz，1H)，3.80(d，J＝12.9Hz，1H)，3.42(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，3.30(dd，J＝6.1，3.1Hz，1H)，2.88(m，1H)，2.29(m，2H)，2.01(s，3H)，1.64(dd，J＝6.8，1.7Hz，3H)，1.44(s，9H)，1.30(m，7H)，0.81(m，6H)。
MS(M＋H)+＝457，(M＋Na)+＝479，(M－H)-＝455。 19B.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-丙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1J中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯和(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(反式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量3.5mg，54％)。
MS(M＋H)+＝369，(M＋Na)+＝391，(M－H)-＝367。 19C.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-丙基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量3.5mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，4.24(m，1H)，4.17(m，1H)，2.43(m，1H)，2.19(m，1H)，1.89(s，3H)，1.70(m，1H)，1.50-1.20(m，12H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)，0.84(t，J＝7.0Hz，3H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝313，(M＋Na)+＝335，(M－H)-＝311。
實施例20(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。 20A.(±)-(2R，3R，5R，1’RS)-1-芐基-2-(1，2-二羥基)乙基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
將四氧化鋨加入在60ml的8∶1丙酮/水和N-甲基嗎啉N-氧化物(3.0g，25.6mmol)中的(±)-(2S，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(3.5g，8.12mmol)的室溫下的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物6小時，用飽和Na2S2O3水溶液猝滅。將該混合物再攪拌10分鐘，除去溶劑。使棕色殘留物在二氯甲烷和水之間分配。經硫酸鎂干燥有機層并真空濃縮，得到為油狀物的中間體二醇(約3.8g)，其可無需另外純化而使用。
MS(M＋H)+＝466。 20B.(±)-(2R，3R，5R，1’RS)-2-(1，2-二羥基)乙基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1J中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’RS)-1-芐基-2-(1，2-二羥基)乙基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(21.5g，46.2mmol)代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
MS(M＋H)+＝367。 20C.(±)-(2R，3R，5R，1’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1，2-二羥基)-乙基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
使(±)-(2R，3R，5R，1’RS)-2-(1，2-二羥基)乙基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得自前面步驟的粗產物)溶于160ml3∶1的甲醇/水中，加入二碳酸二叔丁酯(14.0g，64mmol)。于室溫下攪拌該混合物72小時。然后除去溶劑，殘留物經硅膠層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為淡黃色固體的標題化合物(得量15.4g，70％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.03(s，3H)，0.05(s，3H)，1.37(s，9H)，.42(s，9H)，1.47(s，9H)，1.93(d，1H)，2.30-2.50(m，2H)，3.28(d，1H)，3.66-3.43(m，4H)，3.85(dd，1H)，4.02-4.52(m，1H)。
MS(M＋H)+＝476。 20D.(±)-(2R，3R，5R)-1-叔丁氧基羰基-2-甲?；?3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
使(±)-(2R，3R，5R，1’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1，2-二羥基)乙基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(6.0g，12.6mmol)的溶液溶于6∶1的四氫呋喃(THF)/水(110ml)中，用高碘酸鈉(4.4g，20.6mmol)處理。室溫下攪拌該混合物3小時，并用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為白色蠟樣固體的標題化合物(得量4.4g，78.6％)。
1H NMR(CDCl3)(兩種旋轉異構體的混合物)δ0.05和0.06(兩個s，6H)，0.88和0.90(兩個s，9H)，1.42和1.44(兩個s，9H)，1.47和1.48(兩個s，9H)，1.89-1.99(m，1H)，2.37-2.43(m，2H)，3.54-3.67(m，2H)，4.02-4.34(m，2H)，9.43和9.53(兩個d，1H)。MS(M＋H)+＝444。 20E.(±)-(2R，3R，5R，1’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-羥基-3-甲基)丁基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于0℃，使(±)-(2R，3R，5R)-1-叔丁氧基羰基-2-甲酰基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(7.1g，16.03mmol)的乙醚(75ml)溶液與氯化異丁基鎂(24ml，2.0M乙醚中，48mmol)反應2.5小時。用飽和氯化銨猝滅該反應，用乙酸乙酯稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物可不經進一步純化而用于下一步驟。
MS(M＋H)+＝502。 20F.(±)-(2R，3R，5R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-氧代-3-甲基)丁基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
制備草酰氯(16ml，2M在二氯甲烷中)的100ml無水二氯甲烷溶液并保持于-78℃及氮氣下。將DMSO(4.26ml，64.1mmol)緩慢加入該溶液中。將該混合物攪拌15分鐘并與(±)-(2R，3R，5R，1’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-羥基-3-甲基)丁基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯在30ml無水二氯甲烷中反應。將該溶液攪拌1小時，將三乙胺(17ml，128mmol)緩慢加入到該反應混合物中。然后使該溶液緩慢溫熱至室溫，用飽和碳酸氫鈉猝滅，用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量6.3g，78.8％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.07(m，6H)，0.81-0.96(m，15H)，1.40和1.42(兩個s，9H)，1.46和1.47(兩個s，9H)，1.72-1.82(m，1H)，2.15-2.45(m，4H)，3.47-3.69(m，1H)，4.28-4.46(m，2H)。
MS(M＋H)+＝500。 20G.(±)-(2R，3R，5R，1’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-氨基-3-甲基)丁基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1F中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-氧代-3-甲基)丁基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-(1-氧代-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.54g，34.1％)。
MS(M＋H)+＝501。 20H.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1G中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-氨基-3-甲基)丁基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’R)-和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量462mg，79.0％)。
(±)-(2R，3R，5R，1’S)1H NMR(CDCl3)δ0.03和0.04(兩個s，6H)，0.86(s，9H)，0.89和0.95(兩個d，6H)，1.04(m，1H)，1.17-1.25(m，2H)，1.44(s，9H)，1.46(s，9H)，1.86(m，1H)，1.99(s，3H)，2.07(m，1H)，2.30(m，1H)，3.48(m，1H)，3.61(m，1H)，3.67(m，1H)，4.16(m，1H)，4.27(m，1H)，7.35(brd，1H)。
MS(M＋H)+＝543。 20I.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(羥甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1H中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)丁基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
MS(M＋H)+＝429。 20J.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例2A中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量1.5g，91％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.92和0.94(兩個d，6H)，1.07(m，1H)，1.23-1.33(m，2H)，1.43(s，9H)，1.44(s，9H)，1.64(m，1H)，2.03(s，3H)，2.39(m，1H)，2.46(m，1H)，3.18(m，1H)，4.19(m，1H)，4.32(m，1H)，4.39(m，1H)，7.12(brd，1H)。
MS(M＋H)+＝427。 20K.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，向溴化甲基三苯基鏻(125.6mg，0.35mmol)在3ml無水甲苯中的懸浮液中滴加叔丁醇鉀(1.0M，在THF中，0.31mmol)。攪拌16小時后，滴加在3ml甲苯中的(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(30mg，0.070mmol)并攪拌0.5小時。用飽和氯化銨猝滅該反應，用二氯甲烷稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫狀固體(得量23.7mg，79.4％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.92(m，6H)，1.26(m，2H)，1.44(s，9H)，1.47(s，9H)，1.65(m，1H)，1.97(s，3H)，2.43(m，2H)，3.56(m，1H)，4.15(m，2H)，4.32(m，1H)，5.11(m，1H)，5.15(m，1H)，5.75(m，1H)，7.35(br，1H)。
MS(M＋H)+＝425。 20L.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量16.0mg，99.1％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(d，3H)，0.88(d，3H)，1.29(m，1H)，1.42(m，1H)，1.57(m，1H)，1.87(s，3H)，1.91(m，1H)，2.40(m，1H)，2.90(m，1H)，4.20(m，1H)，4.32(m，1H)，5.08(dd，1H)，5.17(dd，1H)，5.72(ddd，1H)，8.09(d，1H)，9.16(brs，1H)，9.28(brs，1H)。
MS(M＋H)+＝269。
實施例21(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。 21A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
MS(M＋H)+＝471。 21B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(d，J＝9Hz，1H)，4.28-4.15(m，2H)，3.95-3.45(m，4H)，2.35(m，1H)，1.98(m，1H)，1.89(s，3H)，1.50-1.45(m，7H)，0.81(t，J＝7.4Hz，3H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝301，(M－H)-＝299。
實施例22(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(吡咯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。 22A.(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基氨基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于75℃，使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(根據(jù)實施例2B中所述方法制備)(80mg，0.18mmol)與二苯基磷?；B氮化物(0.047ml，0.216mmol)、2-三甲基甲硅烷基乙醇(0.034ml，0.234mmol)和三乙胺(0.030ml，0.216mmol)在甲苯(2ml)中反應15小時。真空濃縮該反應物，得到的殘留物經硅膠層析純化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為淡黃色油狀物(得量46mg，45％)。
MS(M＋H)+＝576，(M＋Na)+＝598，(M－H)-＝574。 22B.(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1H中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基氨基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
MS(M＋H)+＝432，(M－H)-＝430。 22C.(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(吡咯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(34mg，0.078mmol)與40％琥珀二醛的水溶液(50mg，0.234mmol)、乙酸(0.00044ml，0.0078mmol)和4A分子篩(200mg)在甲苯(2ml)中反應3小時。真空濃縮該反應物，得到的殘留物經硅膠層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為油狀物(得量7.1mg，19％)。
MS(M＋H)+＝482，(M＋Na)+＝504，(M－H)-＝480。 22D.(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(吡咯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1J中所述方法，但用(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(吡咯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量3.5mg，61％)。MS(M＋H)+＝392，(M－H)-＝390。 22E.(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(吡咯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法，但用(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(吡咯-1-基)吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量3.5mg，100％)。
1H NMR(D2O)δ7.48(bs，1H)，6.77(bs，2H)，5.97(bs，2H)，4.33(m，1H)，3.70(m，1H)，3.07(m，1H)，2.43(m，1H)，1.92(m，1H)，1.75(s，3H)，1.55(m，1H)，1.35-1.10(m，7H)，0.81(m，3H)，0.75(m，3H)。
MS(M＋H)+＝336，(M－H)-＝334。
實施例23(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(1-順式-N-羥基亞氨基)乙基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽 23A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(1-順式-N-羥基亞氨基)乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-乙?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(根據(jù)實施例8B中所述方法制備)(45mg，0.1mmol)在甲醇/二氯甲烷(3/1)中與羥胺鹽酸鹽(21mg，0.3mmol)和氫氧化鈉(12mg，0.3mmol)的甲醇(2ml)溶液反應2小時。用乙酸乙酯稀釋該反應物。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到順式肟標題化合物(TLC上低Rf斑點)，為油狀物(得量35mg，75％)，以及反式肟標題化合物(TLC上高Rf斑點)，為油狀物(得量13mg，25％)。
MS(M＋H)+＝474 23B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(1-順式-N-羥基亞氨基)乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1J中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(1-順式-N-羥基亞氨基)乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ3.92(br，1H)，3.70(m，2H)，2.82(m，1H)，2.38(m，1H)，1.88(s，3H)，1.78(s，3H)，1.39(s，9H)，1.40-1.20(m，7H)，0.76(m，6H)。
MS(M＋H)+＝384。 23C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(1-順式-N-羥基亞氨基)乙基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽根據(jù)實施例1K中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(1-順式-N-羥基亞氨基)乙基-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(D2O)δ4.35(m，1H)，4.00(m，1H)，3.80(m，1H)，3.71(m，1H)，3.63(m，1H)，3.13(q，J＝8.4Hz，1H)，2.64(m，1H)，2.18(m，1H)，1.97(s，3H)，1.85(s，3H)，1.50-1.10(m，7H)，0.77(m，6H)。
MS(M＋H)+＝328實施例24(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-羥基亞氨基)甲基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。 24A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-羥基亞氨基)甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于25℃，使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(根據(jù)實施例2A中所述方法制備)(18mg，0.051mmol)與羥胺鹽酸鹽(7mg，0.11mmol)在1N氫氧化鈉的甲醇溶液(3ml)中的溶液反應1.5小時。用氯化銨水溶液(3ml)和水(3ml)猝滅該反應。用二氯甲烷(2×10ml)吸收。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物，為油狀物(得量6mg，32％)。
MS(M＋H)+＝370 24B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-羥基亞氨基)甲基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽根據(jù)實施例1K中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(N-羥基亞氨基)甲基-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
實施例25(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基亞氨基)甲基-吡咯烷-5-甲酸。 25A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基亞氨基)甲基-吡咯烷-5-甲酸。
于0℃，使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-氰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(根據(jù)實施例17E中所述方法制備)(20mg，0.045mmol)與氯化氫(0.45mmol)在乙醚(2ml)和甲醇(0.1ml)中反應5小時。用氫氧化銨水溶液中和該反應物，經硅膠層析純化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物，為白色固體(得量5mg，26％)。MS(M＋H)+＝418 25B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基亞氨基)甲基-吡咯烷-5-甲酸。
根據(jù)實施例1J中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(亞氨基-甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量3.9mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.77(s，1H)，3.68(m，1H)，3.61(s，3H)，3.22(m，1H)，2.51(m，1H)，2.23(m，1H)，1.82(m，1H)，1.78(s，3H)，1.40(m，1H)，1.26(s，3H)，1.13(m，3H)，0.78(t，J＝6.5Hz，3H)，0.72 (t，J＝6.5Hz，3H)MS(M＋H)+＝328實施例26(±)-(2R，3R，5R，1’ S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(羥乙?；?-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。 26A.(±)-(2R，3R，5R，1’S，1”RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(1，2-二羥基)乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例20A中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2S，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。 26B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(羥乙酰基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)Kong在J.Carbohydrate Chem.1993，第557頁中的方法，使(±)-(2R，3R，5R，1’S，1’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(1，2-二羥基)乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯與氧化二丁錫在甲醇中反應。濃縮該反應物，使殘余物溶于二氯甲烷中，并如在以上參考文獻中所述與溴反應，得到標題化合物。 26C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(羥乙酰基)-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽根據(jù)實施例1K中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-羥乙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
實施例27(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。 27A.(±)-(2S，3R，5R，1’RS)-1-芐基-2-(1-羥基-3-甲基)丁基-3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例9D中所述方法制備標題化合物，但用溴化異丁基鎂代替3-戊基溴化鎂。 27B.(±)-(2S，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例9E-H中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’RS)-1-芐基-2-(1-羥基-3-甲基)丁基-3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替在實施例9E過程中作為原料的(±)-(2R，3R，5R，1’RS)-1-芐基-2-(1-羥基-3-乙基)戊基-3-芐氧基羰基氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。 27C.(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.64(bs，1H)，8.32(bs，1H)，8.23(bs，1H)，8.18(d，J＝6Hz，1H)，4.79(d，J＝7Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.33(m，1H)，4.21(m，1H)，4.07(m，1H)，3.76(m，2H)，2.73(m，2H)，1.92(m，3H)，0.80-0.97(m，7H)。
MS(M＋H)+＝258實施例28(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。 28A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例2B中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。 28B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例2C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。 28C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例2E中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.24，8.08(d，J＝9Hz，1H)，4.44，4.36(m，1H)，4.25，4.15(m，1H)，3.98，3.88(m，1H)，3.65，3.64(s，3H)，3.18，3.10(m，1H)，2.57，2.20(m，2H)，1.87，1.83(s，3H)，1.57(m，2H)，1.36(m，1H)，0.88(d，J＝7.5Hz，3H)，0.82(d，J＝7.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝301
實施例29(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。 29A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例15A中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量27.4mg，83.％)。
MS(M＋H)+＝455。 29B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3甲基)丁基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例15B中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量19.1mg，95.5％)。
MS(M＋H)+＝365。 29C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
根據(jù)實施例15B中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.76(d，J＝6.6Hz，3H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(t，2H)，1.44(m，1H)，1.71(s，3H)，2.43-2.47(m，1H)，2.80(m，1H)，3.83(m，1H)，4.05(m，1H)，4.28(m，1H)，4.55(t，1H)，7.65(s，2H)，8.03(d，J＝8.4 Hz，1H)。
MS(M＋H)+＝326。
實施例30(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。30A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯 根據(jù)實施例2B中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(根據(jù)實施例20J中所述方法制備)代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量129.5mg，＞100％)。
MS(M＋H)+＝443。 30B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3甲基)丁基-3-重氮乙?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例12A中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量218.8mg，100％)。
MS(M＋H)+＝458。 30C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-溴代乙?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例12B中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-重氮乙?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-重氮乙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量107.2mg，45.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.90(d，6H)，1.26-1.35(m，3H)，1.42(s，9H)，1.95(s，3H)，2.25(m，2H)，3.11(m，1H)，3.54(dd，1H)，3.69(m，1H)，3.93(dd，2H)，4.11(d，1H)，4.27(m，1H)，4.35(d，1H)，5.05(brd，1H)，7.25-7.32(m，5H)。
MS(M＋H)+＝509。 30D.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例12C中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-溴代乙酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-溴代乙?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量32.3mg，60.4％)。
MS(M＋H)+＝455。 30E.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例1J中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量23.9mg，96.2％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.87(d，3H)，0.89(d，3H)，1.26(m，1H)，1.41(m，2H)，1.46(s，9H)，1.59(m，1H)，1.93(s，3H)，2.62(m，1H)，3.30(m，1H)，3.54(m，1H)，3.79(m，1H)，41(m，1H)，6.11(brd，1H)，6.89(s，1H)，7.63(s，1H)。
MS(M＋H)+＝365。 30F.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量24.4mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.76(d，J＝3.6Hz，3H)，0.88(d，J＝3.6Hz，3H)，1.22(m，1H)，1.28(m，1H)，1.48(m，1H)，1.79(s，3H)，2.32(dt，1H)，2.71(dt，1H)，3.68(m，1H)，3.96(m，1H)，4.28(m，1H)，4.51(t，1H)，7.63(s，1H)，8.23(d，J＝5.1Hz，1H)，9.10(s，1H)，9.67(brs，1H)，14.51(brs，1H)。
MS(M＋H)+＝309。
實施例31(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。 31A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
回流下，使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-溴代乙?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(36.5mg，0.07mmol)與硫代甲酰胺(21.4mg，0.35mmol)在乙醇(5ml)中反應4小時。真空濃縮該反應物。用5ml碳酸氫鈉水溶液處理殘留物，用二氯甲烷(4×5ml)提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物，為白色固體(得量23.8mg，70.4％)。
MS(M＋H)+＝482。 31B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量18.5mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.62(d，J＝4.2Hz，3H)，0.72(d，J＝4.2Hz，3H)，1.05(m，1H)，1.12(m，1H)，1.30(m，1H)，1.72(s，3H)，2.14(dt，1H)，2.59(dt，1H)，3.69(m，1H)，3.92(bm，1H)，4.21(m，1H)，4.38(brm，1H)，7.46(d，J＝1.2Hz，1H)，8.02(d，J＝5.1Hz，1H)，9.04(d，J＝1.2Hz，1H)，9.39(brs，1H)，9.48(brs，1H)。
MS(M＋H)+＝326。
實施例32(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。 32A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-氨基甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于0℃，使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-羧基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(0.258g，0.584mmol)與氯代甲酸異丁酯(80mg，0.84mmol)和N-甲基嗎啉(59mg，0.584mmol)在THF(10ml)中反應0.25小時。加入氫氧化銨水溶液(.39ml)，于0℃攪拌該反應物0.5小時。用乙酸乙酯稀釋該反應物。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用100％乙酸乙酯-5％甲醇-乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物，為玻璃狀物(得量182mg，70.7％)。
1H NMR(CD3OD)δ4.70(m，1H)，4.36(q，J＝3Hz，1H)，4.05(m，1H)，2.87(q of t，J＝9和3Hz，1H)，2.52(m，1H)，2.36(m，1H)，1.94(d，3H)，1.63(m，1H)，1.41-1.53(m，18H)，1.3(m，2H)，0.9-0.18(m，6H)。
MS(M＋H)+＝442。 32B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-硫代氨基甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-氨基甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(70mg，0.159mmol)與P2S10(8.5mg，0.019mmol)在4ml四氫呋喃和1ml二氯甲烷中反應。1.25小時后，加入9.6mgP2S10。2小時后，原料被消耗。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。Tlc分析顯示兩個斑點，質譜顯示其為一硫代和二硫代化合物的混合物。該物質可不經進一步純化而用于下一步驟。
MS(M＋H)+＝458，474。 32C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于75℃，使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-硫代氨基甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(73mg，0.16mmol)與氯代乙醛(50％在水中)(0.02ml，0.16mmol)在5ml丙酮中反應。當所有的原料轉化完畢后，用5小時，間隔加入硫酸鎂(0.9g)和額外的硫代乙醛。用乙酸乙酯稀釋該反應物。用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用100％乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物，為玻璃狀物(得量12.6mg，16.3％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.69(m，1H)，7.45(m，1H)，4.44(m，1H)，4.28(m，2H)，3.52(m，1H)，2.7(m，1H)，2.5(m，1H)，1.99(s，3H)，1.44(s，9H)，1.37(s，9H)，1.27(m，3H)，0.95(m，6H)。
MS(M＋H)+＝482 32D.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量10.1mg，82％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.1(d，J＝10Hz，1H)，7.79(d，J＝4Hz，1H)，7.69(d，J＝4Hz，1H)，4.49(t，J＝7.5Hz，1H)，4.22(m，1H)，4.14(t，J＝9Hz，1H)，4.01(q，J＝10Hz，1H)，2.80(m，1H)，2.25(m，1H)，1.78(s，3H)，1.47(m，1H)，1.25(m，2H)，0.83(d，J＝6.2Hz，3H)，0.75(d，J＝6.2Hz，3H)MS(M-H)-＝324，(2M－1)-＝649，(M＋335)+＝360實施例33(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-2-氯代-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 33A.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-2-氯代-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯和(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(反式-2-氯代-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例20K中所述方法制備標題化合物，但用氯化(氯代甲基)三苯鏻代替溴化甲基三苯鏻。較高的Rf0.73(乙酸乙酯)新斑點被鑒定為順式異構體(得量38.4mg，40％)，較低的Rf 0.57(乙酸乙酯)斑點被鑒定為反式異構體(得量42mg，43％)。
順式異構體1H NMR(CDCl3)δ7.44(br，1H)，6.13(d，J＝7.5Hz，1H)，5.32(dd，J＝9Hz，J＝7.5Hz，1H)，4.31-4.16(m，2H)，3.65(m，1H)，3.12(m，1H)，2.50(m，1H)，1.98(s，3H)，1.62(m，1H)，1.47(s，9H)，1.45(s，9H)，1.30-1.07(m，2H)，0.82(m，6H)MS(M＋H)+＝459反式異構體1H NMR(CDCl3)δ6.12-5.90(m，2H)，4.30-4.07(m，2H)，3.64(m，1H)，2.62-2.37(m，2H)，1.98(s，3H)，1.69(m，1H)，1.48(s，9H)，1.45(s，9H)，1.26(m，2H)，0.91(m，6H)。
MS(M＋H)+＝459 33B.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-2-氯代-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
于室溫下，使(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-2-氯代-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(10mg，0.022mmol)與三氟乙酸(1.8ml)在二氯甲烷(0.4ml)中反應7小時。真空濃縮該反應物。殘留物經高真空干燥，得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.015(d，J＝7.63Hz，1H)，6.42(d，J＝7.02Hz，1H)，5.89(dd，J＝7.02Hz，J＝8.7Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.17(m，1H)，3.59(m，1H)，3.31(m，1H)，2.47(m，1H)，1.88(s，3H)，1.84(m，1H)，1.58(m，1H)，1.39(m，1H)，1.29(m，2H)，0.885(d，J＝6.71Hz，3H)，0.83(d，J＝6.413H)。
MS(M＋H)+＝303實施例34(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(反式-2-氯代-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 34B.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(反式-2-氯代-乙烯基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例33B中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(反式-2-氯代-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-2-氯代-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(d，J＝7.93Hz，1H)，6.355(d，J＝13.1Hz，1H)，5.93(dd，J＝13.1Hz，J＝9.32Hz，1H)，4.33(m，1H)，4.19(m，1H)，2.95(m，1H)，2.40(m，1H)，1.94(m，1H)，1.88(s，3H)，1.58(m，1H)，1.39(m，1H)，1.29(m，1H)，0.89(d，J＝6.7Hz，3H)，0.825(d，J＝6.7Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝303
實施例35(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 35A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于室溫下，向溴化乙基三苯基鏻(479mg，1.29mmol)在3ml無水甲苯中的懸浮液中滴加叔丁醇鉀(1.0M，在THF中，0.94mmol)。攪拌2.5小時后，滴加在5ml甲苯中的(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(90mg，0.211mmol)并攪拌1小時。用飽和氯化銨水溶液猝滅該反應，用乙酸乙酯稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為油狀物(得量70.6mg，76％)。
MS(M＋H)+＝439。 35B.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例33B中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-2-氯代-乙烯基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，5.51(m，1H)，5.26(m，1H)，4.32(m，1H)，4.18(m，1H)，3.45(m，1H)，3.18(m，1H)，2.39(m，1H)，1.88(s，3H)，1.73(m，1H)，1.63(dd，3H)，1.58(m，1H)，1.38(m，H)，1.28(m，1H)，0.88(d，J＝6Hz，3H)，0.81(dd，J＝6Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝283實施例36(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二甲基-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 36A.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二甲基-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例20K中所述方法，但用碘化異丙基三苯鏻代替溴化甲基三苯鏻，制備標題化合物(得量22.6mg，33％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.77(d，1H)，5.06(d，J＝10Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.50(m，1H)，2.69(m，1H)，2.32(m，1H)，1.97(s，3H)，1.70(s，3H)，1.64(s，3H)，1.65(m，1H)，1.47(s，9H)，1.44(s，9H)，1.30-1.00(m，3H)，0.93(d，J＝6Hz，3H)，0.88(d，J＝6Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝453 36B.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二甲基-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例33B中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二甲基-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-2-氯代-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，4.99(d，J＝10Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.14(m，1H)，3.40(m，1H)，3.06(m，1H)，2.36(m，1H)，1.86(s，3H)，1.66(s，3H)，1.63(s，3H)，1.57(m，1H)，1.39-1.20(m，3H)，0.88(d，J＝6Hz，3H)，0.81(d，J＝6Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝297實施例37(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二氟-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 37A.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二氟-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于-78℃，將正丁基鋰(1.6M在己烷中，0.61ml，0.97mmol)加入在4ml THF中的二異丙胺(136μl，0.97mmol)中，攪拌30分鐘，加入二氟甲基膦酸二乙酯(182mg，0.97mmol)，于-78℃攪拌2小時后，無色的溶液慢慢變成黃色。加入在3ml THF中的(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(59mg，0.138mmol)，于-78℃攪拌30分鐘，然后溫熱至室溫。再將該混合物回流加熱1.5小時，于室溫下攪拌過夜。用飽和氯化銨水溶液猝滅該反應，用乙酸乙酯稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為淡黃色油狀物(得量23.4mg，37％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44(d，1H)，5.92(ddd，1H)，4.30-4.00(m，2H)，3.55(m，1H)，2.69(m，1H)，2.45(m，1H)，2.00(s，3H)，1.47(s，9H)，1.43(s，9H)，1.45-1.00(m，4H)，0.91(m，6H)。
MS(M＋H)+＝461 37B.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基--(2，2-二氟-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例33B中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二氟-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-2-氯代-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，4.59(ddd，1H)，4.23(m，1H)，4.14(m，1H)，3.48(m，1H)，3.39(m，1H)，2.91(m，1H)，2.43(m，1H)，1.85(s，3H)，1.58(m，1H)，1.40(m，1H)，1.31(m，1H)，1.22(m，1H)，0.89(d，J＝7.5Hz，3H)，0.83(d，J＝7.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝305
實施例38(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 38A.(±)-(2R，3R，5R，1’S，1’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(1-羥基-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例4A中所述方法制備標題化合物，但用2-丙炔基溴化鎂代替乙基溴化鎂，用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(250mg，0.587mmol)代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。所得粗產物可直接用于下面的反應。
MS(M＋H)+＝453 38B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(1-氧代-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于0℃至室溫，使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(1-羥基-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯與Jones試劑(3.0M，在丙酮中，0.33ml)在丙酮(90ml)中反應1小時。用乙酸乙酯稀釋該反應物。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為白色固體(得量143mg，54％)。
MS(M＋H)+＝451 38C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(1-氧代-1-乙炔基)甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(140mg，0.311mmol)與肼一水合物(0.24ml，4.944mmol)在乙醇(12ml)中反應4小時。真空濃縮反應物。殘留物經硅膠層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物，為白色固體(得量131mg，91％)。
MS(M＋H)+＝465 38D.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例33B中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-2-氯代-乙烯基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，6.20(d，J＝2.2Hz，1H)，4.39(m，1H)，4.25(m，1H)，3.94(m，1H)，3.56(q，J＝7.5Hz，1H)，2.62(m，1H)，2.17(m，1H)，1.87(s，3H)，1.42(m，1H)，1.21(m，1H)，1.11(m，1H)，0.80(d，J＝6.6Hz，3H)，0.71(d，J＝6.6Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝309實施例39(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(異噁唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(異噁唑-5-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 39A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(異噁唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(異噁唑-5-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
回流下，使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(1-氧代-1-乙炔基)甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(31mg，0.07mmol)與羥胺鹽酸鹽(4.9mg，0.07mmol)和碳酸鈉(3.7mg，0.035mmol)在乙醇(3ml)中反應30小時。真空濃縮該反應物。殘留物經硅膠層析純化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物，為油狀物(得量11.5mg，36％)。
MS(M＋H)+＝466 39B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(異噁唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(異噁唑-5-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例33B中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(異噁唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(異噁唑-5-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-2-氯代-乙烯基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.91，8.54(d，1H)，8.12，8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.64，6.43(d，1H)，4.48，4.51(m，1H)，4.28(m，1H)，3.97，3.89(m，1H)，3.70，3.81(m，1H)，2.72(m，1H)，2.20，2.25(m，1H，1.83，1.80(s，3H)，1.48(m，1H)，1.34-1.10(m，2H)，0.83，0.84(d，J＝6Hz，3H)，0.77，0.78(d，J＝6Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝310實施例40(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 40A.(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于0℃，使(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-(羥甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(54.2g，0.17mol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.5g，4.1mmol)在無水吡啶(400ml)中與乙酸酐(30ml，0.32mol)反應1小時，然后溫熱至室溫。將該反應物再攪拌16小時。于30℃真空除去吡啶。使殘留物在乙酸乙酯(100ml)和水(400ml)之間分配。用乙酸乙酯(3×100ml)提取水層，用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯層，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗產物經硅膠層析純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(得量49.6g，81％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，4H)，7.21(m，1H)，5.68(m，1H)，5.21(m，2H)，4.16(dd，J＝6.3，10.7Hz，1H)，4.10(dd，J＝7.3，10.7Hz，1H)，3.92(d，J＝13.7Hz，1H)，3.64(d，J＝13.7Hz，1H)，3.52(m，1H)，3.50(m，1H)，2.33(m，1H)，2.26(m，1H)，2.02(s，3H)，1.62(m，1H)，1.45(s，9H)。
MS(M＋H)+＝360 40B.(±)-(2R，3R，5R，1’R)-和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1，2-二羥基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
使(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(52.5g，0.1 5mol)和4-甲基嗎啉N-氧化物(54.7g，0.47mol)在丙酮(540ml)和水(60ml)中與四氧化鋨(200mg，0.8mmol)進行反應。24小時后，用10％硫代硫酸鈉(250ml)猝滅該反應，真空濃縮。用乙酸乙酯(3×300ml)提取水層，用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用乙酸乙酯和二氯甲烷的梯度液洗脫，得到標題化合物，為粘稠油狀物(得量41.2g，72％)。
1H NMR(DMSO)δ7.32(m，3H)，7.30(m，1H)，7.22(m，1H)，4.48(t，J＝5.4Hz，1H)，4.42(d，J＝5.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，4.01(m，1H)，3.97(m，1H)，3.80(d，J＝13.2Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.43(m，1H)，3.39(m，1H)，3.32(m，1H)，3.07(t，J＝4.9Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.19(m，1H)，1.99(s，3H)，1.57(dt，J＝13.7，2.0Hz，1H)，1.38(s，9H)。
MS(M＋H)+＝394。 40C.(±)-(2R，3R，5R，1’R)和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1，2-二羥基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
回流下，使(±)-(2R，3R，5R，1’R)和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1，2-二羥基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(24g，61mmol)在乙醇(300ml)中與甲酸銨(38.5g，0.61mol)和10％Pd/C(2g)反應2小時。冷卻該反應物，通過硅藻土過濾除去催化劑。真空濃縮濾液得到標題化合物(得量16.7g，90％)。
1H NMR(DMSO)δ4.56(m，1H)，4.30(m，1H)，4.06(dd，J＝5.8，10.9Hz，2H)，3.79(dd，J＝8.8，10.5Hz，2H)，3.49(m，4H)，3.00(m，1H)，2.35(m，1H)，2.16(dt，J＝12.6，8.5Hz，1H)，2.01(s，3H)，1.52，(m，1H)，1.40(s，9H)。
MS(M＋H)+＝304。 40D.(±)-(2R，3R，5R，1’R)和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1，2-二羥基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2R，3R，5R，1’R)和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1，2-二羥基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(33.4g，0.11mol)在甲醇(250ml)和水(50ml)中與二碳酸二叔丁酯(33.6g，0.15mol)反應48小時。真空除去甲醇，用水(500ml)稀釋該殘留物，用乙酸乙酯(3×200ml)提取。用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯層，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經硅膠層析，用甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物，為白色固體(得量32.8g，78％)。
1H NMR(DMSO)δ4.80(m，1H)，4.45(m，1H)，4.08(m，1H)，3.91(m，2H)，3.82(m，1H)，3.71(m，1H)，3.28(m，2H)，2.48(m，1H)，2.07(m，2H)，2.01(m，3H)，1.39(m，18H)。
MS(M＋H)+＝404。 40E.(±)-(2R，3R，5R，1’R)和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-羥基-2-三異丙基甲硅烷氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2R，3R，5R，1’R)和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1，2-二羥基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(26.5g，66mmol)在無水二甲基甲酰胺(200ml)中與咪唑(8.9g，0.13mol)和三異丙基甲硅烷基氯(19.0g，99mmol)反應4小時。真空除去溶劑并使殘留物在300ml水和150ml乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯(2×100ml)提取水層，用鹽水提取合并的乙酸乙酯層，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(得量28.9g，79％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.22(m，1H)，4.04(m，3H)，3.87(t，J＝2.0Hz，1H)，3.74(dd，J＝4.9，9.8Hz，1H)，3.58(dd，J＝7.8，10.2Hz，1H)，3.39(bs，1H)，2.61(m，2H)，2.03(s，3H)，1.75(m，1H)，1.46(m，18H)，1.07(m，18H)。MS(M＋H)+＝560 40F.(±)-(2R，3R，5R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-氧代-2-三異丙基甲硅烷氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于-78℃，將二甲基亞砜(6ml，85mmol)緩慢加入草酰氯(2M)(19.3ml，38.6mmol)的無水二氯甲烷(70ml)溶液中。10分鐘后，以使溫度不超過-70℃的速率加入在無水二氯甲烷(75ml)中的(±)-(2R，3R，5R，1’R)和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-羥基-2-三異丙基甲硅烷氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(14.4g，26mmol)。1.5小時后，加入三乙胺(18ml，0.13mol)，使溫度升至0℃。用氯化銨溶液猝滅該反應，用水稀釋，用二氯甲烷(3×100ml)提取。用鹽水提取合并的二氯甲烷層，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(得量11g，77％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.32(m，6H)，2.43(m，2H)，2.04(s，3H)，1.78(m，1H)，1.48(s，9H)，1.41(s，9H)，1.1(m，21H)。
MS(M＋H)+＝558。 40G.(±)-(2R，3R，5R，1’R)和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-氨基-2-三異丙基甲硅烷氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
回流下，使(±)-(2R，3R，5R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-氧代-2-三異丙基甲硅烷氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(22g，39mmol)在甲醇(1L)中與乙酸銨(77g，1.0mol)和氰基硼氫化鈉(24.8g，0.39mol)反應2小時。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物在水(300ml)和二氯甲烷(300ml)之間分配。用二氯甲烷(2×100ml)提取水層，用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到標題化合物(粗產物得量22.0g，100％)。 40H.(±)-(2R，3R，5R，1’R)和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-三異丙基甲硅烷氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2R，3R，5R，1’R)和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-氨基-2-三異丙基甲硅烷氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(約39mmol)在二氯甲烷(500ml)中與乙酸酐(18ml，0.19mol)、三乙胺(27.5ml，0.20mol)和二甲基氨基吡啶(50mg，0.39mmol)反應18小時。用氯化銨溶液猝滅該反應，用二氯甲烷(3×100ml)提取水層。用鹽水提取合并的有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(±)-(2R，3R，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-三異丙基甲硅烷氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(9.14g，39％)和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-三異丙基甲硅烷氧基)乙.基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(9.75g，41％)，為白色固體。
(±)-(2R，3R，5R，1’R)1H NMR(CDCl3)δ7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，4.34(m，1H)，4.20(dd，J＝2.4，10.3Hz，1H)，4.09(dd，J＝8.8，10.2Hz，1H)，4.02(dd，J＝7.3，10.1Hz，1H)，3.88(m，1H)，3.71(dd，J＝4.4，10.3Hz，1H)，3.65(dd，J＝7.9，10.3Hz，1H)，2.74(m，1H)，2.60(m，1H)，2.04(s，3H)，1.98(s，3H)，1.69(dt，J＝14.1，2.5Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.42(s，9H)，1.07(m，21H)。
MS(M＋H)+＝601。
(±)-(2R，3R，5R，1’S)1H NMR(CDCl3)δ6.82(d，1H)，4.10(m，4H)，3.81(m，3H)，2.55(m，2H)，1.98(m，7H)，1.46(s，9H)，1.42(s，9H)，1.07(m，21H)。
MS(M＋H)+＝601。 40I.(±)-(2R，3R，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-三異丙基甲硅烷氧基)乙基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2R，3R，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-三異丙基甲硅烷氧基)乙基-3-(乙酰氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(8.2g，13.66mmol)在甲醇(200ml)和水(50ml)中與碳酸鉀(19g，136mmol)反應2小時。真空除去溶劑，使殘留物在水(100ml)和二氯甲烷(3×100ml之間分配。經硫酸鎂干燥有機提取物，過濾并真空濃縮，得到為無色油狀物的標題化合物。 40J.(±)-(2R，3R，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-三異丙基甲硅烷氧基)乙基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例2A中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-三異丙基甲硅烷氧基)乙基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量5.9g，78％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.04-1.07(m，21H)，1.42(s，9H)，1.43(s，9H)，1.99(s，3H)，2.42(m，1H)，2.62(m，1H)，3.04(m，1H)，3.69(m，1H)，3.82(m，1H)，4.08(m，1H)，4.38(m，1H)，4.57(t，1H)，7.33(brd，1H)，9.65(s，1H)。
MS(M＋H)+＝557。 40K.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-三異丙基甲硅烷氧基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例35A中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-三異丙基甲硅烷氧基)乙基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量5.9g，78％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.03-1.10(m，21H)，1.44(s，9H)，1.47(s，9H)，1.55(m，1H)，1.64(dd，3H)，1.96(s，3H)，2.55(m，1H)，3.42(m，1H)，3.62-3.71(m，3H)，4.20(dd，1H)，4.30(m，1H)，5.39(m，1H)，5.48(m，1H)，7.73(brd，1H)。
MS(M＋H)+＝569。 40L.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-三異丙基甲硅烷氧基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(4.85g，8.54mmol)在THF(100ml)中與氟化四丁基銨(1M，在THF中)(12.8ml，12.8mmol)反應30分鐘。加入水(100ml)，然后用二氯甲烷(2×100ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用2/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色固體(得量3.1g，89％)。
1H NMR(CDCl3)d 1.44(s，9H)，1.47(s，9H)，1.56(dd，3H)，1.80(m，1H)，2.02(s，3H)，2.67(m，1H)，3.11(t，3H)，3.44(dd，1H)，3.59(dd，1H)，3.74-3.84(m，2H)，4.15(dd，1H)，5.39(m，1H)，5.58(m，1H)，6.42(brd，1H)。
MS(M＋H)+＝413。 40M.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例33B中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(反式-2-氯代-乙烯基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量18.0mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)d1.66(dd，3H)，1.71(dt，1H)，1.87(s，3H)，2.41(dt，1H)，3.18(m，1H)，3.43(dd，1H)，3.61(m，1H)，4.13(m，1H)，4.35(m，1H)，5.25(m，1H)，5.51(m，1H)，8.05(d，1H)，9.16(brs，2H)。
MS(M＋H)+＝257。
實施例41(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 41A.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-甲酰基)甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(600mg，1.46mmol)在二氯甲烷(50ml)中與Dess-Martin Periodinane(928mg，2.18mmol)反應1小時。用1M硫代硫酸鈉水溶液(50ml)猝滅該反應，攪拌20分鐘，然后用二氯甲烷(3×100ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用2/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量547mg，92％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.40(d，J＝1Hz，1H)，7.88(bd)，5.69(m，1H)，5.27(m，1H)，4.78(dd，J＝9.5，1Hz，1H)，4.21(t，J＝8Hz，1H)，3.45(m，2H)，2.41(m，1H)，2.09(s，3H)，1.69(dd，J＝7.0，1Hz，3H)，1.55(m，1H)，1.46(s，9H)，1.40(s，9H)。
MS(M＋H)+＝411，(M－H)-＝409 41B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，將(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-甲酰基)甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(780mg，1.90mmol)的THF(20ml)溶液滴加到乙基溴化鎂(3M，乙醚中)(3.17ml，9.51mmol)的THF(15ml)溶液中并使之反應40分鐘。用水(20ml)和飽和氯化銨水溶液(20ml)猝滅該反應，接著用二氯甲烷(3×50ml))提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用2/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量472mg，56％)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量82mg，10％)，為無色油狀物。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)＝MS(M＋H)+＝441，(M＋Na)+＝463，(M－H)-＝439。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)＝MS(M＋H)+＝441，(M＋Na)+＝463，(M－H)-＝439。 41C.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
于室溫下，使(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(300mg，0.68mmol)與三氟乙酸(8ml)在二氯甲烷(2ml)中反應6小時。真空濃縮該反應物過夜，得到標題化合物(得量311mmg)，為無色固體。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.29(m，1H)，4.30(m，1H)，4.02(m，1H)，3.73(m，1H)，3.43(m，1H)，3.15(m，1H)，2.41(m，1H)，1.82(s，3H)，1.63(m，1H)，1.59(dd，J＝6.8，1.9Hz，3H)，1.55(m，1H)，1.27(m，1H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝285，(M＋Na)+＝307，(M－H)-＝283。
實施例42(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 42A.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2R，3S，5R，1 ’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(460mg，1.05mmol)與Dess-Martin Periodinane(666mg，1.57mmol)在二氯甲烷(30ml)中反應17小時。用1M硫代硫酸鈉水溶液(50ml)猝滅該反應，攪拌20分鐘。用二氯甲烷(3×100ml)提取該反應物。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用2∶1∶乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色半固體(得量440mg，96％)。
MS(M＋H)+＝439，(M＋Na)+＝461，(M－H)-＝437。 42B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(435mg，0.99mmol)在甲醇(30ml)溶液中與氰基硼氫化鈉(1 88mg，4.97mmol)反應0.5小時。真空除去溶劑，加入水(30ml)。用二氯甲烷(3×50ml))提取水層。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量305mg，70％)和化合物(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量17mg，4％)。 42C.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
于室溫下，使(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(300mg，0.68mmol)與三氟乙酸(8ml)在二氯甲烷(2ml)中反應6小時。真空濃縮該反應物過夜，用乙腈(2×5ml)研磨，得到標題化合物(得量311mg)，為無色固體。
1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.29(m，1H)，4.30(m，1H)，4.02(m，1H)，3.73(m，1H)，3.43(m，1H)，3.15(m，1H)，2.41(m，1H)，1.82(s，3H)，1.63(m，1H)，1.59(dd，J＝6.8，1.9Hz，3H)，1.55(m，1H)，1.27(m，1H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝285，(M＋Na)+＝307，(M－H)-＝283。
實施例43(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量.0065g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，5.47(m，1H)，5.29(t，J＝9.8Hz，1H)，4.29(t，J＝8.8Hz，1H)，4.02(q，J＝6.8Hz，1H)，3.71(bt，J＝8Hz，1H)，3.43(m，1H)，3.15(五重峰，J＝8.8Hz，1H)，2.41(dt，J＝12.7，7.8Hz，1H)，1.82(s，3H)，1.64(m，1H)，1.58(dd，J＝6.8，1.5Hz，3H)，1.53(m，1H)，0.85(t，J＝7.3Hz 3H)。
MS(M＋H)+＝285，(M＋Na)+＝307，(M－H)-＝283，(M＋CF3COOH)-＝397，(2M－1)-＝563實施例44(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-氰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 44A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-氰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于-78℃，將(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-甲?；?甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(150mg，0.37mmol)的THF(10ml)溶液滴加到在THF(15ml)中的乙腈的烯醇鋰(1.83mmol，5當量)溶液中并使之反應15分鐘。用飽和氯化銨水溶液(10ml)和水(10ml)猝滅該反應，接著用二氯甲烷(2×50ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用2/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-氰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量95mg，58％)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-氰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量30mg，18％)，為無色油狀物。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)＝MS(M＋H)+＝452，(M－H)-＝450(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)＝1HNMR(CDCl3)δ8.14(d，J＝8.9Hz，1H)，5.51(m，1H)，5.38(m，1H)，4.25(m，1H)，4.19(m，1H)，3.94(m，1H)，3.74(m，1H)，3.22(m，1H)，2.54(m，1H)，2.47(m，2H)，2.04(s，3H)，1.69(m，1H)，1.65(dd，J＝6.5，1.8Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.45(s，9H)。
MS(M＋H)+＝452，(M－H)-＝450 44B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-氰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-氰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量4.5mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，J＝10.0Hz，1H)，5.49(m，1H)，5.27(m，1H)，4.30(m，1H)，4.15(m，1H)，3.75(m，1H)，3.18(m，1H)，2.72-2.58(m，2H)，2.41(m，1H)，1.85(s，3H)，1.65(m，1H)，1.61(dd，J＝6.70，1.80Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝296，(M－H)-＝294實施例45(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-氰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-氰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量8mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，5.47(m，1H)，5.25(m，1H)，4.46(m，1H)，4.20(m，1H)，4.13(m，1H)，3.56(m，1H)，3.15(m，1H)，2.55(m，2H)，2.42(m，1H)，1.82(s，3H)，1.72(m，1H)，1.55(dd，J＝6.71，1.83，3H)。
MS(M＋H)+＝296，(M＋23)+＝318，(M－H)-＝294
實施例46(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙氧基羰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 46A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙氧基羰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于-78℃，將(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-甲?；?甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(900mg，2.187mmol)的THF(40ml)溶液滴加到在THF(40ml)中的乙酸乙酯的烯醇鋰(8.75mmol，4當量)溶液中并使之反應15分鐘。用飽和氯化銨水溶液猝滅該反應，接著用二氯甲烷(3×)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙氧基羰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量690mg，63％)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙氧基羰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量246mg，22.5％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)1H NMR(CDCl3)δ5.99(d，1H)，5.60(m，1H)，5.36(m，1H)，4.81(m，1H)，4.15(m，4H)，3.74(m，1H)，3.07(m，1H)，2.68(m，1H)，2.48(m，1H)，2.33(m，1H)，2.03(s，3H)，1.54(dd，3H)，1.47(s，9H)，1.46(s，9H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝499(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)1H NMR(CDCl3)δ 7.93(d，1H)，5.44(m，2H)，4.19(m，4H)，4.03(m，1H)，3.72(m，1H)，3.37(m，1H)，2.63(m，1H)，2.48(m，2H)，2.01(s，3H)，1.65(dd，3H)，1.48(s，9H)，1.46(s，9H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝499 46B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙氧基羰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙氧基羰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.74(d，J＝9Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.25(m，1H)，4.43(m，1H)，4.24(m，1H)，4.14(m，1H)，4.06(q，J＝7.5Hz，2H)，3.54(m，1H)，3.16(m，1H)，2.41(m，1H)，2.36(m，2H)，1.82(s，3H)，1.77(m，1H)，1.56(dd，3H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝343實施例47 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙氧基羰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙氧基羰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.93(d，J＝9Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.30(m，1H)，4.19(m，1H)，4.09(m，1H)，4.06(q，J＝7.5Hz，2H)，3.94(m，1H)，3.73(m，1H)，3.18(m，1H)，2.54(dd，1H)，2.40(m，1H)，2.27(m，1H)，1.82(s，3H)，1.65(m，1H)，1.60(dd，3H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝343實施例48 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0030g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)d8.97(bs，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.28(t，J＝9.1Hz，1H)，4.30(t，J＝8.6Hz，1H)，3.94(q，J＝7.3Hz，1H)，3.71(t，J＝8.0Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.15(五重峰，J＝9.0Hz，1H)，2.40(dt，J＝12.8，7.6Hz，1H)，1.83(s，3H)，1.65(m，1H)，1.59(dd，J＝7.0，1.5Hz，3H)，1.08(d，J＝5.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝271，(M＋Na)+＝293，(M－H)-＝269。
實施例49 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0143g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，J＝9.1Hz，1H)，5.49(m，1H)，5.25(t，J＝9.1Hz，1H)，4.43(t，J＝8.6Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.92(m，1H)，3.55(t，J＝8.5Hz，1H)，3.17(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.42(dt，J＝12.8，7.3Hz，1H)，1.85(s，3H)，1.72(dt，J＝12.8，10.0Hz，1H)，1.57(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)，1.04(d，J＝6.1Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝271，(M＋Na)+＝293，(M－H)-＝269
實施例50(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 50A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例41B中所述方法制備標題化合物，但用乙烯基溴化鎂代替乙基溴化鎂，得到(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量6.5mg，18％)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量22mg，59％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)MS(M＋H)+＝439，(M－H)-＝437。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)MS(M＋H)+＝439，(M－H)-＝437。 50B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量5mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.1Hz，1H)，5.76(m，1H)，5.47(m，1H)，5.25(m，2H)，5.14(m，1H)，4.29(m，1H)，4.05(m，1H)，3.96(m，1H)，3.71(m，1H)，3.18(m，1H)，2.41(m，1H)，1.78(s，3H)，1.64(m，1H)，1.59(dd，J＝6.71，1.21Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝283，(M＋23)+＝305，(M－H)-＝281。
實施例51 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量6mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(d，J＝9.7Hz，1H)，5.78(m，1H)，5.48(m，1H)，5.23(m，34.43(m，1H)，4.26(m，1H)，4.20(m，1H)，3.55(m，1H)，3.18(m，1H)，2.43(m，1H)，1.81(s，3H)，1.73(m，1H)，1.57(dd，J＝6.72，1.83Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝283，(M＋23)-＝305，(M－H)-＝281，(2M－H)-＝563。
實施例52(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 52A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例41B中所述方法制備標題化合物，但用烯丙基溴化鎂代替乙基溴化鎂，得到(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量2.0mg，5％)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量9.0mg，22％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)MS(M＋H)+＝453，(M－H)-＝451。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，J＝9.3Hz，1H)，5.80(m，1H)，5.51(m，1H)，5.30(m，1H)，5.00(m，2H)，4.58(brd，1H)，3.93(m，2H)，3.50(m，1H)，3.22(brt，1H)，2.02(m，3H)，1.88(s，3H)，1.56(m，4H)，1.41(s，9H)，1.36(s，9H)。
MS(M－H)-＝451，(M＋H)+＝452，(M＋Na)+＝475。 52B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量2mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.3Hz，1H)，5.81(m，1H)，5.42(m，1H)，5.28(t，J＝7.3Hz，1H)，5.01(brd，2H)，3.99(m，2H)，3.57(m，2H)，3.08(m，1H)，2.33(m，1H)，2.26(m，1H)，2.07(m，1H)，1.81(s，3H)，1.57(dd，J＝1.4，5.4Hz，4H)。
MS(M－H)-＝295，(M＋H)+＝297，(M＋Na)+＝319。
實施例53 (±)2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量6mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，5.78(m，1H)，5.48(m，1H)，5.24(t，J＝7.8Hz，1H)，5.04(m，2H)，4.38(t，J＝7.0，1H)，4.09(t，J＝7.0，1H)，3.81(t，J＝4.7，1H)，3.53(t，J＝8.5，1H)，3.16(m，1H)，2.40(m，1H)，2.11(m，2H)，1.83(s，3H)，1.70(m，1H)，1.55(dd，J＝5.4，1.4Hz，3H)。
MS(M－H)-＝295，(M＋H)+＝297，(M＋Na)+＝319。
實施例54(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 52A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例41B中所述方法制備標題化合物，但用丙基溴化鎂代替乙基溴化鎂，得到(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量1mg，1％)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量32mg，39％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)1H NMR(CDCl3)δ7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，5.46(m，2H)，4.17(dd，J＝3.1，6.8Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.81(t，J＝3.4Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.21(m，1H)，2.60(m，1H)，2.02(s，3H)，1.70(dt，J＝3.0，7.4Hz，1H)，1.61(d，J＝5.4Hz，3H)，1.54(m，1H)，1.47(s，9H)，1.44(s，9H)，1.32(m，4H)，0.90(t，J＝7.1Hz，3H)MS(M＋H)+＝455，(M＋Na)+＝477；(M－H)-＝453。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)1H NMR(CDCl3)δ5.98(d，J＝9.5Hz，1H)，5.60(t，J＝9.8Hz，1H)，5.36(m，1H)，4.16(m，1H)，3.75(d，J＝10.1Hz，1H)，3.64(m，1H)，3.51(m，1H)，3.09(brt，1H)，2.68(m，1H)，2.02(s，3H)，1.81(d，J＝13.9Hz，1H)，1.57(m，4H)，1.54(dd，J＝1.7，5.1Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.45(s，9H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)MS(M－H)-＝453；(M＋H)+＝455。 54B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量1mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(d，J＝9.2Hz，1H)，5.43(m，1H)，5.23(m，1H)，3.98(m，1H)，3.56(brt，1H)，3.46(m，1H)，3.08(m，2H)，2.32(m，1H)，1.80(s，3H)，1.57(dd，J＝1.4，5.4Hz，4H)，1.43(m，2H)，1.23(m，2H)，0.85(brt，3H)。
MS(M＋H)+＝299，(M＋Na)+＝321。實施例55 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0190g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.64(d，J＝9.3Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.24(m，1H)，4.38(t，J＝8.8Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.75(m，1H)，3.53(t，J＝8.5Hz，1H)，3.16(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.41(dt，J＝12.8，7.3Hz，1H)，1.82(s，3H)，1.70(dt，J＝12.8，9.9Hz，1H)，1.55(dd，J＝7.0，1.6Hz，3H)，1.35(m，2H)，1.26(m，2H)，0.86(t，J＝6.7Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝299，(M＋Na)+＝321，(M－H)-＝297。
實施例56(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 56A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例41B中所述方法制備標題化合物，但用異丙基溴化鎂代替乙基溴化鎂，得到(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量0.0092g，10％)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量0.0385g，40％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)MS(M＋H)+＝455，(M＋Na)+＝477，(2M＋Na)+＝931，(M－H)-＝453。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)MS(M＋H)+＝455，(M＋Na)+＝477，(2M＋Na)+＝931，(M－H)-＝453。 56B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量0.010g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.63(d，J＝9.2Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.23(m，1H)，4.44(m，1H)，4.24(m，1H)，3.57(t，J＝8.7Hz，1H)，3.33(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，3.21(五重峰，J＝9.1Hz，1H)，2.43(dt，J＝12.8，7.6Hz，1H)，1.81(s，3H)，1.73(dt，J＝12.8，10.4Hz，1H)，1.56(dd，J＝6.7，1.9Hz，3H)，1.55(m，1H)，0.94(d，J＝6.7Hz，3H)，0.78(d，J＝6.7Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝299，(M＋Na)+＝321，(M－H)-＝297，(M＋CF3COOH)-＝411，(2M－H)-＝595實施例57 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0433g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，5.46(m，1H)，5.29(m，1H)，4.26(t，J＝8.5Hz，1H)，4.11(m，1H)，3.67(m，1H)，3.39(dd，J＝9.8，1.8Hz，1H)，3.15(五重峰，J＝9.1Hz，1H)，2.42(dt，J＝12.8，7.9Hz，1H)，1.81(s，3H)，1.73(m，1H)，1.62(m，1H)，1.57(dd，J＝7.0，1.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.7Hz，3H)，0.75(d，J＝6.7Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝299，(M＋Na)+＝321，(M－H2O)+＝281，(M－H)-＝297，(M＋CF3COOH)-＝411，(2M－H)-＝595實施例58(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)己基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 58A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)己基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例41B中所述方法制備標題化合物，但用丁基溴化鎂代替乙基溴化鎂，得到(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)己基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量2.0mg，8％)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)己基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量6.0mg，24％)。 58B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)己基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)己基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量2.0mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(d，J＝9.3Hz，1H)，5.24(m，1H)，5.12(m，1H)，3.90(m，1H)，3.78(m，1H)，3.23(m，1H)，2.90(m，1H)，2.14(m，1H)，1.80(m，1H)，1.75(s，3H)，1.52(m，3H)，1.45(m，1H)，1.08(br s，6H)，0.83(brt，3H)。
MS(M－H)-＝311，(M＋H)+＝313。實施例59 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)己基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)己基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量6.0mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.60(d，J＝9.3Hz，1H)，5.46(m，1H)，5.24(t，J＝9.2Hz，1H)，4.21(t，J＝8.3Hz，1H)，4.02(t，J＝7.9Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.47(t，J＝8.8，1H)，3.12(m，1H)，2.37(m，1H)，1.81(s，3H)，1.64(m，1H)，1.55(dd，J＝1.5，5.4Hz，3H)，1.29(m，6H)，0.86(t，J＝6.9，3H)。
MS(M－H)-＝311；(M＋H)+＝313，(M＋Na)+＝335。
實施例60(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 60A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例41B中所述方法制備標題化合物，但用異丁基溴化鎂代替乙基溴化鎂，得到(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量31mg，51％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)1H NMR(CDCl3)δ5.98(d，J＝9.5Hz，1H)，5.61(t，J＝8.2Hz，1H)，5.35(m，1H)，4.51(dd，J＝1.3，3.1Hz，1H)，4.15(m，1H)，3.74(d，J＝10.5Hz，1H)，3.61(m，2H)，3.09(t，J＝7.5Hz，1H)，2.71(m，1H)，2.02(s，3H)，1.81(d，J＝13.9Hz，1H)，1.58(br s，1H)，1.54(dd，J＝1.7，5.1Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.45(s，9H)，1.42(m，1H)，0.87(dd，J＝2.4，6.7Hz，6H)MS(M－H)-＝467；(M＋H)+＝469，(M＋Na)+＝491。 60B.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-4-甲基-2-氧代)戊基-3-順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(8.0mg，0.02mmol)與Dess-Martin Periodinane(10mg，0.03mmol)在二氯甲烷(0.1ml)中反應1小時。用1M硫代硫酸鈉水溶液(1ml)猝滅該反應，攪拌20分鐘，然后用二氯甲烷(3×1ml)提取該反應物。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色半固體(得量4.8mg，61％)。 60C.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-4-甲基-2-氧代)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(4.8mg，0.01mmol)在甲醇(0.1ml)溶液中與硼氫化鈉(2.0mg，0.05mmol)反應0.5小時。真空除去溶劑，加入水(1ml)。用二氯甲烷(3×1ml))提取水層。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量2.4mg，51％)。 60D.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量4.4mg，100％)。
1H NMR(D2O)δ5.45(m，1H)，5.15(t，J＝11.0Hz，1H)，3.88(m，1H)，3.62(t，J＝8.0Hz，1H)，3.43(brt，1H)，2.98(m，1H)，2.36(m，1H)，1.81(s，3H)，1.60(m，1H)，1.51(m，1H)，1.45(dd，J＝1.3，5.4Hz，3H)，1.17(m，3H)，0.74(dd，J＝6.7，14Hz，6H)。
MS(M－H)-＝311，(M＋H)+＝313，(M＋Na)+＝335。實施例61 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量1.7mg，85％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(d，J＝9.8Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.24(t，J＝7.4Hz，1H)，4.29(brt，1H)，4.0(brt，1H)，3.83(m，1H)，3.49 (t，J＝8.8Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.39(m，1H)，1.82(s，3H)，1.68(m，2H)，1.55(dd，J＝1.4，5.4Hz，3H)，1.31(m，1H)，1.04(m，1H)，0.86(dd，J＝6.4，8.3Hz，6H)。
MS(M－H)-＝311；(M＋H)+＝313，(M＋Na)+＝335。
實施例62(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊-3-炔基)-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 62A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)和(±)-(2R，S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊-3-炔基)-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例41B中所述方法制備標題化合物，但用丙炔-1-基鋅代替乙基溴化鎂，得到(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊-3-炔基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量0.0073g，16％)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊-3-炔基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量0.0349g，77％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)MS(M＋H)+＝451，(M＋Na)+＝473，(2M＋Na)+＝923，(M－H)-＝449。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)MS(M＋H)+＝451，(M＋Na)+＝473，(2M＋Na)+＝923，(M－H)-＝449。 62B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊-3-炔基)-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊-3-炔基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0052g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.25(m，1H)，4.35-4.20(m，3H)，3.67(m，1H)，3.18(五重峰，J＝8.8Hz，1H)，2.41(dt，J＝12.7，7.8Hz，1H)，1.84(s，3H)，1.81(d，J＝1.9Hz，3H)，1.63(m，1H)，1.59(dd，J＝6.9，2.0Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝295，(M＋Na)+＝317，(M－H)-＝293，(M＋CF3COO-)-＝407，(2M－H)-＝587。實施例63 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊-3-炔基)-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊-3-炔基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0540g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，5.50(m，1H)，5.25(m，1H)，4.40-4.35(m，2H)，4.28(m，1H)，3.71(t，J＝8.0Hz，1H)，3.18(五重峰，J＝8.3Hz，1H)，2.42(dt，J＝13.2，7.4Hz，1H)，1.87(s，3H)，1.82(d，J＝1.9Hz，3H)，1.71(dt，J＝12.7，10.0Hz，1H)，1.57(dd，J＝6.9，1.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝295，(M＋Na)+＝31 7，(M－H)-＝293，(M＋CF3COO-)-＝407。
實施例64(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-七氟丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 64A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-七氟丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于-78℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-甲?；?甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(41mg，0.10mmol)和七氟丙基碘化物(0.144ml，1.0mmol，10當量)在THF(2ml)溶液中與1M苯基溴化鎂(0.90ml，0.90mmol，9當量)反應5分鐘。用1小時使該反應混合物溫熱至室溫。用飽和氯化銨水溶液(10ml)和水(10ml)猝滅該反應，接著用乙酸乙酯(3×25ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用1/2乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-七氟丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量12.6mg，22％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)MS(M＋H)+＝581，(M＋Na)+＝603，(2M＋Na)+＝1183，(M－H)-＝579。 64B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-七氟丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-七氟丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.003g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(d，J＝9.3Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.26(m，1H)，4.71(t，J＝9.7Hz，1H)，4.63(d，J＝22.0Hz，1H)，4.51(m，1H)，3.59(t，J＝9.3Hz，1H)，3.19(五重峰，J＝8.3Hz，1H)，2.43(dt，J＝12.7，7.3Hz，1H)，1.76(s，3H)，1.74(m，1H)，1.53(dd，J＝6.8，1.4Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝425，(M＋Na)+＝447，(M－H)-＝423，(2M－1)-＝847。
實施例65(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2，4-二羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 65A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2，4-二羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于25℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙氧基羰基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(35mg，0.07mmol)與硼氫化鋰(8mg，0.35mmol)在THF(5ml)中反應3小時。用飽和氯化銨水溶液(2ml)和水(2ml)猝滅該反應，接著用二氯甲烷(2×10ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2，4-二羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量14mg，44％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)MS(M＋H)+＝457，(M－H)-＝455。 65B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2，4-二羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2，4-二羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，5.56(m，1H)，5.31(m，1H)，4.43(m，1H)，4.14(m，1H)，3.69(m，1H)，3.63(m，1H)，3.23(m，2H)，3.07(m，1H)，2.43(m，1H)，2.06(s，3H)，1.83(m，2H)，1.79(m，1H)，1.62(dd，J＝6.71，1.22Hz，3H)MS(M＋H)+＝301，(M－H)-＝299。
實施例66(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2，4-二羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 66A.(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2，4-二羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例65A中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙氧基羰基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙氧基羰基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量11mg，70％)。
1H NMR(CDCl3)δ5.58(m，1H)，5.38(m，1H)，4.16(m，1H)，4.05(m，1H)，3.97(m，1H)，3.78(m，2H)，3.20(m，1H)，2.66(m，1H)，2.54(m，1H)，2.04(s，3H)，1.80(m，1H)，1.55(m，2H)，1.47(s，9H)，1.44(s，9H)MS(M＋H)+＝457，(M－H)-＝455 66B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2，4-二羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2，4-二羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量8mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，5.50(m，1H)，5.25(m，1H)，4.43(m，1H)，4.30(m，1H)，4.22(m，1H)，3.94(m，1H)，3.86(m，1H)，3.62(m，1H)，3.18(m，1H)，2.43(m，1H)，1.85(s，3H)，1.75(m，1H)，1.65(m，2H)，1.58(dd，J＝6.70，1.81Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝301，(M－H)-＝299。
實施例67(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(苯基乙炔-1-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 67A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(苯基乙炔-1-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例41B中所述方法制備標題化合物，但用苯基乙炔化鋰代替乙基溴化鎂，得到(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(苯基乙炔-1-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量0.0010g，4％)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(苯基乙炔-1-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量0.0050g，21％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)MS(M＋H)+＝513，(M＋Na)+＝535，(2M＋Na)+＝1047，(M－H)-＝511。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)MS(M＋H)+＝513，(M＋Na)+＝535，(2M＋Na)+＝1047，(M－H)-＝511。 67B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(苯基乙炔-1-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(苯基乙炔-1-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
實施例68(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(苯基乙炔-1-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 68A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(苯基乙炔-1-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(苯基乙炔-1-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0034g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.2(bs，1H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45-7.35(m，5H)，5.50(m，1H)，5.29(m，1H)，4.64(d，J＝4.9，1H)，4.5-4.4(m，2H)，3.81(m，1H)，3.22(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.45(dt，J＝12.8，7.3Hz，1H)，1.89(s，3H)，1.74(dt，J＝12.7，10.0Hz，1H)，1.58(dd，J＝7.3，1.8Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝357，(M＋Na)+＝379，(M－H)-＝355。
實施例69(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 69A.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-3-乙基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例42A中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量8mg，81％)。
MS(M＋H)+＝481，(M－H)-＝479 69B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例42B中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-3-乙基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量5mg，63％)。
MS(M＋H)+＝483，(M－H)-＝481 69C.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量4mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.67(d，J＝8.9Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.23(m，1H)，4.42(m，1H)，4.21(m，1H)，3.58(m，2H)，3.22(m，1H)，2.43(m，1H)，1.82(s，3H)，1.74(m，1H)，1.58(dd，J＝6.71，1.23Hz，3H)，1.52(m，1H)，1.38(m，1H)，1.29(m，2Hz)，1.13(m，1H)，0.80(m，6H)MS(M＋H)+＝327，(M－H)-＝325
實施例70(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 70A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例41B中所述方法，但用3-戊基溴化鎂代替乙基溴化鎂，制備標題化合物(得量13mg，45％)。
MS(M＋H)+＝483，(M－H)-＝481 70B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量3mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.2Hz，1H)，5.47(m，1H)，5.30(m，1H)，4.28(m，1H)，4.19(m，1H)，3.67(m，1H)，3.58(m，1H)，3.17(m，1H)，2.43(m，1H)，1.81(s，3H)，1.63(m，1H)，1.58(dd，J＝6.71，1.82Hz，3H)，1.40(m，2H)，1.28(m，1H)，1.10(m，1H)，1.05(m，1H)，0.83(m，6H)
MS(M＋H)+＝327，(M－H)-＝325實施例71(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-苯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 71A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-苯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例41B中所述方法，但用苯基溴化鎂代替乙基溴化鎂，制備標題化合物(得量36mg，60％)。
MS(M＋H)+＝489，(M＋Na)+＝511，(M－H)-＝487。 71B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-苯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-苯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量5.5mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.79(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.31(m，2H)，7.22(m，1H)，5.49(m，1H)，5.22(m，1H)，4.94(d，J＝3.0Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.35(m，1H)，3.62(t，J＝8.5Hz，1H)，3.22(m，1H)，2.46(m，1H)，1.77(m，1H)，1.65(s，3H)，1.57(dd，J＝6.7，0.8Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝333，(M＋Na)+＝355，(M－H)-＝331。
實施例72(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-苯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 72A.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-2-苯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例42A中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-苯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量24mg，84％)。
MS(M＋H)+＝487，(M＋Na)+＝509，(M－H)-＝485。 72B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-苯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例42B中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-3-苯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量7.9mg，52％)。
MS(M＋H)+＝489，(M＋Na)+＝520，(M-H)-＝487。 72C.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-苯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-苯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量7.5mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.32(m，2H)，7.25(m，1H)，5.47(m，1H)，5.33(m，1H)，4.54(d，J＝9.8Hz，1H)，4.36(m，1H)，4.23(m，1H)，3.78(m，1H)，3.20(m，1H)，2.43(m，1H)，1.63(m，1H)，1.56(dd，J＝6.7，1.2Hz，3H)，1.53(s，3H)。
MS(M＋H)+＝333，(M＋Na)+＝355，(M－H)-＝331。
實施例73(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(噻吩-2-基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 73A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(噻吩-2-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于25℃，將在THF(2ml)中的(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲酰基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(40mg，0.098mmol)滴加到2-噻吩鋰(1M在THF中，0.505mmol，5當量)的THF(1ml)溶液中并使之反應20分鐘。用飽和氯化銨水溶液(2ml)和水(5ml)猝滅該反應，接著用二氯甲烷(2×10ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量9.5mg，20％)。
MS(M＋H)+＝495，(M＋Na)+＝517，(M－H)-＝493。 73B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(噻吩-2-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(噻吩-2-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量4.3mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.86(d，J＝9.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝5.4，1.0Hz，1H)，7.07(m，1H)，6.98(m，1H)，5.58(m，1H)，5.43(m，1H)，4.55(m，1H)，4.39(m，1H)，3.72(m，1H)，3.11(m，2H)，2.43(m，1H)，2.04(s，3H)，1.80(m，1H)，1.57(m，3H)。
MS(M＋H)+＝339，(M＋Na)+＝361，(M－H)-＝337。
實施例74(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-(4-甲基噻唑-2-基))丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 74A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-(4-甲基噻唑-2-基))丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于-78℃，將1.6M正丁基鋰(0.125ml，0.20mmol，4當量)加入2，4-二甲基噻唑(28.3mg，0.25mmol，5當量)的1ml THF溶液中并使之反應30分鐘。將在THF(1ml)中的(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲?；?乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(20.5mg，0.050mmol)滴加到以上溶液中并于-78℃使之反應30分鐘，然后于室溫下反應30分鐘。用飽和氯化銨水溶液(5ml)和水(5ml)猝滅該反應混合物，接著用二氯甲烷(3×25ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用1/2乙酸乙酯/己烷洗脫，得到(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-(4-甲基噻唑-2-基))丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量3.3mg，13％)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-(4-甲基噻唑-2-基))丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量7.5mg，29％)。
(2R，3S，5R，1’R，2’S)MS(M＋H)+＝524，(M＋Na)+＝546，(2M＋Na)+＝1069，(M－H)-＝522。
(2R，3S，5R，1’R，2’R)MS(M＋H)+＝524，(M＋Na)+＝546，(2M＋Na)+＝1069，(M－H)-＝522。 74B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-(4-甲基噻唑-2-基))丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-(4-甲基噻唑-2-基))丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0030g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.0(bs，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(d，J＝1.0Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.30(m，1H)，4.30(m，1H)，4.10(m，1H)，3.88(dt，J＝9.4，2.6Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.25-3.15(m，2H)，2.93(dd，J＝15.1，8.3Hz，1H)，2.41(dt，J＝12.3，7.3Hz，1H)，2.33(d，J＝1.0Hz，3H)，1.86(s，3H)，1.66(dt，J＝12.7，10.3Hz，1H)，1.61(dd，J＝6.8，1.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝368，(M＋Na)+＝390，(M－H)-＝366。
實施例75(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-(4-甲基噻唑-2-基))丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。

根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-(4-甲基噻唑-2-基))丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0030g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)d 9.0(bs，1H)，7.77(d，J＝9.3Hz，1H)，7.11(s，1H)，5.47(m，1H)，5.25(m，1H)，4.45(m，1H)，4.20(m，2H)，3.58(t，J＝9.1Hz，1H)，3.19(m，1H)，2.96(m，2H)，2.41(m，1H)，2.33(d，J＝1.0Hz，3H)，1.85(s，3H)，1.73(dt，J＝12.7，10.3Hz，1H)，1.54(dd，J＝6.9，1.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝368，(M＋Na)+＝390，(M－H)-＝366，(M＋CF3COOH)-＝480，(2M－H)-＝733。
實施例76(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’RS)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-(噻唑啉-2-基))丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 76A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-(噻唑啉-2-基))丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于-78℃，將在THF(1ml)中的(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲?；?乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(20.5mg，0.05mmol)滴加到(噻唑啉-2-基)甲基鋰(0.20mmol，4當量，于-78℃由0.025g 2-甲基噻唑啉和0.125ml 1.6M正丁基鋰制備)的THF(2ml)溶液中并使之反應30分鐘。用飽和氯化銨水溶液(5ml)和水(5ml)猝滅該反應，接著用二氯甲烷(3×20ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為異構體的混合物(得量10mg，40％)。
MS(M＋H)+＝512，(M＋Na)+＝534，(M－H)-＝510。 76B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’RS)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-(噻唑啉-2-基))丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-(噻唑啉-2-基))丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.003g，100％)。
主要的異構體1H NMR(DMSO-d6)δ8.88(m，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，5.46(m，1H)，5.19(m，1H)，4.69(m，1H)，3.90(m，1H)，3.85(m，1H)，3.49(m，2H)，3.35(t，J＝9.0Hz，1H)，3.29(dd，J＝17.6，5.9Hz，1H)，3.04(t，J＝8.9Hz，1H)，2.78(dd，J＝17.6，8.1Hz，1H)，2.7-2.55(m，2H)，1.75(s，3H)，1.70(m，1H)，1.56(dd，J＝6.8，1.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝356，(M＋Na)+＝378，(2M＋Na)+＝733，(M－H)-＝354。
實施例77(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 77A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于0℃，將在THF(2ml)中的(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲?；?乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(41mg，0.10mmol)和1，1-二氟烯丙基碘(94mg，0.60mmol，6當量)與鋅粉(33mg，0.50mmol，5當量)反應5分鐘，然后于室溫下反應4小時。用飽和氯化銨水溶液(15ml)和水(15ml)猝滅該反應混合物，接著用二氯甲烷(3×25ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用1/3乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量35mg，71％)。
MS(M＋H)+＝489，(M+Na)+＝511，(2M＋Na)+＝999，(M－H)-＝487。 77B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0026g，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，5.97(m，1H)，5.55-5.45(m，2H)，5.43(m，1H)，5.23(m，1H)，4.45(m，2H)，4.10(m，1H)，3.16(五重峰，J＝9.1Hz，1H)，2.41(dt，J＝12.8，7.3Hz，1H)，1.72(s，3H)，1.70(dt，J＝12.8，10.3Hz，1H)，1.61(dd，J＝6.7，1.2Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝333，(M＋Na)+＝355，(M－H)-＝331，(2M－H)-＝663。
實施例78(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 78A.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例42A中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，得到(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量0.0050g，44％)。
MS(M＋H)+＝487，(M＋Na)+＝509，(M－2F)+＝448，(M－H)-＝485。 78B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例42B中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。 78C.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
實施例79(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(順式-丁烯-2-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 79A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(順式-丁烯-2-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于25℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲?；?乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(30mg，0.073mmol)在THF(5ml)中與順式-2-丁烯-2-基鋰(0.75ml(0.5M)，0.37mmol)反應45分鐘。用飽和氯化銨水溶液(5ml)和水(5ml)猝滅該反應，接著用二氯甲烷(2×10ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量20mg，59％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.19(d，J＝8.9Hz，1H)，5.61(m，1H)，5.35(m，1H)，5.27(m，1H)，4.48(m，1H)，4.18(m，1H)，4.77(m，2H)，3.10(m，1H)，2.72(m，1H)，1.99(s，3H)，1.82(m，1H)，1.73(m，3H)，1.55(m，6H)，1.47(s，9H)，1.44(s，9H)MS(M＋H)+＝467，(M－H)-＝465 79B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(順式-丁烯-2-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(順式-丁烯-2-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量4mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，5.50(m，1H)，5.32(m，1H)，5.16(m，1H)，4.50(m，1H)，4.38(m，1H)，4.19(m，1H)，3.43(m，1H)，3.20(m，1H)，2.43(m，1H)，1.88(s，3H)，1.74(m，1H)，1.70(s，3H)，1.62(m，3H)，1.58(m，3H)MS(M＋H)+＝311，(M－H)-＝309實施例80(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R，3’R)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 80A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R，3’R)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R，3’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，將在THF(1ml)中的(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-甲?；?甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(60mg，0.15mmol)滴加到2-丁基溴化鎂(3M，在乙醚中)(0.45ml，0.85mmol)的溶液中并使之反應40分鐘。用飽和氯化銨(1ml)猝滅該反應，接著用二氯甲烷(3×1ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用1/4乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R，3’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯Rf＝0.65(1∶1乙酸乙酯∶己烷)(得量19mg，27％)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R，3’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯Rf＝0.5(1∶1乙酸乙酯∶己烷)(得量19mg，27％)。
Rf＝0.651H NMR(CDCl3)δ5.98(d，J＝8.8Hz，1H)，5.62(t，J＝10.5Hz，1H)，5.35(m，1H)，4.66(d，J＝4.4Hz，1H)，4.16(d，J＝9.5Hz，1H)，3.78(m，3H)，3.12(m，2H)，2.73(m，1H)，2.0(s，3H)，1.81(d，J＝13.2Hz，1H)，1.54(brs，3H)，1.47(s，9H)，1.44(s，9H)，1.25(m，1H)，0.81(m，6H)。
MS(M－H)-＝467，(M＋H)+＝469。
Rf＝0.51H NMR(CDCl3)δ6.00(d，J＝10.2Hz，1H)，5.61(brt，1H)，5.36(m，1H)，4.58(d，J＝4.7Hz，1H)，4.14(d，J＝8.8Hz，1H)，3.82(m，3H)，3.13(m，2H)，2.73(m，1H)，1.99(s，3H)，1.80(d，J＝13.9Hz，1H)，1.54(br s，3H)，1.46(s，9H)，1.44(s，9H)，1.43(m，1H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)MS(M－H)-＝467，(M＋H)+＝469。 80B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
于室溫下，使(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R，3’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(2.5mg，0.005mmol)與三氟乙酸(0.8ml)在二氯甲烷(0.2ml)中反應6小時。將該反應物真空濃縮過夜，用乙腈(2×1ml)研磨，得到標題化合物(得量2.0mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.23(t，J＝7.3Hz，1H)，4.24(brt，1H)，4.18(m，1H)，3.52(t，J＝7.3Hz，1H)，3.45(m，1H)，3.16(m，1H)，2.38(m，1H)，1.83(s，3H)，1.68(m，1H)，1.58(dd，J＝2.0，4.8Hz，3H)，1.37(m，2H)，0.99(m，1H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H)MS(M－H)-＝311，(M＋H)+＝313，(M＋Na)+＝335。
實施例81(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R，3’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R，3’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(Rf＝0.5，1∶1，乙酸乙酯∶己烷)代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量1.6mg，76％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(d，J＝9.3Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.23(m，1H)，4.31(brt，1H)，4.20(t，J＝8.3Hz，1H)，3.51(t，J＝9.3Hz，1H)，3.43(d，J＝7.4Hz，1H)，3.17(m，1H)，2.40(m，1H)，1.80(s，3H)，1.70(m，1H)，1.55(dd，J＝1.4，5.4Hz，3H)，1.36(m，2H)，1.14(m，1H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，0.73(d，J＝6.9Hz，3H)MS(M－H)-＝311，(M＋H)+＝313，(M＋Na)+＝335。
實施例82(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 82A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，3’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例42A中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R，3’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量12mg，63％)。 82B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S，3’S)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S，3’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例42B中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，3’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(Rf＝0.5和0.65，1∶1，乙酸乙酯∶己烷)代替(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，得到(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S，3’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(Rf＝0.15，1∶1，乙酸乙酯∶己烷)(得量6.0mg，50％)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S，3’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(Rf＝0.10，1∶1，乙酸乙酯∶己烷)(得量2.5mg，63％)。 82C.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S，3’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(Rf＝0.15，1∶1，乙酸乙酯∶己烷)代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量6.0mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.78(d，J＝9.2Hz，1H)，5.42(m，1H)，5.29(t，J＝10.3Hz，1H)，4.08(m，1H)，3.96(brt，1H)，3.51(m，2H)，3.08(m，1H)，2.33(m，1H)，1.78(s，3H)，1.56(d，J＝6.3Hz，3H)，1.52(m，1H)，1.40(m，1H)，1.29(m，1H)，1.21(m，1H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，0.73(d，J＝6.9Hz，3H)MS(M－H)-＝311，(M＋H)+＝313，(M＋Na)+＝335。
實施例83(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S，3’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。

根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S，3’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(Rf＝0.10，1∶1，乙酸乙酯∶己烷)代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量2.5mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.29(t，J＝9.3Hz，1H)，4.20(m，2H)，3.63(t，J＝8.3Hz，1H)，3.42(br d，1H)，3.14(m，1H)，2.41(m，1H)，1.79(s，3H)，1.62(m，1H)，1.58(d，J＝5.4Hz，3H)，1.43(m，2H)，1.0(m，1H)，0.88(d，J＝6.8Hz，3H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H)MS(M－H)-＝311，(M＋H)+＝313，(M＋Na)+＝335。
實施例84(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 84A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(22mg，0.05mmol)與甲基碘(0.016ml，0.25mmol)、氫氧化鉀(14mg，0.25mmol)和18-冠醚-6(0.7mg，0.0025mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中反應23小時。然后將水(5ml)加入該反應混合物中，接著用乙醚(2×10ml)提取。用水和鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用66％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(得量5.2mg，23％)。
MS(M＋H)+＝455，(M－H)-＝453。 84B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量4.7mg，98％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，5.50(m，1H)，5.24(m，1H)，4.25(m，2H)，3.70(m，1H)，3.23(s，3H)，3.19(m，2H)，2.40(m，2H)，1.86(s，3H)，1.68(m，2H)，1.62(dd，J＝7.0，1.8Hz，3H)，1.39(m，1H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝299，(M＋Na)+＝321，(M－H)-＝297實施例85(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 85A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(17mg，0.04mmol)與甲基碘(28mg，0.19mmol)、氫氧化鉀(8mg，0.19mmol)和18-冠醚-6(0.002mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中反應6小時，然后，將水(5ml)加入該反應混合物中，接著用乙醚(2×10ml)提取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量5mg，29％)。
MS(M＋H)+＝455，(M－H)-＝453。 85B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量4mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(d，J＝9.8Hz，1H)，5.57(m，1H)，5.35(m，1H)，4.42(m，1H)，4.28(m，1H)，3.95(m，1H)，3.54(m，1H)，3.28(s，3H)，2.80(m，1H)，2.30(m，1H)，1.92(s，3H)，1.65(m，1H)，1.60(m，3H)，1.43(m，2H)，0.82(t，J＝7.31Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝299，(M－H)-＝297
實施例86(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 86A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例84A中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。 86B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
實施例87(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 87A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例84A中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量6.8mg，33％)。
MS(M＋H)+＝469，(M＋Na)+＝491，(M－H)-＝467。 87B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量6.6mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.65(d，J＝9.2Hz，1H)，5.43(m，1H)，5.23(m，1H)，4.42(m，1H)，4.37(m，1H)，3.56(m，1H)，3.46(s，3H)，3.17(m，2H)，2.44(m，1H)，1.80(s，3H)，1.78(m，1H)，1.70(m，1H)，1.57(dd，J＝6.7，1.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.7Hz，3H)，0.82(d，J＝6.7Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝313，(M＋Na)+＝335，(M－H)-＝311。
實施例88(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 88A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例84A中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量11.9mg，36％)。
MS(M＋H)+＝469，(M＋Na)+＝491，(M－H)-＝467。 88B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量11.5mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.95(d，J＝9.8Hz，1H)，5.49(m，1H)，5.23(m，1H)，4.25(m，2H)，3.68(m，1H)，3.24(s，3H)，3.22(m，1H)，3.18(m，1H)，2.40(m，1H)，1.85(s，3H)，1.66(m，1H)，1.62(m，3H)，1.58(m，1H)，1.38(m，1H)，1.27(m，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝313，(M＋Na)+＝335，(M－H)-＝311。
實施例89(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 89A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例84A中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量4.3mg，21％)。
MS(M＋H)+＝469，(M＋Na)+＝491，(M－H)-＝467。 89B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量4.8mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，J＝9.8Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.24(m，1H)，4.40(m，1H)，4.25(m，1H)，3.57(t，J＝8.5Hz，1H)，3.40(m，1H)，3.35(s，3H)，3.17(m，1H)，2.42(m，1H)，1.82(s，3H)，1.69(m，1H)，1.56(dd，J＝7.1，1.2Hz，3H)1.24，(m，4H)，0.88(t，J＝7.0Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝313，(M＋Na)+＝335，(M－H)-＝311實施例90(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 90A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例84A中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量8mg，31％)。
MS(M＋H)+＝467，(M－H)-＝46590B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量6mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.51(m，1H)，5.24(m，1H)，5.05(m，2H)，4.27(m，1H)，4.22(m，1H)，3.74(m，2H)，3.26(s，3H)，3.18(m，1H)，2.47(m，1H)，2.39(m，1H)，2.17(m，1H)，1.87(s，3H)，1.67(m，1H)，1.63(dd，J＝6.71，1.23Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝311，(M－H)-＝309實施例91(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 91A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例84A中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量4.0mg，16％)。
MS(M＋H)+＝467，(M－H)-＝465。 91B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量3mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.75(d，J＝9.2Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.47(m，1H)，5.24(m，1H)，5.06(m，2H)，4.42(m，1H)，4.25(m，1H)，3.58(m，1H)，3.50(m，1H)，3.37(s，3H)，3.17(m，1H)，2.42(m，1H)，2.36(m，1H)，1.83(s，3H)，1.71(m，1H)，1.55(dd，J＝6.73，1.83Hz，3H)MS(M＋H)+＝311，(M－H)-＝309實施例92(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 92A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例41B中所述方法制備標題化合物，但用1-丁烯-4-基溴化鎂代替乙基溴化鎂，得到(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量0.0030g，6％)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量0.0145g，28％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)MS(M＋H)+＝467，(M＋Na)+＝489，(2M＋Na)+＝955，(M－H)-＝465。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)MS(M＋H)+＝467，(M＋Na)+＝489，(2M＋Na)+＝955，(M－H)-＝465。 92B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0027g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.93(bs，1H)，7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，5.80(m，1H)，5.48(m，1H)，5.28(m，1H)，5.00(dd，J＝17.1，1.8Hz，1H)，4.94(dd，J＝10.4，1.8Hz，1H)，4.29(bt，J＝8.3Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.71(m，1H)，3.49(m，1H)，3.15(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.41(dt，J＝12.8，7.3Hz，1H)，2.16(m，1H)，2.05(m，1H)，1.83(s，3H)，1.79-1.75(m，1H)，1.64(m，1H)，1.58(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)，1.34(m，2H)。
MS(M＋H)+＝311，(M＋Na)+＝333，(M－H)-＝309，(M＋CF3COO-)-＝423
實施例93(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 93A(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0027g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.68(d，J＝9.6Hz，1H)，5.81(m，1H)，5.48(m，1H)，5.25(m，1H)，5.01(dd，J＝17.1，1.8Hz，1H)，4.95(dd，J＝10.3，1.7Hz，1H)，4.43(t，J＝8.5Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.74(m，1H)，3.56(t，J＝8.9Hz，1H)，，3.16(五重峰，J＝8.9Hz，1H)，2.42(dt，J＝12.8，7.3Hz，1H)，2.11(m，1H)，2.07(m，1H)，1.83(s，3H)，1.72(dt，J＝12.8，9.8Hz，1H)，1.55(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)，1.5-1.35(m，2H)。
MS(M＋H)+＝311，(M＋Na)+＝333，(M－H)-＝309，(M＋CF3COO-)-＝423，(2M－H)-＝619。
實施例94(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 94A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S，3’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例84A中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S，3’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。 94B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S，3’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
實施例95(±)-(2R，3S，5R，1’RS)-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-2-七氟丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 95A.(±)-(2R，3S，5R，1’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-3-七氟丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例42A中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-七氟丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量6.8mg，88％)。
MS(M＋H)+＝579，(M－H)-＝577。 95B.(±)-(2R，3S，5R，1’RS)-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-2-七氟丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-3-七氟丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0037g，100％)。
MS(M＋H)+＝423，(M－H)-＝421。
實施例96(±)-(2R，3 S，5R，1’RS)-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-2-七氟丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 96A.(±)-(2R，3S，5R，1’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-3-七氟丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例42A中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-七氟丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量6.8mg，88％)。
MS(M＋H)+＝579，(M－H)-＝577。 96B.(±)-(2R，3S，5R，1’RS)-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-2-七氟丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-七氟丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0037g，100％)。
MS(M＋H)+＝423，(M－H)-＝421。
實施例97(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 97A.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例42A中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量14mg，58％)。
MS(M＋H)+＝453，(M＋Na)+＝475；(M－H)-＝451。 97B.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量1.4mg，28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.31(d，J＝8.3Hz，1H)，5.40(m，1H)，5.19(brt，1H)，4.26(t，J＝6.8Hz，1H)，3.63(t，J＝8.3Hz，1H)，3.35(m，1H)，2.97(m，1H)，2.45(m，1H)，，2.34(dt，J＝3.4，7.4Hz，1H)，2.20(m，1H)，1.84(s，3H)，1.58(dd，J＝2，4.3Hz，3H)，1.43(m，3H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)MS(M－H)-=295，(M＋H)+＝297，(M＋Na)+＝319。
實施例98(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 根據(jù)實施例41C中所述方法，但用在實施例42A中制備的(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量5.0mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.52(d，J＝8.6Hz，1H)，5.47(m，1H)，5.15(m，1H)，4.54(m，1H)，4.39(dd，J＝11.0，6.7Hz，1H)，3.84(t，J＝9.2Hz，1H)，3.17(m，1H)，2.50(m，1H)，2.38(m，1H)，，2.33(m，1H)，1.83(s，3H)，1.63(m，1H)，1.58(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝283，(M＋Na)+＝305，(M－H)-＝281。
實施例99-115根據(jù)實施例20和40-42中所述方法制備標題化合物，但替換反應物。實施例99 (±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.38(d，J＝8.5Hz，1H)，5.73(m，1H)，5.37(m，1H)，5.05(m，3H)，4.32(t，J＝7.9Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.49(m，1H)，3.13(m，2H)，2.98(m，1H)，3.18(m，1H)，1.78(s，3H)，1.51(dd，J＝5.5，1.2Hz，3H)，1.44(m，1H)。
MS(M＋H)+＝295，(M－H)-＝293。實施例100 (±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.64(d，J＝8.5Hz，1H)，5.59(m，1H)，5.08(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝9.8Hz，1H)，4.65(t，J＝8.6Hz，1H)，4.32(m，1H)，3.82(t，J＝9.2Hz，1H)，2.82(m，2H)，2.36(m，1H)，1.83(s，3H)，1.80(m，1H)，1.03(d，J＝6.7Hz，3H)，0.97(d，J＝6.7Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝283，(M＋Na)+＝305，(M－H)-＝281。實施例101 (±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)丙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.96(d，J＝7.9Hz，1H)，5.71(m，1H)，5.27(d，J＝17.7Hz，1H)，5.17(d，J＝11.0Hz，1H)，4.38(m，1H)，4.29(m，1H)，3.81(m，1H)，2.61(m，1H)，2.22(m，1H)，2.13(s，3H)，2.01(s，3H)，1.24(m，1H)。
MS(M＋H)+＝255，(M＋Na)+＝277，(M－H)-＝253。實施例102 (±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.61(d，J＝8.5Hz，1H)，5.60(m，1H)，5.10(d，J＝17.7Hz，1H)，5.03(dd，J＝10.4，1.2Hz，1H)，4.54(t，J＝8.5Hz，1H)，4.38(dd，J＝11.0，6.7Hz，1H)，3.86(m，1H)，2.84(m，1H)，2.52(m，1H)，2.37(m，2H)，1.85(s，3H)，1.82(m，1H)，0.94(t，J＝7.0Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝269，(M＋Na)+＝291，(M－H)-＝267。實施例103 (±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.60(d，J＝9.7Hz，1H)，5.60(m，1H)，5.07(m，2H)，4.65(m，1H)，4.54(m，1H)，4.38(m，1H)，3.86(m，1H)，2.84(m，1H)，2.45(m，1H)，2.36(m，1H)，1.86(s，3H)，1.82(m，1H)，1.47(m，2H)，0.87(t，J＝5.8Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝283，(M＋Na)+＝305，(M－H)-＝281。
實施例104 (±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(d，J＝9.9Hz，1H)，5.63(m，1H)，5.08(m，1H)，4.98(m，1H)，4.35(m，1H)，4.25(m，1H)，4.08(m，1H)，3.55(m，1H)，3.45(m，1H)，3.38(m，1H)，2.83(m，1H)，2.33(m，1H)，1.78(s，3H)。
MS(M＋H)+＝243，(M＋Na)+＝265，(M－H)-＝241。實施例105 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d，J＝9.7Hz，1H)，5.74(m，1H)，5.12(m，1H)，5.03(m，1H)，4.27(m，1H)，3.96(m，1H)，3.77(m，1H)，3.65(m，1H)，2.87(m，1H)，2.38(m，1H)，1.82(s，3H)，1.80(m，1H)，1.08(d，J＝6.0Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝257，(M＋Na)+＝279，(M－H)-＝255。
實施例106 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d，J＝9.0Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.13(d，J＝17.1Hz，1H)，5.04(d，J＝10.5Hz，1H)，4.27(t，J＝8.4Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.78(m，1H)，3.48(m，1H)，2.89(m，1H)，2.40(m，1H)，1.88(m，1H)，1.85(s，3H)，1.54(m，1H)，1.28(m，1H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝271，(M＋Na)+＝293，(M－H)-＝269。實施例107 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(d，J＝9.9Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.08(m，2H)，4.28(m，1H)，4.03(m，1H)，3.77(m，1H)，3.52(m，1H)，2.88(m，1H)，2.40(m，1H)，1.86(s，3H)，1.75(m，1H)，1.45(m，2H)，1.25(m，2H)，0.87(t，J＝5.9Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝285，(M＋Na)+＝307，(M－H)-＝283。
實施例108 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，J＝9.3Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.12(d，J＝17.1Hz，1H)，5.04(d，J＝11.2Hz，1H)，4.24(m，1H)，4.13(m，1H)，3.74(dd，J＝9.8，6.1Hz，1H)，3.44(dd，J＝10.3，2.0Hz，1H)，2.87(m，1H)，2.40(m，1H)，1.84(m，1H)，1.83(s，3H)，1.75(m，1H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，0.75(d，J＝6.8Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝285，(M＋Na)+＝307，(M－H)-＝283。實施例109 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-環(huán)丙基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，J＝10.0Hz，1H)，5.73(m，1H)，5.05(m，2H)，4.39(m，1H)，4.20(m，1H)，3.90(m，1H)，3.61(m，1H)，3.08(m，1H)，2.86(m，1H)，2.42(m，1H)，1.85(s，3H)，0.88(m，1H)，0.45(m，1H)，0.35(m，2H)，0.11(m，1H)。
MS(M＋H)+＝283，(M＋Na)+＝305，(M－H)-＝281。
實施例110 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.77(d，J＝9.7Hz，1H)，5.72(m，1H)，5.07(m，2H)，4.40(m，1H)，4.03(m，1H)，3.95(m，1H)，3.57(m，1H)，2.86(m，1H)，2.43(m，1H)，1.88(m，1H)，1.84(s，3H)，1.04(d，J＝6.0Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝257，(M＋Na)+＝279，(M－H)-＝255。實施例111 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(d，J＝9.8Hz，1H)，5.73(m，1H)，5.08(d，J＝17.1Hz，1H)，5.03(d，J＝10.4Hz，1H)，4.41(m，1H)，4.13(m，1H)，3.68(m，1H)，3.63(m，1H)，2.88(m，1H)，2.44(m，1H)，1.90(m，1H)，1.83(s，3H)，1.38(m，2H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝271，(M＋Na)+＝293，(M－H)-＝269。
實施例112 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(d，J＝9.9Hz，1H)，5.72(m，1H)，5.06(m，2H)，4.42(m，1H)，4.09(m，1H)，3.77(m，1H)，3.61(m，1H)，2.87(m，1H)，2.43(m，1H)，1.90(m，1H)，1.83(s，3H)，1.37(m，2H)，1.27(m，2H)，0.87(t，J＝5.9Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝285，(M＋Na)+＝307，(M－H)-＝283。實施例113 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.71(d，J＝9.3Hz，1H)，5.70(m，1H)，5.08(d，J＝17.1Hz，1H)，5.03(d，J＝10.3Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.25(m，1H)，3.61(m，1H)，3.35(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，2.90(m，1H)，2.44(m，1H)，1.92(m，1H)，1.82(s，3H)，1.58(m，1H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，0.79(d，J＝6.4Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝285，(M＋Na)+＝307，(M－H)-＝283。
實施例114 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-環(huán)丙基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(d，J＝9.6Hz，1H)，5.76(m，1H)，5.12(m，2H)，4.40(m，1H)，4.21(m，1H)，3.90(m，1H)，3.53(m，1H)，3.13(m，1H)，2.81(m，1H)，2.25(m，1H)，1.87(s，3H)，0.90(m，1H)，0.47(m，1H)，0.37(m，2H)，0.15(m，1H)。
MS(M＋H)+＝283，(M＋Na)+＝305，(M－H)-＝281。實施例115 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-甲基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.71(d，J＝9.7Hz，1H)，5.83(m，1H)，5.06(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝10.3Hz，1H)，4.41(m，1H)，4.06(m，1H)，3.83(m，1H)，3.59(t，J＝8.8Hz，1H)，2.84(m，1H)，2.42(m，1H)，1.90(m，1H)，1.82(s，3H)，1.71(m，1H)，1.34(m，1H)，1.07(m，1H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)，0.86(d，J＝6.3Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝299，(M＋Na)+＝321，(M－H)-＝297。
實施例116(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-甲基)丙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 116A.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-甲基)丙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于25℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’R)-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)丙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(11mg，0.027mmol)與甲基溴化鎂(3M)(0.05ml，0.134mmol)在THF(2ml)中反應2小時。用飽和氯化銨水溶液(2ml)和水(2ml)猝滅該反應，接著用二氯甲烷(2×5ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用2/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量1.9mg，17％)。
MS(M＋H)+＝427，(M－H)-＝425。 116B.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-甲基)丙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-甲基)丙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量1.6mg，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.70(d，J＝9.9Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.02(m，2H)，4.37(m，1H)，4.15(m，1H)，3.61(m，1H)，2.78(m，1H)，2.41(m，1H)，1.81(s，3H)，1.20(s，3H)，1.12(s，3H)。
MS(M＋H)+＝271，(M＋23)+＝293，(M－H)-＝269實施例117(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-乙基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 117A.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-乙基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于25℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’R)-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(37mg，0.087mmol)與乙基溴化鎂(3M)(0.15ml，0.44mmol)在THF(5ml)中反應2小時。用飽和氯化銨水溶液(5ml)和水(5ml)猝滅該反應，接著用二氯甲烷(2×10ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用2/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量14mg，35％)。
MS(M＋H)+＝455，(M－H)-＝453。 117B.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-乙基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-乙基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量5.8mg，98％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(d，J＝9.6Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.03(m，2H)，4.39(m，1H)，4.31(m，2H)，3.87(m，1H)，3.38(m，1H)，2.88(m，1H)，2.40(m，1H)，1.83(s，3H)，1.55-1.30(m，4H)，0.86(m，6H)。
MS(M＋H)+＝299，(M－H)-＝297實施例118(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基)烯丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 118A.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基)烯丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例20K中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲?；?甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量15.3mg，61.4％)。
MS(M＋H)+＝409。 118B.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基)烯丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基)烯丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量13.1mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.58(dd，3H)，1.74(dt，1H)，1.88(s，3H)，2.41(dt，1H)，3.17(m，1H)，3.56(dd，1H)，4.35(dd 1H)，4.70(dd，1H)，5.22-5.30(m，3H)，5.51(m，1H)，5.82(m，1H)，8.15(d，1H)，9.18(brs，2H)。
MS(M＋H)+＝253。
實施例119(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(順式和反式)丁烯-1-基)-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 119A.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-(順式和反式)丁烯-1-基)-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例20K中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲?；?甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，用乙基三苯基溴化鏻代替甲基三苯基溴化鏻，制備標題化合物(得量12.4mg，48.2％)。
MS(M＋H)+＝423 119B.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(順式和反式)丁烯-1-基)-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-(順式和反式)丁烯-1-基)-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量11.8mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(dd，3H)，1.66(dd，3H)，1.74(m，1H)，1.88(s，3H)，2.41(dt，1H)，3.17(m，1H)，3.50(dd，1H)，4.34(dd，1H)，4.95(m，1H)，5.23(m，1H)，5.39(m，1H)，5.53(m，1H)，5.68(m，1H)，8.21(d，1H)，9.18(br s，2H)。
MS(M＋H)+＝267實施例120(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3，3-二甲基)烯丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 120A.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3，3-二甲基)烯丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例20K中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲?；?甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，用異丙基三苯基溴化鏻代替甲基三苯基溴化鏻，制備標題化合物(得量8.2mg，25.9％)。
MS(M＋H)+＝437 120B.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3，3-二甲基)烯丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3，3-二甲基)烯丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量7.5mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.53(dd，3H)，1.57(s，3H)，1.61(s，3H)，1.66(m，1H)，1.77(s，3H)，2.32(dt，1H)，3.07(m，1H)，3.39(dd，1H)，4.26(m，1H)，4.75(m，1H)，5.07(d，1H)，5.15(m，1H)，5.44(m，1H)，8.06(d，1H)。
MS(M＋H)+＝281。
實施例121(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(順式和反式)戊烯-1-基)-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 121A.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-(順式和反式)戊烯-1-基)-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲?；?甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，用正丁基三苯基溴化鏻代替甲基三苯基溴化鏻，制備標題化合物(得量21.0mg，66.2％)。
MS(M＋H)+＝437。 121B.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(順式和反式)戊烯-1-基)-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-(順式和反式)戊烯-1-基)-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量16.0mg，98.1％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.93(t，3H)，1.62(dd，3H)，1.75(m，1H)，1.87(s，3H)，2.07(m，2H)，2.40(m，1H)，3.17(m，1H)，3.50(m，1H)，4.34(m 1H)，4.94(m，1H)，5.23(m，1H)，5.34(m，1H)，5.53(m，1H)，5.58(m，1H)，8.24(d，1H)，9.25(br s，2H)。
MS(M＋H)+＝281。
實施例122(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-4-羥基-2-(順式和反式)丁烯-1-基)-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 122A.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(順式和反式)丁烯-1-基)-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲酰基)甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，用4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-丁基三苯基溴化鏻代替甲基三苯基溴化鏻，制備標題化合物(得量23.1mg，66.9％)。
MS(M＋H)+＝567。 122B.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-4-羥基-2-(順式和反式)丁烯-1-基)-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-(順式和反式)-4-羥基-丁烯-2-基)-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量16.9mg，＞100％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.67(dd，3H)，1.78(dt，1H)，1.91(s，3H)，2.44(m，1H)，2.50(m，1H)，2.56(m，1H)，2.65(m，1H)，3.23(m，1H)，3.54(m，1H)，4.40(m，1H)，4.47(m，2H)，5.01(m，1H)，5.26(m，1H)，5.54(m，2H)，5.63(m，1H)，8.32(d，1H)，9.27(br s，2H)。
MS(M＋H)+＝297。
實施例123(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。 123A.(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于0℃，使(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(30.8g，97.1mmol)與叔丁基二苯基甲硅烷基氯(49.5ml，190.4mmol)和咪唑在二氯甲烷(650ml)中反應1小時。用甲醇猝滅該反應，接著用二氯甲烷(600ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用2/1氯仿/己烷洗脫，得到標題化合物(得量52.9g，98％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.67(m，4H)，7.32-7.44(m，6H)，7.25-7.30(m，5H)，5.58-5.72(m，1H)，5.06-5.14(m，2H)，3.90(d，1H)，3.72-3.78(m，1H)，3.58-3.68(m，2H)，3.44-3.52(m，2H)，2.26-2.40(m，1H)，2.10-2.23(m，1H)，1.68-1.78(m，1H)，1.38(s，9H)，1.03(s，9H)。
MS(M＋H)+＝556 123B.(±)-(2R，3R，5R，1’RS)-1-芐基-2-(1，2-二羥基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(22.7g，41mmol)與OsO4(4％)(2.5ml，0.7mol.％)和N-甲基嗎啉N-氧化物(18.5g，2.77eq.)在丙酮(500ml)和水(60ml)中反應48小時。用10％Na2S2O3水溶液(200ml)猝滅該反應，真空濃縮該反應物，使殘留物在乙酸乙酯/水之間分配。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用35％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量11g，55％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.58-7.63(m，5H)，7.40-7.48(m，7H)，7.20-7.35(m，3H)，4.41-4.45(m，2H)，3.98(d，1H)，3.75-3.84(m，2H)，3.50-3.68(m，2H)，3.4-3.46(m，1H)，3.16-3.25(m，1H)，2.97-3.0(m，1H)，2.09-2.28(m，1H)，1.62-1.89(m，1H)，1.34-1.39(m，1H)，1.30(s，9H)，.98，.96(2s，9H)。
MS(M＋H)+＝590 123C.(±)-(2R，3R，5R，1’RS)-2-(1，2-二羥基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
在1個大氣壓氫氣下，使(±)-(2R，3R，5R，1’RS)-1-芐基-2-(1，2-二羥基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(11g，18.7mmol)與20％Pd(OH)2/C(5g)反應，于室溫下在乙醇(40ml)中劇烈攪拌2.5天。過濾該反應物，用甲醇(3×30ml)洗滌催化劑。真空蒸發(fā)濾液得到標題化合物(得量8g，94％)，為油狀物。 123D.(±)-(2R，3R，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1，2-二羥基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例40D中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’RS)-2-(1，2-二羥基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(2R，3R，5R，1’RS)-2-(1，2-二羥基)乙基-3-乙酰氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。殘留物經硅膠柱層析純化，用35％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量20.5g，60％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.57-7.60(m，4H)，7.38-7.48(m，6H)，4.85，4.77(2d，1H)，4.45-4.50(m，1H)，4.02-4.10(m，1H)，3.80-3.95(m，1H)，3.73，3.68(2s，1H)，3.45-3.67(m，2H)，3.18-3.28(m，2H)，2.36-2.46(m，2H)，1.86，1.70(2d，1H)，1.40，1.35(2s，9H)，1.32，1.26(2s，9H)，1.0，0.98(2s，9H)。
MS(M＋H)+＝600 123E.(±)-(2R，3R，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-甲磺?；趸?2-乙酰氧基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于0℃，使(±)-(2R，3R，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1，2-二羥基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(20.5g，34.2mmol)與乙酸酐(16.1ml，171mmol)和三乙胺(47.7ml，342mmol)在二氯甲烷(360ml)中反應16小時。
用甲醇(35ml)處理該反應物10分鐘，用二氯甲烷(1300ml)稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。于0℃，使殘留物與甲磺酰氯(4.0ml，51.3mmol)和三乙胺(14.3ml，103mmol)在二氯甲烷(350ml)中反應1.5小時。用水(300ml)猝滅該反應，用二氯甲烷(1200ml)稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量23.8g，97％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.58-7.62(m，4H)，7.38-7.50(m，6H)，5.12-5.26(2m，1H)，4.06-4.25(m，3H)，4.00(d，1H)，3.46-3.68(m，2H)，3.20，3.18(2s，3H)，2.40-2.48(m，1H)，2.02，1.99(2s，3H)，1.68-1.88(m，1H)，1.42，1.36(2s，9H)，1.31，1.25(2s，9H)，1.00，0.98(2s，9H)。
MS(M＋H)+＝720，(M＋NH4)+＝737 123F.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于25℃，使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-甲磺?；趸?2-乙酰氧基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(23.8g，33.1mmol)與碳酸鉀(10.1g，66.2mmol)在甲醇(160ml)和THF(160ml)中反應18小時。真空濃縮該反應物，使殘留物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為油狀物(得量16.7g，87％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.68(m，4H)，7.32-7.45(m，6H)，4.02-4.28(m，2H)，3.67-3.78(m，1H)，3.52-3.62(m，1H)，3.0-3.08(m，1H)，2.68-2.75(m，1H)，2.47-2.52(m，3H)，1.80-1.90(m，1H)，1.48，1.42(2s，9H)，1.37，1.35(2s，9H)，1.07，1.03(2s，9H)。
MS(M＋H)+＝582 123G.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于0℃，使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(4.17g，7.2mmol)與氟化四丁基銨(1M)(14ml，14.0mmol)在THF(7ml)中反應20分鐘，然后于25℃反應1.5小時。真空濃縮該反應物，使殘留物溶于乙酸乙酯中，用pH 7.0的緩沖液和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并經真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為油狀物(得量2.4g，97％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.72-4.78(m，1H)，3.94-4.05(m，2H)，3.35-3.47(m，1H)，3.18-3.28(m，1H)，3.03-3.08(m，1H)，2.63-2.73(m，1H)，2.37-2.44(m，1H)，2.30-2.36(m，1H)，2.08-2.20(m，1H)，1.58-1.75(m，1H)，1.40(s，9H)，1.37，1.34(2s，9H)。
MS(M＋H)+＝344，(M＋Na)+＝366 123H.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于0℃，使在二氯甲烷(70ml)中的(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(2.4g，7.0mmol)和三乙胺(3.9ml，28.0mmol)與滴加的三氧化硫吡啶復合物(3.35g，21.0mmol)在二甲亞砜(21ml)中反應，接著反應另外3小時。用水(50ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(200ml)稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到標題化合物(得量2.2g)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋轉異構體)δ9.58和9.56(2s，1H)，4.70和4.53(2m，1H)，3.96(dd，J＝1.4，9.2Hz，1H)，3.25-3.20(m，1H)，2.91(m，1H)，2.71(m，1H)，2.50-2.28(m，3H)，1.42，1.37，1.34和1.30(4s，18H)MS(M－H)-＝340 123I.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于25℃，通過使甲基三苯基溴化鏻(12.63g，35.4mmol)和叔丁醇鉀(1M)(17.6ml，17.6mmol)在THF(70ml)中反應1小時制備三苯基亞正膦基(phosphoranylidene)甲基內鎓鹽(17.6mmol)。于0℃，將在THF(10ml)中的(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(2.2g，6.5mmol)加入上面的溶液中并攪拌0.5小時。用飽和氯化銨水溶液(50ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(200ml)稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量2g，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.80-5.95(m，1H)，5.08(d，1H)，4.94-5.04(1H)，4.00-4.07(m，1H)，3.59，3.90(2t，1H)，3.07-3.16(m，1H)，2.73-2.81(m，1H)，2.65-2.72(m，1H)，2.35-2.48(m，1H)，1.59-1.76(m，1H)，1.42(s，9H)，1.38，1.35(2S，9H)。
MS(M＋H)+＝340 123J.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-甲磺?；趸?3-疊氮基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于50℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(1.72g，5.1mmol)和氯化銨(1.36g，25.4mmol)在乙醇(45ml)和水(5ml)中與疊氮化鋰(1.2g，24.5mmol)反應7小時。真空濃縮該反應物，用乙酸乙酯(200ml)稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物(2.15g)溶于二氯甲烷(50ml)中，于0℃，與甲磺酰氯(0.8ml，10.2mmol)和三乙胺(2.8ml，20.4mmol)反應0.5小時。用碳酸氫鈉水溶液(50ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(200ml)稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量1.87g，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.77-5.98(m，1H)，4.94-5.11(m，3H)，4.12-4.19(m，1H)，3.99-4.06(m，1H)，3.66，3.71(2d，1H)，3.25，3.22(2s，3H)，2.92-3.02(m，1H)，2.55-2.63(m，1H)，1.68-1.82(m，1H)，1.45，1.42(2s，9H)，1.38，1.36(2S，9H)。
MS(M＋H)+＝461 123K.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-吖丙啶基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于65℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-甲磺酰基氧基-3-疊氮基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(2.12g，4.6mmol)與三苯膦(1.81g，6.9mmol)在THF(30ml)和水(7.5ml)中反應1小時。真空濃縮該反應物，并再溶于乙酸乙酯(200ml)中。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到2g粗品標題化合物(含有約60％的產物和40％的Ph3PO)，可直接用于酰化。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.78-5.5.98(m，1H)，4.12(d，1H)，3.42，3.19(2d，1H)，2.53-2.73(m，2H)，2.00-2.15(m，1H)，1.68-1.76(m，1H)，1.62-1.68(m，1H)，1.41(s，9H)，1.37，1.36(2s，9H)。
MS(M＋H)+＝339，(M＋Na)+＝361。 123L.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(N-乙酰基吖丙啶基)-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于25℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-吖丙啶基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(1.03g，3.1mmol)與乙酸酐(.42ml，4.7mmol)和三乙胺(1.3ml，9.3mmol)在二氯甲烷(30ml)中反應1小時。用水(50ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(200ml)稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量.75g，64％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.78-5.98(m，1H)，5.05(d，1H)，4.98，4.94(2d，1H)，4.12-4.20(m，1H)，3.54，3.42(2dd，1H)，2.54-2.98(m，3H)，2.40，2.49(2d，1H)，2.15，2.19(2d，1H)，2.02，2.04(2s，3H)，1.68-1.82(m，1H)，1.42(s，9H)，1.48，1.45(2s，9H)。
MS(2M＋Na)+＝783 123M.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于0℃，向溴化銅(I)-二甲硫復合物(0.051g，0.248mmol)在THF(1.0ml)中的懸浮液中加入在THF中的乙基溴化鎂(1M)(1.0ml，1.0mmol)。于0℃攪拌10分鐘后，將一份這種溶液(0.60ml)滴加到(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(N-乙?；贡せ?-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(0.020g，0.053mmol)的-78℃的THF(0.40ml)溶液中。于-78℃攪拌20分鐘后，使該反應物溫熱至0℃并攪拌30分鐘。用飽和氯化銨水溶液(1.0ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(10ml)稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用0-75％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脫，得到標題化合物(得量0.004g，19％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋轉異構體)δ7.48(d，J＝9.5Hz，1H)，5.98-5.80(m，1H)，5.00-4.90(m，2H)，4.45-4.25(m，1H)，3.96-3.91(m，1H)，3.60-3.57和3.53-3.50(2m，1H)，2.91-2.76(m，1H)，2.59-2.42(m，1H)，1.80(s，3H)，1.73-1.59(m，1H)，1.42和1.41(2s，9H)，1.40-1.15(m，4H)，1.37和1.34(2s，9H)，0.89-0.82(m，3H)。
MS(M－H)-＝409，(M＋H)+＝411 123N.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量3.1mg，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.11(d，J＝7.3Hz，1H)，5.76-5.69(m，1H)，5.16(d，J＝17.1Hz，1H)，5.07(dd，J＝1.5，10.3Hz，1H)，4.30(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.50(dd，J＝5.9，9.8Hz，1H)，2.90(m，1H)，2.39(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.87(s，3H)，1.52-1.18(m，4H)，0.85(t，J＝7.3，3H)MS(M－H)-＝253，(M＋H)+＝255實施例124-130 根據(jù)實施例123M和123N中所述方法，用兩步制備下列標題化合物，但用指出的試劑和它們各自的制備方法代替實施例123M步驟1中的二乙基銅酸鹽及它的制備方法。實施例124 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基)己基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例123M中所述方法，由Grignard試劑和催化量的溴化銅(I)-二甲硫復合物制備有機銅酸鹽試劑，但用2M丁基氯化鎂代替1M乙基溴化鎂。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.82-5.70(m，1H)，5.29(d，J＝17.0Hz，1H)，5.17(dd，J＝1.3，10.2Hz，1H)，4.35(dd，J＝7.5，10.2Hz，1H)，4.19(m，1H)，3.65(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)，3.01(m，1H)，2.55(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，2.04(s，3H)，1.62-1.31(m，8H)，0.91(t，J＝6.4Hz，3H)MS(M－H)-＝281，(M＋H)+＝283實施例125 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-4-甲基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例123M中所述方法，由Grignard試劑和催化量的溴化銅(I)-二甲硫復合物制備有機銅酸鹽試劑，但用異丁基氯化鎂代替乙基溴化鎂。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.83-5.71(m，1H)，5.29(dd，J＝0.7，17.0Hz，1H)，5.17(dd，J＝0.7，10.2Hz，1H)，4.34(dd，J＝7.5，10.2Hz，1H)，4.15(m，1H)，3.66(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)，3.01(m，1H)，2.55(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，2.04(s，3H)，1.65-1.10(m，5H)，0.91(t，J＝6.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.5Hz，3H)(M＋H)+＝283實施例126 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3，3-二甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例123M中所述方法，由Grignard試劑和催化量的溴化銅(I)-二甲硫復合物制備有機銅酸鹽試劑，但用1M叔丁基氯化鎂代替1M乙基溴化鎂。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.84-5.71(m，1H)，5.31(d，J＝17.0Hz，1H)，5.19(d，J＝10.2Hz，1H)，4.39-4.33(m，2H)，3.66(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)，3.02(m，1H)，2.57(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，2.02(s，3H)，1.55(dd，J＝9.5，14.6Hz，1H)，1.42(dd，J＝1.4，14.6Hz，1H)，0.95(s，9H)(M＋H)+＝283實施例127 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-苯基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)Lipshutz，B.H.在Organometallics in Synthesis；Schlosser，M.編輯；Wiley and SonsNew York，1994；292頁中所述方法制備二苯基銅酸鋰。根據(jù)實施例123M中所述方法使用該銅酸鹽，但用二苯基銅酸鋰代替由二乙基銅酸鹽復合物衍生的Grignard試劑。
1H NMR(MeOD-d3)δ7.35-7.21(m，5H)，5.87-5.75(m，1H)，5.37(d，J＝16.6Hz，1H)，5.26(dd，J＝1.0，10.2Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.37(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，3.70(dd，J＝3.7，9.8Hz，1H)，3.11(m，1H)，2.97(dd，J＝6.1，14.2Hz，1H)，2.84(dd，J＝9.5，14.2Hz，1H)，2.59(m，1H)，2.08-1.99(m，1H)，1.93(s，3H)(M－H)-＝301，(M＋H)+＝303實施例128 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-4-苯基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例123M中所述方法，由Grignard試劑和催化量的溴化銅(I)-二甲硫復合物制備有機銅酸鹽試劑，但用1M苯乙基氯化鎂代替1M乙基溴化鎂。
1H NMR(MeOD-d3)δ7.29-7.13(m，5H)，5.77-5.65(m，1H)，5.24(d，J＝16.6Hz，1H)，5.13(dd，J＝1.0，9.8Hz，1H)，4.33(dd，J＝7.5，10.2Hz，1H)，4.22(m，1H)，3.62(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)，2.98(m，1H)，2.63(m，2H)，2.54(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)，2.03(s，3H)，1.79-1.55(m，4H)(M－H)-＝329，(M＋H)+＝331實施例129 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-苯基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例123M中所述方法，由Grignard試劑和催化量的溴化銅(I)-二甲硫復合物制備有機銅酸鹽試劑，但用2M芐基氯化鎂代替1M乙基溴化鎂。
1H NMR(MeOD-d3)δ7.30-7.17(m，5H)，5.82-5.70(m，1H)，5.28(d，J＝17.0Hz，1H)，5.17(d，J＝11.2Hz，1H)，4.33(dd，J＝7.5，10.2Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.64(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)，3.01(m，1H)，2.78(m，1H)，2.66-2.50(m，2H)，2.07(s，3H)，2.07-1.85(m，3H)(M－H)-＝315，(M＋H)+＝317實施例130(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-丙烯-2-基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 130A.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(N-叔丁氧基羰基吖丙啶基)-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于室溫下，使(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-吖丙啶基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(0.058g，0.17mmol)與二碳酸二叔丁酯(95mg，0.44mmol)和三乙胺(0.12ml，0.86mmol)在二氯甲烷(2.0ml)中反應1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(1.0ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(20ml)稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用0-15％乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度液洗脫，得到標題化合物(得量0.060g，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋轉異構體)δ5.97-5.78(m，1H)，5.06-4.93(m，2H)，4.15(dd，J＝2.0，9.8Hz，1H)，3.40-3.28(m，1H)，2.94-2.49(m，3H)，2.39和2.33(2d，J＝6.1，6.4Hz，1H)，2.17和2.11(2d，J＝3.7，3.4，1H)，1.81-1.69(m，1H)，1.42-1.36(m，27H)MS(M＋Na)+＝461(弱) 130B.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基氨基-2-丙烯-2-基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于0℃，向溴化銅(I)-二甲硫復合物(0.026g，0.127mmol)在THF(1.0ml)中的懸浮液中加入在THF中的異丙烯基溴化鎂(0.5M)(1.0ml，0.50mmol)。于0℃攪拌10分鐘后，使該混合物冷卻至-78℃，并向其中滴加(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(N-叔丁氧基羰基吖丙啶基)-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(0.030g，0.068mmol)的THF(1.0ml)溶液。于-78℃攪拌10分鐘后，使該反應物溫熱至0℃并攪拌2小時。用飽和氯化銨水溶液(1.0ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(10ml)稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度液洗脫，得到標題化合物(得量0.026g，79％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋轉異構體)δ6.64(m，1H)，5.96-5.76(m，1H)，4.98-4.89(m，2H)，4.76-4.68(m，2H)，4.40-4.25(m，1H)，3.94(m，1H)，3.60-3.53(m，1H)，3.02-2.86(m，1H)，2.62-2.42(m，1H)，2.10-1.99(m，2H)，1.72和1.70(2s，3H)，1.72-1.55(m，1H)，1.44-1.34(m，27H)MS(M－H)-＝479，(M＋H)+＝481 130C.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基乙酰胺基-2-丙烯-2-基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于-25℃，使(±)-(2R，3 S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基氨基-2-丙烯-2-基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(0.024g，0.050mmol)與六甲基二硅疊氮化鋰(disilazide)(1M)(0.60ml，0.60mmol)在THF(2.0ml)溶液中反應1小時。然后于-25℃向上面的反應物中加入乙酰氯(0.085ml，1.20mmol)并攪拌該混合物30分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2.0ml)猝滅該反應并于室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(20ml)稀釋該反應物。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用0-15％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脫，得到標題化合物(得量0.015g，58％)以及未反應的原料。
1H NMR(DMSO-d6)(旋轉異構體)δ6.01-5.84(m，1H)，4.99-4.89(m，2H)，4.76-4.58(m，3H)，4.33和4.23(2d，J＝7.8，8.1Hz，1H)，4.13-4.04(m，1H)，2.69(m，1H)，2.62-2.42(m，1H)，2.29(br s，3H)，2.35-2.14(m，2H)，1.76-1.55(m，1H)，1.60(s，3H)，1.50-1.35(m，27H)MS(M＋H)+＝523 130D.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-丙烯-2-基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基乙酰胺基-2-丙烯-2-基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。(得量12mg，99％)。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.83-5.70(m，1H)，5.30(dd，J＝0.7，17.0Hz，1H)，5.19(d，J＝10.2Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.71(s，1H)，4.46(m，1H)，4.30(dd，J＝7.8，9.8Hz，1H)，3.66(dd，J＝3.7，9.8Hz，1H)，3.03(m，1H)，2.56(m，1H)，2.40-2.19(m，2H)，2.08-1.96(m，1H)，2.01(s，3H)，1.76(s，3H)(M－H)-＝265，(M＋H)+＝267實施例131-135 根據(jù)實施例130中所述方法，用4步制備下列標題化合物，但用步驟1中指出的試劑和它們各自的制備方法代替130B中的異丙烯基銅酸鹽及它的制備方法。實施例131 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-1-(順式和反式)-丙烯-1-基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例130B中所述方法，由Grignard試劑和催化量的溴化銅(I)-二甲硫復合物制備有機銅酸鹽試劑，但用0.5M 1-丙烯基溴化鎂(順式和反式異構體的混合物)代替0.5M異丙烯基溴化鎂。
1H NMR(MeOD-d3)(2∶1反式∶順式的比例)δ5.81-5.54(m，2H)，5.43-5.30(m，1H)，5.33-5.27(m，0.33H，順式異構體)，5.31-5.25(m，0.66H，反式異構體)，5.20-5.15(m，1H)，4.26-4.17(m，2H)，3.65(dd，J＝3.4，9.8Hz，1H)，2.98(m，1H)，2.58-2.48(m，1H)，2.45-2.19(m，2H)，2.08-1.94(m，1H)，2.02(s，3H)，1.68(m，2H，反式異構體)，1.63(m，1H，順式異構體)(M－H)-＝265，(M＋H)+＝267實施例132 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-烯丙基)甲基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例130B中所述方法，由Grignard試劑和催化量的溴化銅(I)-二甲硫復合物制備有機銅酸鹽試劑，但用1M乙烯基溴化鎂代替0.5M異丙烯基溴化鎂。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.83-5.70(m，2H)，5.28(d，J＝17.0Hz，1H)，5.19-5.13(m，3H)，4.28(m，1H)，4.19(dd，J＝8.5，9.1Hz，1H)，3.66(dd，J＝3.4，9.5Hz，1H)，2.99(m，1H)，2.57-2.48(m，1H)，2.44-2.26(m，2H)，2.05-1.93(m，1H)，2.01(s，3H)(M＋H)+＝253實施例133 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基)-2-(1-丁烯-2-基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例130B中所述方法，由Grinard試劑和催化量的溴化銅(I)-二甲硫復合物制備有機銅酸鹽試劑，但用0.5M 1-丁烯-2-基溴化鎂代替0.5M異丙烯基溴化鎂。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.81-5.73(m，1H)，5.30(d，J＝17.1Hz，1H)，5.19(d，J＝10.0Hz，1H)，4.93(s，1H)，4.83(s，1H)，4.45(m，1H)，4.31(dd，J＝7.6，9.8Hz，1H)，3.69(dd，J＝3.2，9.8Hz，1H)，3.03(m，1H)，2.59-2.53(m，1H)，2.38(dd，J＝5.9，14.9Hz，1H)，2.30(dd，J＝9.5，14.9Hz，1H)，2.07(q，J＝7.6Hz，2H)，2.05-1.99(m，1H)，2.01(s，3H)，1.05(t，J＝7.6Hz，3H)(M＋H)+＝281實施例134 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(反式-2-丁烯-2-基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例130B中所述方法，由Grignard試劑和催化量的溴化銅(I)-二甲硫復合物制備有機銅酸鹽試劑，但用0.5M 1-甲基-1-丙烯基溴化鎂代替0.5M異丙烯基溴化鎂。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.83-5.71(m，1H)，5.41(q，J＝6.8Hz，1H)，5.31(d，J＝17.3Hz，1H)，5.19(d，J＝10.2Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.31(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，3.61(dd，J＝4.0，9.8Hz，1H)，3.01(m，1H)，2.62-2.52(m，1H)，2.46(dd，J＝9.5，13.9Hz，1H)，2.26(dd，J＝5.8，13.9Hz，1H)，2.09-1.99(m，1H)，2.00(s，3H)，1.72(s，3H)，1.59(d，J＝6.8Hz，3H)(M＋H)+＝281實施例135 (±)-(2R，3S，5R，1’S，3’RS)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例130B中所述方法，由Grignard試劑和催化量的溴化銅(I)-二甲硫復合物制備有機銅酸鹽試劑，但用2M仲丁基溴化鎂代替0.5M異丙烯基溴化鎂。
1H NMR(MeOD-d3)(1∶1甲基異構體的混合物)δ5.82-5.69(m，1H)，5.27(d，J＝17.0Hz，0.5H)，5.25(d，J＝17.0Hz，0.5H)，5.15(d，J＝10.2Hz，1H)，4.33(m，1H)，4.18(dd，J＝2.7，7.5Hz，0.5H)，4.15(dd，J＝3.0，7.8Hz，0.5H)，3.62(dd，J＝3.1，9.8Hz，0.5H)，3.57(dd，J＝4.07，9.8Hz，0.5H)，2.97(m，1H)，2.57-2.47(m，1H)，2.03-1.92(m，1H)，2.03(s，1.5H)，2.02(s，1.5H)，1.72-1.06(m，5H)，0.95-0.86(m，6H)
(M＋H)+＝283實施例136(±)-(2R，3S，5R，1’RS)-2-(1-乙酰胺基-1-(N-甲基-N-芐基氨基甲?；?甲基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 136A.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-羧基)甲基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例2B中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-甲酰基)甲基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。 136B.(±)-(2R，3S，5R，1’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-(N-甲基-N-芐基氨基甲?；?甲基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于25℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-羧基)甲基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(36mg，0.09mmol)與N-甲基-N-芐胺(32mg，0.26mmol)、二甲基氨基吡啶(1mg，0.008mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(30mg，0.16mmol)在DMF(3ml)中反應16小時。用水(3ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(20ml)稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。MS(M＋H)+＝516，(M－H)-＝514。 136C.(±)-(2R，3S，5R，1’RS)-2-(1-乙酰胺基-1-(N-甲基-N-芐基氨基甲?；?甲基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-(N-甲基-N-芐基氨基甲?；?甲基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量7mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.52(d，J＝9.7Hz，1H)，7.30(m，5H)，5.65(m，1H)，5.12(m，4H)，4.62(m，1H)，4.40(m，2H)，3.70(m，1H)，2.90(s，3H)，2.20(m，2H)，1.96(s，3H)。
MS(M＋H)+＝360，(M＋23)+＝382實施例138(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-苯基-羰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 138A.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-N-苯基-羰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于25℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(18mg，0.045mmol)與異氰酸苯酯(16mg，0.14mmol)和吡啶(0.1ml)在THF(3ml)中反應16小時。用水(2ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(10ml)稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量7.5mg，33％)。
MS(M＋H)+＝518，(M－H)-＝516 138B.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-1-(N-苯基羰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-N-苯基-羰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量4mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)d 8.36(d，J＝9.7Hz，1H)，7.30(m，5H)，5.78(m，1H)，5.22(m，1H)，5.10(m，1H)，4.58(m，1H)，4.45(m，1H)，4.14(，2H)，3.58(m，1H)，2.88(m，1H)，2.27(m，1H)，2.12(m，1H)，1.88(s，3H)。
MS(M＋H)+＝362，(M＋23)+＝384，(M－H)-＝360，(M＋35)-＝396
實施例139(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-1-異丁酰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 139A.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-異丁?；趸?乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于0℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(15mg，0.04mmol)與異丁酰氯(8mg，0.08mmol)和三乙胺(8mg，0.08mmol)在二氯乙烷(4ml)中反應2小時。用水(3ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(20ml)稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量11mg，63％)。
MS(M＋H)+＝469，(M－H)-＝467 139B.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-1-異丁?；趸?乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-異丁酰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量6.0mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(d，J＝9.9Hz，1H)，5.63(m，1H)，5.08(m，1H)，4.98(m，1H)，4.35(m，1H)，4.25(m，1H)，4.08(m，1H)，3.55(m，1H)，3.45(m，1H)，3.38(m，1H)，2.83(m，1H)，2.33(m，1H)，1.78(s，3H)MS(M＋H)+＝243，(M＋23)+＝265，(M－H)-＝241實施例140(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-N-乙基-硫代羰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 140A.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-N-乙基-硫代羰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于70℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(17mg，0.04mmol)與異硫氰酸乙酯(19mg，0.21mmol)在吡啶(2ml)中反應17小時。用水(3ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(20ml)稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量10mg，48％)。
MS(M＋H)+＝486，(M＋23)+＝508，(M－H)-＝485 140B.(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-N-乙基-硫代羰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-N-乙基-硫代羰基氧基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量7mg，94％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ830(d，J＝9.7Hz，1H)，5.78(m，1H)，5.25(m，1H)，5.12(m，1H)，4.50(m，1H)，4.33(m，1H)，4.18(m，2H)，3.72(m，1H)，3.55(m，2H)，2.30(m，1H)，2.10(m，1H)，1.82(s，3H)，1.17(m，3H)。
MS(M＋H)+＝330，(M－H)-＝328實施例141(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。 141A.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-叔丁氧基羰基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于70℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-疊氮基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(9.5mg，0.022mmol)與三苯膦(23.5mg，0.090mmol)在乙醇(180μl)和水(45μl)中反應30分鐘。真空濃縮該反應混合物。使殘留物溶于二氯甲烷(220μl)中，并于25℃向其中加入二碳酸二叔丁酯(7.3mg，0.034mmol)和N，N-二異丙基乙胺(11.7ml，0.067mmol)。1小時后，用水稀釋該反應混合物，用乙酸乙酯提取。合并有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用100％二氯甲烷至50％二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(得量7.5mg，67％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋轉異構體)δ7.51(d，J＝10.5Hz，1H)，6.80-6.66(m，1H)，5.90-5.76(m，1H)，5.02-4.90(m，2H)，4.38-4.19(m，1H)，3.98-3.94(m，1H)，3.68-3.62(m，1H)，3.09-2.73(m，2H)，2.60-2.42(m，1H)，1.80(s，3H)，1.72-1.62(m，1H)，1.42-1.34(m，27H)。
MS(M＋H)+＝498，(M＋Na)+＝520，(M－H)-＝496，(M＋Cl)-＝532 141B.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-叔丁氧基羰基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量3.65mg，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(d，J＝7.9Hz，1H)，5.75-5.68(m，1H)，5.16(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(d，J＝10.4Hz，1H)，4.37-4.27(m，2H)，3.60-3.16(m，2H)，3.00-2.88(m，2H)，2.46-2.36(m，1H)，1.91-1.81(m，1H)，1.86(s，3H)。
MS(M＋H)+＝242，(M＋Na)+＝264，(M－H)-＝240，(2M－H)-＝481
實施例142(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙酰胺基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。 142A.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙酰胺基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于0℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(9.4mg，0.024mmol)與乙酸酐(11.2μl)和三乙胺(33.1μl)在二氯甲烷(0.23ml)中反應1小時。用水(3ml)稀釋反應物，用乙酸乙酯(12ml)提取，用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用100％乙酸乙酯至90％乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到標題化合物(得量6.8mg，66％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋轉異構體)δ7.79-7.74(m，1H)，7.54(d，J＝9.8Hz，1H)，5.97-5.81(m，1H)，5.01-4.91(m，2H)，4.36-4.27(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.68-3.63(m，1H)，3.21-3.15(m，1H)，3.10-2.76(m，1H)，2.88-278(m，1H)，2.58-2.45(m，1H)，1.81(s，3H)，1.78(s，3H)，1.76-1.64(m，1H)，1.42-1.36(m，18H)。
MS(M＋H)+＝439，(M＋Na)+＝462，(M－H)-＝438，(M＋35)-＝474 142B.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙酰胺基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1，2-二乙酰胺基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量3.30mg，80％)。
MS(M＋H)+＝284，(M－H)-＝282，(M＋Cl)-＝318實施例143(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-疊氮基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。 143A.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-乙酰胺基-2-疊氮基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于75℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(N-乙酰基吖丙啶基)-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(21.6mg，0.064mmol)與疊氮化鈉(41.6mg，0.64mmol)和氯化銨(34.2mg，0.64mmol)在乙醇(270μl)和水(30μl)中反應1小時。然后真空除去乙醇，用乙酸乙酯提取剩下的水液。用鹽水洗滌合并的有機物，經硫酸鎂干燥并真空濃縮(粗品得量20mg，82％)。于0℃用30分鐘向粗品混合物中加入在二氯甲烷(330μl)中的乙酸酐(31μl，0.33mmol)和三乙胺(92μl，0.66mmol)。真空濃縮該反應混合物。殘留物經硅膠層析純化，用100％二氯甲烷至50％二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(得量10mg，60％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋轉異構體)δ7.85和7.81(d，J＝9.5Hz和9.8Hz，1H)，5.94-5.80(m，1H)，5.04-4.93(m，2H)，4.58-4.38(m，1H)，4.04-3.96(m，1H)，3.72-3.66(m，1H)，3.41-3.21(m，2H)，3.09-2.79(m，1H)，2.59-2.46(m，1H)，1.84-1.82(m，3H)，1.79-1.53(m，1H)，1.43-1.35(m，18H)。
MS(M＋H)+＝424，(M＋Na)+＝446，(2M＋Na)+＝869，(M－H)-＝422，(M＋Cl)-＝458 143B.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-疊氮基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-疊氮基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量2.94mg，93％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(d，J＝8.55Hz，1H)，5.74-5.67(m，1H)，5.14(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(d，J＝10.4Hz，1H)，4.41-4.35(m，2H)，3.57-3.36(m，3H)，2.93-2.90(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.84(s，3H)。
MS(M＋H)+＝268，(M－H)-＝266，(M＋Cl)-＝302實施例144(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-N-甲基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。 144A.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-乙酰胺基-2-N-甲基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于0℃，使甲胺(.016g，.53mmol)與N，O-雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺(.079g，.39mmol)在DMSO(0.8ml)中反應1小時。然后于75℃使(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(N-乙?；贡せ?-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(.040g，.11mmol)與上面的試劑N-三甲基甲硅烷基甲胺反應18小時。用乙酸乙酯(7ml)稀釋該反應物，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用氯仿-甲醇-氨洗脫，得到標題化合物(得量.011g，25％)。
1H NMR(CDCl3)δ5.78-5.98(m，1H)，5.90-5.04(2m，2H)，4.40-4.55(brm，1H)，3.90-4.02(m，1H)，3.64-3.75(2m，1H)，2.25-2.40(brm，3H)，2.83，2.85(2d，3H)，1.42，1.44(2s，9H)，1.34，1.37(2s，9H)。
MS(M＋H)+＝412 144B.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-N-甲基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-N-甲基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量7.2mg，99％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(d，1H)，5.70(m，1H)，5.10(m，2H)，4.50(m，1H)，4.40(m，1H)，2.55(s，3H)，1.85(s，3H)。
MS(M＋H)+＝256實施例145-164
根據(jù)實施例141-144中所述方法制備下列標題化合物，其中R’為氫。當R或R’不是氫時，相應的胺可不經三甲基甲硅烷基化的中間步驟而直接使用。實施例145 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-N-異丙基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(d，1H)，5.70(m，1H)，5.10(m，2H)，4.40(br，2H)，3.52-3.68(br，1H)，3.10-3.20(br，1H)，2.82-2.97(br，1H)，2.37-2.47(br，1H)，1.88(s，3H)，1.25(d，6H)。
MS(M＋H)+＝284實施例146 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-N-丁基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(d，1H)，5.70(m，1H)，5.10(m，2H)，4.50(m，1H)，4.38(m，1H)，3.60(m，1H)，2.90(m，3H)，2.40(m，2H)，1.87(s，3H)，1.62(m，2H)，1.33(m，2H)，0.90(t，3H)。
MS(M＋H)+＝298實施例147 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-N-芐基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.56-7.43(m，5H)，5.74-5.67(m，1H)，5.1 5-4.99(m，2H)，4.56(m，1H)，4.27-3.93(m，3H)，3.66-3.15(m，3H)，2.91-2.88(m，1H)，2.64-2.34(m，2H)，1.86(s，3H)。
MS(M＋H)+＝332，(M＋Na)+＝354，(M－H)-＝330，(2M－H)-＝661實施例148 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-N-苯乙基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(d，1H)，7.30(m，5H)，5.70(m，1H)，5.10(m，2H)，4.50(br，1H)，4.35(br，1H)，3.61(m，1H)，3.17(m，3H)，2.98(m，3H)，2.42(m，1H)，1.88(s，3H)。
MS(M＋H)+＝346實施例149 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-N，N-二甲基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(d，J＝9.2Hz，1H)，5.74-5.67(m，1H)，5.12(d，J＝17.1Hz，1H)，5.04(d，J＝10.4Hz，1H)，4.67-4.62(m，1H)，4.40(dd，J＝7.3，10.4Hz，1H)，3.60-3.11(m，3H)，2.96-2.83(m，1H)，2.50(s，6H)，2.44-2.38(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.84(s，3H)。
MS(M＋H)+＝270，(M＋Na)+＝292，(M－H)-＝268。實施例150 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-N，N-二乙基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(d，1H)，5.70(m，1H)，5.10(m，2H)，4.60(br，1H)，4.40(br，1H)，3.12(m，4H)，2.88(m，1H)，2.42(m，1H)，1.85(s，3H)，1.22(t，3H)。
MS(M＋H)+＝298實施例151 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-N，N-二丁基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(d，1H)，5.70(m，1H)，5.08(m，2H)，4.48-4.62(br，1H)，4.28-4.43(1H)，3.05(m，4H)，2.77-2.92(br，1H)，2.34-2.46(br，2H)，1.84(s，3H)，1.64(m，4H)，1.30(m，4H)，0.93(t，6H)。
MS (M＋H)+＝354實施例152 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-2-羥乙基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(d，1H)，5.70(m，1H)，5.15(d，1H)，5.08(d，1H)，4.50(brm，1H)，4.38(brm，1H)，3.68(m，1H)，3.0(brm，2H)，2.90(m，1H)，2.41(m，1H)，1.85(s，3H)。
MS(M＋H)+＝286實施例153 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-2-羥乙基-N-乙基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.81-5.74(m，1H)，5.38(d，J＝17.1Hz，1H)，5.22(d，J＝10.0Hz，1H)，4.92-4.88(m，1H)，4.48(dd，J＝7.6，9.8Hz，1H)，3.91(t，J＝4.9Hz，2H)，3.85(dd，J＝5.6，10.0Hz，1H)，3.63-3.53(m，2H)，3.46-3.39(m，4H)，3.16-3.13(m，1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.08(s，3H)2.06-2.01(m，1H)，1.38(t，J＝7.33，3H)。
MS(M＋H)+＝314，(M＋Na)+＝336，(M－H)-＝312，(M＋C1)+＝348，(2M－H)-＝625實施例154 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-2-羥乙基-N-丙基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.36(d，J＝8.5Hz，1H)，5.75-5.68(m，1H)，5.13(d，J＝17.1Hz，1H)，5.04(d，J＝10.4Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.36(m，1H)，3.77(t，J＝4.9Hz，2H)，3.63-3.59(m，1H)，3.50-3.23(m，3H)，3.22-3.19(m，2H)，3.08(t，J＝7.3Hz，2H)，2.91-2.87(m，1H)，2.44-2.39(m，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.84(s，3H)，1.75-1.70(m，2H)，0.90(t，J＝6.7Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝328，(M＋Na)+＝350，(M－H)-＝326，(M＋Cl)-＝362(2M－H)-＝653實施例155 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(咪唑-1-基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
1H NMR(MeOD-d3)δ9.06(s，1H)，7.72(s，1H)，7.58(s，1H)，5.84-5.76(m，1H)，5.39(d，J＝17.1Hz，1H)，5.23(d，J＝10.25Hz，1H)，4.70-4.66(m，1H)，4.52-4.43(m，2H)，3.92-3.89(m，1H)，3.20-3.17(m，1H)，2.67-2.62(m，1H)，2.11-2.04(m，1H)，1.95-1.89(m，1H)，1.91(s，3H)。
MS(M＋H)+＝293，(M－H)-＝291，(M＋35)+＝327。實施例156 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N，N-二-(2-羥乙基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
MS(M＋H)+＝330，(M＋Na)+＝352，(M－H)-＝328，(M＋Cl)-＝364實施例157 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-乙酰基-N-甲基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.01，7.95(2d，1H)，5.68-5.80(m，1H)，5.02-5.22(m，2H)，4.30-4.45(brm，2H)，3.26，3.21(2d，1H)，2.82-2.95(brm，1H)，2.38-2.48(m，1H)，1.98，2.02(2s，3H)，1.79，1.82(2s，3H)。
MS(M＋H)+＝298實施例158 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-2-羥乙基-N-甲基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.35(d，J＝9.15Hz，1H)，5.74-5.67(m，1H)，5.12(d，J＝17.1Hz，1H)，5.04(d，J＝10.4Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.39(dd，J＝7.3，10.4Hz，1H)，3.80-3.75(m，3H)，3.61-3.43(m，3H)，3.23-3.16(m，2H)，2.91-2.82(m，1H)，2.82(s，3H)，2.44-2.39(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.84(s，3H)。
MS(M＋H)+＝300，(M＋Na)+＝322，(2M＋H－H2O)+＝581實施例159 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-丙基-N-甲基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)(寬峰)δ8.3(1H)，5.7(1H)，5.12-5.04(2H)，4.6(1H)，4.35(1H)，2.61-2.35(11H)，1.9(3H)，1.78-1.63(2H)，1.9(3H)。
MS(M＋H)+＝298，(M＋Na)+＝320，(M－H)-＝296，(M＋Cl)-＝332(2M－H)-＝593實施例160 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.26(m，1H)，5.75-5.65(m，1H)，5.08(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝10.3Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.43-4.40(m，1H)，3.62-3.58(m，1H)，3.46-3.16(m，2H)，2.89-2.84(m，1H)，2.72(s，3H)，2.44-2.39(m，1H)，2.07-1.80(m，5H)，1.81(s，3H)，163(m，1H)，1.45-1.06(m，6H)。
MS(M＋H)+＝338，(M＋Na)+＝360，(M－H)-＝336，(M＋Cl)-＝372實施例161 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-芐基-N-甲基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.36(m，1H)，7.61-7.46(m，5H)，5.69-5.64(m，1H)，5.07(d，J＝17.1Hz，1H)，4.99(d，J＝10.1Hz，1H)，4.77(m，1H)，4.44-4.39(m，2H)，4.25(d，J＝12.9，1H)，3.61(m，1H)，3.43(m，1H)，3.22(m，1H)，2.93-2.85(m，1H)，2.73(s，3H)，2.44-2.38(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.85(s，3H)。
MS(M＋H)+＝346實施例162 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-苯乙基-N-甲基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(d，J＝8.55Hz，1H)，7.37-7.26(m，5H)，5.76-5.69(m，1H)，5.14(d，J＝17.1Hz，1H)，5.06(d，J＝10.4Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.46-4.42(m，1H)，3.83-3.20(m，6H)，3.13-2.99(m，2H)，2.86(s，3H)，2.95-2.83(m，1H)，2.46-2.40(m，1H)，1.95-1.81(m，1H)，1.86(s，3H)。
MS(M＋H)+＝360實施例163 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-萘甲基-N-甲基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.41(d，J＝7.3Hz，1H)，8.32-7.59(m，7H)，5.60(m，1H)，5.04(d，J＝17.1Hz，1H)，4.91(d，J＝9.8Hz，1H)，4.97-4.73(m，3H)，4.39(m，1H)，3.70-3.13(m，3H)，2.90(m，1H)，2.72(s，3H)，2.43-2.41(m，1H)，2.01-1.74(m，1H)，1.87(s，3H)。
MS(M＋H)+＝395，(M＋Na)+＝418，(M－H)-＝394，(M＋Cl)-＝430(2M－H)-＝789實施例164 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-嗎啉基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(d，1H)，5.75-5.78(m，1H)，5.15(d，1H)，5.05(d，1H)，4.65(brm，1H)，4.42(m，1H)，3.72-3.98(brm，3H)，3.62(m，1H)，2.90(m，1H)，2.38-2.48(m，1H)，1.85(s，3H)。
MS(M＋H)+＝312
實施例165(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-甲基-N-叔丁基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。 165A.(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)和(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-(N-甲基-N-叔丁基氨基-N-氧化物))乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于0℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-(N-甲基-N-叔丁基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(37mg，.08mmol)與間-氯代過苯甲酸(20mg，.08mmol)在二氯甲烷(0.9ml)中反應1小時。將殘留物直接經硅膠層析，用丙酮至丙酮/30％甲醇的梯度液洗脫，得到標題化合物異構體(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)(得量0.10g，27％)和異構體(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)(得量.011g，29％)。 165B.(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-甲基-N-叔丁基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例15C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-(N-甲基-N-叔丁基氨基-N-氧化物))乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量6mg，80％)。
1H NMR(CD3OD)δ5.72-5.87(m，1H)，5.40(d，1H)，5.20-5.28(m，2H)，4.44-4.53(dd，1H)，3.73-3.95(m，3H)，3.57(s，3H)，3.08-3.19(m，1H)，2.59-2.72(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.04(s，3H)，1.54(s，9H)。
MS(M＋H)+＝328實施例166-178 根據(jù)實施例165中所述方法制備下列標題化合物。實施例166 (±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-甲基-N-異丙基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.87-5.74(m，1H)，5.46-5.40(m，1H)，5.27-5.23(m，1H)，5.21-5.18(m，1H)，4.50(dd，J＝8.1，9.8Hz，1H)，4.04-3.87(m，4H)，3.54(s，3H)，3.20-3.14(m，1H)，2.69-2.60(m，1H)，2.12-2.01(m，1H)，2.05(s，3H)，1.50(d，J＝6.4Hz，3H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝314，(M＋Na)+＝336，(2M＋1)+＝627，(2M＋Na)+＝649。實施例167 (±)-(2R，3 S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-甲基-N-丙基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.87-5.74(m，1H)，5.46-5.40(m，1H)，5.27-5.23(m，1H)，5.21-5.18(m，1H)，4.50(dd，J＝8.1，9.8Hz，1H)，4.04-3.87(m，4H)，3.54(s，3H)，3.20-3.14(m，1H)，2.69-2.60(m，1H)，2.12-2.01(m，1H)，2.05(s，3H)，1.50(d，J＝6.4Hz，3H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝314，(M＋H－H2O)-＝295實施例168 (±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-甲基-N-乙基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.82-5.75(m，1H)，5.44(d，J＝17.1Hz，1H)，5.26(d，J＝10.4Hz，1H)，5.14-5.11(m，1H)，4.48-4.45(m，1H)，4.9(d，J＝4.9Hz，2H)，3.87(dd，J＝4.9，10.4Hz，1H)，3.76(q，J＝6.7Hz，2H)，3.54(s，3H)，3.17-3.09(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.06(s，3H)，2.09-2.03(m，1H)，1.45(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝300，(M＋Na)+＝322，(M＋H－H2O)+＝282實施例169 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N，N-二甲基氨基-N-氧化物)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.58(d，1H)，5.67-5.78(m，1H)，5.20(d，1H)，5.08(d，1H)，4.62-4.78(brm，1H)，4.25-4.42(brm，1H)，4.06(d，1H)，3.85-3.95(brm，1H)，3.88-3.98(brm，1H)，3.35-3.50(brs，6H)，2.36-2.48(m，1H)，1.92(m，1H)，1.85(s，3H)。
MS(M＋H)+＝286實施例170 (±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-甲基-N-芐基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(MeOD-d3)δ7.60-7.47(m，5H)，5.75-5.65(m，1H)，5.39(d，J＝6.35Hz，1H)，5.21(d，J＝8.8Hz，1H)，5.18-5.11(m，1H)，5.00-4.70(m，2H)，4.35-4.27(m，1H)，4.00-3.94(m，2H)，3.86-3.79(m，1H)，3.20(s，3H)，3.14-3.05(m，1H)，2.77-2.50(m，1H)，2.08(s，3H)，2.10-2.94(m，1H)。
MS(M＋H)+＝362，(M＋Na)+＝385，(M－H)-＝360，(M＋35)-＝396實施例171 (±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-甲基-N-叔丁基氨基-N-氧化物)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(CD3OD)δ5.80(m，1H)，5.44(d，1H)，5.27(d，1H)，5.08(m，1H)，4.34-4.44(dd，1H)，3.83-3.94(m，3H)，3.38(s，3H)，3.02-3.18(m，1H)，2.58-2.72(m，1H)，2.08(s，3H)，1.97-2.08(m，1H)，1.55(s，9H)。
MS(M＋H)+＝328實施例172 (±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-甲基-N-異丙基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.86-5.74(m，1H)，5.53-5.47(m，1H)，5.29-5.25(m，1H)，5.22-5.19(m，1H)，4.50(dd，J＝8.1，9.5Hz，1H)，4.13-4.04(m，2H)，3.96(dd，.J＝4.1，10.5Hz，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.39(s，3H)，3.23-3.17(m，1H)，2.70-2.61(m，1H)，2.11(s，3H)，2.08-2.00(m，1H)，1.50(d，J＝6.4Hz，3H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝314，(M＋Na)+＝336，(2M＋1)+＝627，(2M＋Na)+＝649。實施例173 (±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-甲基-N-丙基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.82-5.75(m，1H)，5.45(d，J＝17.1Hz，1H)，5.26(d，J＝10.4Hz，1H)，5.07-5.13(m，1H)，4.48-4.42(m，1H)，3.98(d，J＝5.5Hz，2H)，3.86(dd，J＝4.3，9.8Hz，1H)，3.67-3.64(m，2H)，3.46(s，3H)，3.16-3.01(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.09-2.02(m，1H)，2.06(s，3H)，1.92-1.86(m，2H)，1.04(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝314，(M＋H－H2O)-＝295實施例174 (±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-甲基-N-乙基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.82-5.75(m，1H)，5.45(d，J＝17.1Hz，1H)，5.26(d，J＝10.4Hz，1H)，5.13-5.10(m，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.02-3.94(m，2H)，3.89(dd，J＝4.3，9.8Hz，1H)，3.82(q，J＝7.3Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.18-3.10(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.09(s，3H)，2.07-2.02(m，1H)，1.46(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝300，(M＋Na)+＝322，(M＋H－H2O)+＝282實施例175 (±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-甲基-N-芐基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(MeOD-d3)δ7.60-7.47(m，5H)，5.75-5.65(m，1H)，5.39(d，J＝6.35Hz，1H)，5.21(d，J＝8.8Hz，1H)，5.18-5.11(m，1H)，5.00-4.70(m，2H)，4.35-4.27(m，1H)，4.00-3.94(m，2H)，3.86-3.79(m，1H)，3.40(s，3H)，3.14-3.05(m，1H)，2.77-2.50(m，1H)，2.08(s，3H)，2.10-2.94(m，1H)。
MS(M＋H)+＝362，(M＋Na)+＝385，(M－H)-＝360，(M＋35)-＝396實施例176 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N，N-二乙基氨基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.84-5.78(m，1H)，5.45(d，J＝16.85Hz，1H)，5.26(d，J＝10.0Hz，1H)，5.09-5.05(m，1H)，4.45-4.42(m，1H)，3.96-3.86(m，3H)，3.76(q，J＝6.6Hz，2H)，3.70(q，J＝7.3Hz，2H)，3.15-3.11(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，2.08(s，3H)，1.44-1.38(m，6H)。
MS(M＋H)+＝314，(M＋Na)+＝336，(M＋2Na)+＝358實施例177 (±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-吡咯烷基-N-氧化物))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.74(d，1H)，5.65-5.80(m，1H)，5.28(d，1H)，5.10(d，1H)，4.82(m，1H)，4.40-4.50(dd，1H)，4.30(d，1H)，3.60-4.12(brm，5H)，2.98-3.15(m，1H)，2.38-2.48(m，1H)，2.05-2.20(brm，5H)，1.88-1.98(m，1H)，1.87(s，3H)。
MS(M＋H)+＝312實施例178 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-嗎啉基-N-氧化物)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(d，1H)，5.66-5.80(m，1H)，5.22(d，1H)，5.09(d，1H)，4.78(brs，1H)，4.32-4.42(dd，1H)，4.10-4.17(brm，2H)，3.50-4.02(brm，9H)，2.92-3.04(brm，1H)，2.37-2.48(m，1H)，1.88-1.96(m，1H)，1.87(s，3H)。
MS(M＋H)+＝328
實施例179(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-乙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。 179A.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例123I中所述方法，但用乙基三苯基溴化鏻代替甲基三苯基溴化鏻，制備標題化合物(得量350mg，77％)。
1H NMR(CDCl3)(旋轉異構體)δ5.55-5.43(m，2H)，4.13-4.04(m，2H)，3.14-3.11(m，2H)，2.76-2.50(m，3H)，1.75-1.70(m，1H)，1.64(d，3H)，1.48-1.43(m，18H)。
MS(M＋H)+＝354，(M＋Na)+＝376，(2M＋Na)+＝729 179B(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-甲磺酰氧基-3-疊氮基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例123J中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量1.08g，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋轉異構體)δ5.53-5.33(m，2H)，5.05-4.93(m，1H)，4.20-3.90(m，2H)，3.76-3.62(m，2H)，3.24(s，3H)，2.59-2.49(m，1H)，1.64-1.55(m，5H)，1.43-1.36(m，18H)。
MS(M＋H)+＝475，(M＋Na)+＝497，(2M＋Na)+＝971。 179C(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-吖丙啶基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例123K中所述方法，但用(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-甲磺?；趸?3-疊氮基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-甲磺酰基氧基-3-疊氮基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量564mg，71％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋轉異構體)δ5.45-5.30(m，2H)，4.15-3.99(m，1H)，3.30-3.08(m，1H)，3.07-2.84(m，1H)，2.68-2.51(m，1H)，2.13-1.85(m，1H)，1.80-1.05(m，3H)，1.57(d，J＝5.4Hz，3H)，1.41-1.35(m，18H)。
MS(M＋H)+＝352，(M＋23)+＝375，(2M＋H)+＝705，(2M＋23)+＝727 179D(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(N-乙?；贡せ?-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例123L中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-吖丙啶基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-吖丙啶基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量455mg，72％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋轉異構體)δ5.74-5.34(m，2H)，4.17(dd，J＝2.4，6.35Hz，1H)，3.41(dd，J＝1.95，6.35Hz，1H)，3.14-2.99(m，1H)，2.73-2.58(m，2H)，2.40(d，J＝6.35Hz，1H)，2.17-2.12(m，1H)，2.05-2.00(m，3H)，1.66-1.55(m，1H)，1.56(d，J＝6.8Hz，3H)，1.41-1.31(m，18H)。
MS(M＋H)+＝395，(M＋Na)+＝417，(M＋H＋Na)+＝418。 179E(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-N-乙基-N-甲基氨基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例150中所述方法，但用N-乙基-N-甲胺代替二乙胺，制備標題化合物(得量30mg，87％)。
MS(M＋H)+＝454，(M＋Na)+＝476，(M－H)-＝452，(M＋35)-＝488。 179E(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)和(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-(N-乙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例165A中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-(N-乙基-N-甲基氨基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-N-甲基-N-叔丁基氨基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量15.2mg，51％)。 179F(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-乙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-(N-甲基-N-乙基-N-氧化物))乙基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量8.7mg，29％)。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.75-5.69(m，1H)，5.37-5.30(m，1H)，5.07-5.04(m，1H)，4.49(dd，J＝7.8，10.2Hz，1H)，4.05-3.74(m，4H)，3.61-3.32(m，1H)，3.55(s，3H)，2.69-2.60(m，1H)，2.04(s，3H)，1.95-1.84(m，1H)，1.75(dd，J＝2.0，7.1Hz，3H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝314，(M＋35)+＝348實施例179-184 根據(jù)實施例179中所述方法制備下列標題化合物。實施例180
(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-乙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.75-5.69(m，1H)，5.38-5.30(m，1H)，5.02-4.98(m，1H)，4.47(dd，J＝7.8，9.8Hz，1H)，4.02-3.77(m，4H)，3.56-3.39(m，1H)，3.47(s，3H)，2.69-2.59(m，1H)，2.07(s，3H)，1.95-1.84(m，1H)，1.76(dd，J＝1.7，7.1Hz，3H)，1.46(t，J＝7.1Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝314，(M＋35)+＝348實施例181 (±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-異丙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.76-5.66(m，1H)，5.39-5.31(m，1H)，5.17-5.11(m，1H)，4.51(dd，J＝7.5，10.2Hz，1H)，4.07-3.76(m，4H)，3.55(s，3H)，3.52-3.39(m，1H)，2.69-2.60(m，1H)，2.02(s，3H)，2.08-1.84(m，1H)，1.75(dd，J＝1.7，7.1Hz，3H)，1.50(d，J＝6.1Hz，3H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝314，(M＋35)+＝348實施例182 (±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-異丙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.76-5.68(m，1H)，5.39-5.31(m，1H)，5.10-5.05(m，1H)，4.49(dd，J＝7.8，9.8Hz，1H)，4.12-3.84(m，4H)，3.55-3.44(m，1H)，3.41(s，3H)，2.69-2.60(m，1H)，2.08(s，3H)，2.07-1.84(m，1H)，1.76(dd，J＝1.7，6.8Hz，3H)，1.51(d，J＝2.4Hz，3H)，1.49(d，J＝2.4Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝314，(M＋35)+＝348實施例183 (±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-異丁基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.75-5.69(m，1H)，5.38-5.31(m，1H)，5.18-5.12(m，1H)，4.53(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.25-3.42(m，6H)，3.65(s，3H)，2.68-2.58(m，1H)，2.44-2.36(m，1H)，2.05(s，3H)，1.94-1.87(m，1H)，1.76(d，J＝2.7Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H)。
MS(M＋H)+＝342，(M＋Na)+＝364，(M－H)-＝340實施例184 (±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-異丁基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.75-5.69(m，1H)，5.38-5.31(m，1H)，5.06-5.02(m，1H)，4.48(dd，J＝7.5，9.8Hz，1H)，4.08-3.85(m，3H)，3.70-3.57(m，2H)，3.52(s，3H)，3.48-3.41(m，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.40-2.36(m，1H)，2.08(s，3H)，1.95-1.84(m，1H)，1.75(dd，J＝1.7，7.1Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H)。
MS(M＋H)+＝342，(M＋Na)+＝364，(M－H)-＝340實施例185(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-異丙基-N-羥基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。 185A.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-(N-異丙基-N-羥基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
使(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-異丙基氨基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(21mg，0.048mmol)溶于0.95ml丙酮中。然后于-45℃用0.14ml二甲基二環(huán)氧乙烷丙酮溶液(0.1M)滴定0.5小時。通過真空濃縮該混合物停止該反應。殘留物經硅膠層析純化，用100％二氯甲烷至90％二氯甲烷/甲醇洗脫，得到標題化合物(得量5.3mg，24％)，并回收原料(得量12mg，57％)。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.95-5.89(m，1H)，5.08-4.94(m，2H)，4.75-4.68(m，1H)，4.13-3.83(m，2H)，2.85-2.47(m，4H)，1.96(s，3H)，1.82-1.76(m，1H)，1.52-1.44(m，18H)，1.45-1.29(m，1H)，1.07-1.04(m，6H)。
MS(M＋H)+＝456，(M＋Na)+＝478，(M－H)-＝454，(M＋35)-＝490。 185B.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-異丙基-N-羥基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽。
根據(jù)實施例1K中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-(N-異丙基-N-羥基氨基))乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量3.0mg，87％)。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.83-5.71(m，1H)，5.40(d，J＝17.3Hz，1H)，5.24(d，J＝10.2Hz，1H)，4.48(dd，J＝7.8，10.2Hz，1H)，3.88-3.59(m，4H)，3.17-3.10(m，1H)，2.67-2.58(m，1H)，2.10-1.99(m，1H)，2.09(s，3H)，1.33-1.17(m，1H)，1.38(d，J＝6.4Hz，6H)。
MS(M＋H)+＝300，(M－H)-＝298，(2M－H)-＝597實施例186 (±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-2-苯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-2-苯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量5.9mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.62(d，J＝9.8Hz，1H)，7 93(m，2H)，7.68(m，1H)，7.55(t，J＝7.9Hz，2H)，5.61(m，1H)，5.48(m，1H)，5.19(m，1H)，4.50(m，1H)，3.98(t，J＝9.8Hz，1H)，3.30(m，1H)，2.38(m，1H)，1.73(m，1H)，1.71(s，3H)，1.59(m，3H)。
MS(M＋H)+＝331，(M＋Na)+＝353，(M－H)-＝329。
實施例187(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 187A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例84A中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。 187B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3.-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
實施例188(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。 188A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
根據(jù)實施例84A中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0044g，22％)。
MS(M＋H)+＝481，(M－H)-＝479。 188B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽。
根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3 S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0031g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.93(d，J＝9.2Hz，1H)，5.81(m，1H)，5.49(m，1H)，5.26(m，1H)，5.1-4.9(m，2H)，4.29(m，1H)，4.03(m，2H)，3.68(m，1H)，3.26(m，1H)，3.25(s，3H)，3.18(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.40(dt，J＝12.7，7.3Hz，1H)，2.32(m，1H)，2.20(m，1H)，2.02(m，1H)，1.85(s，3H)，1.68(m，1H)，1.64(m，1H)，1.61(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)，1.55-1.40(m，2H)。
MS(M＋H)+＝325，(M＋Na)+＝347，(M－H)-＝323。
實施例189(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2，3-二羥基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 189A.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-甲磺酰氧基-3-疊氮基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例123J中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-環(huán)氧乙烷基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量9.0g，90％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋轉異構體)δ7.62-7.58(m，4H)，7.49-7.38(m，6H)，4.97-4.79(m，1H)，4.19-4.02(m，2H)，3.79-3.48(m，2H)，3.15和3.13(2s，3H)，2.49-2.39(m，2H)，1.98-1.74(m，1H)，1.43-1.25(m，18H)，1.02和1.00(2s，9H)。
MS(M＋H)+703，(M＋Na)+＝725 189B.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-吖丙啶基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例123K中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-甲磺酰氧基-3-疊氮基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-甲磺酰氧基-3-疊氮基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量5.9g，79％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋轉異構體)δ7.60-7.56(m，4H)，7.49-7.39(m，6H)，4.11-4.05(m，1H)，3.67-3.48(m，2H)，3.42-3.30(m，1H)，2.49-2.39(m，1H)，2.25-1.61(m，5H)，1.40，1.35，1.33和1.27(4s，18H)，0.99和0.98(2s，9H)MS(M＋H)+＝581，(M＋Na)+＝603。 189C.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-N-乙?；贡せ?3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例123L中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-吖丙啶基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-吖丙啶基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量3.1g，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)(旋轉異構體)δ7.60-7.57(m，4H)，7.49-7.39(m，6H)，4.18-4.11(m，1H)，3.71-3.51(m，3H)，2.76-2.68(m，1H)，2.58-2.45(m，1H)，2.46和2.39(2d，J＝6.1，6.1Hz，1H)，2.40和2.47(2m，1H)，2.08和2.05(2d，J＝3.1，3.1Hz，1H)，2.02和1.99(2s，3H)，1.94-1.79(m，1H)，1.41，1.36，1.35和1.29(4s，18H)，0.99和0.98(2s，9H)。
MS(M＋H)+＝623，(M＋Na)+＝645 189D.(±)-(2R，3R，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙酰氧基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
于100℃，使(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-N-乙?；贡せ?3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(2.75g，4.40mmol)與乙酸鉀(2.49g，25.37mmol)和乙酸(1.45ml，25.37mmol)在DMSO(45ml)中反應16小時。用1N碳酸氫鈉(100ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(300ml)稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用100％二氯甲烷至50％二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(得量2.45g，81％)。
MS(M＋H)+＝683，(M＋Na)+＝705，(M－H)-＝681，(M＋Cl)-＝717 189E.(±)-(2R，3R，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于25℃，使(±)-(2R，3R，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙酰氧基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(2.45g，3.58mmol)與碳酸鉀(1.48g，10.73mmol)在甲醇(18ml)和THF(18ml)中反應45分鐘。用水(100ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(200ml)稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用85％二氯甲烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(得量2.05g，90％)。
MS(M＋H)+＝641，(M＋Na)+＝663，(2M＋Na＋H)+＝1304，(M－H)-＝639，(M＋Cl)-＝675 189F.(±)-(2R，3R，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-甲酰基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例41A中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)(旋轉異構體)9.49(d，J＝16.3，1H)，8.33和8.29(2d，J＝8.8和8.8Hz，1H)，7.58-7.38(m，10H)，4.94和4.84(2dd，J＝4.4，8.8Hz和4.4，8.8Hz，1H)，4.26-3.37(m，4H)，2.47-2.30(m，1H)，1.97-1.83(m，1H)，1.92(s，3H)，1.42-1.18(m，18H)，1.42-1.18(m，1H)，1.00-0.97(m，9H)。
MS(M＋H)+＝639，(M－H)-＝637 189G.(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-乙烯基)甲基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例118A中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲?；?乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲?；?乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)(旋轉異構體)δ7.99-7.74(m，1H)，7.59-7.39(m，10H)，5.80-5.68(m，1H)，5.21-5.01(m，3H)，3.97-3.31(m，1H)，3.78-3.74(m，1H)，3.60-3.46(m，2H)，2.53-2.37(m，1H)，2.09-1.72(m，1H)，1.87(s，3H)，1.42-1.23(m，19H)，1.00-0.99(m，9H)。 189 H.(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)和(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2，3-二羥基)丙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例20A中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙烯基)乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R)-1-芐基-2-乙烯基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，得到(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)異構體(得量311mg，24％)和(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)異構體(得量700mg，54％)。
(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)1H NMR(DMSO-d6)(旋轉異構體)7.62-7.39(m，11H)，4.56和4.51(d，J＝4.8，1H)，4.46-4.39(m，2H)，3.97-3.82(m，1H)，3.74-3.47(m，3H)，3.28-3.21(m，2H)，2.89-2.64(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，2.05-1.8(m，1H)，1.87-1.86(m，3H)，1.43-1.23(m，19H)，0.99-0.98(m，9H)。
(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)1H NMR(DMSO-d6)(旋轉異構體)7.63-7.40(m，11H)，4.56和4.54(d，J＝4.8，1H)，4.47-4.33(m，2H)，3.94-3.80(m，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.76-3.68(m，1H)，3.60-3.51(m，1H)，3.44-3.35(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，2.78-2.62(m，1H)，2.46-2.31(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.83(s，3H)，1.39-1.29(m，19H)，1.00-0.99(m，9H)。 189I.(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基))甲基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于25℃，使(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2，3-二羥基)丙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯與2，2-二甲氧基丙烷(1.1ml，9.09mmol)和對甲苯磺酸(4.3mg，0.023mmol)在四氫呋喃(4.5ml)中反應45分鐘。用三乙胺(3ml)猝滅該反應。繼續(xù)攪拌另外10分鐘。然后用10％碳酸氫鈉(15ml)稀釋該反應物，用乙酸乙酯(45ml)提取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物用于下一步驟，經硅膠層析純化，用100％二氯甲烷至94％二氯甲烷/甲醇洗脫，得到標題化合物(得量194mg，91％)。 189J.(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基))甲基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例123G中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基))甲基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。所得殘留物經硅膠層析純化，用100％二氯甲烷至94％二氯甲烷/甲醇洗脫，得到標題化合物(得量194mg，91％)。 189JJ.(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基))甲基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例123H中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基))甲基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。 189K.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基))甲基-3-(順式-丙烯-1-基))-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例35A中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基))甲基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量11.5mg，59％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.62(d，1H)，5.56(m，1H)，5.40(m，1H)，4.43(m，1H)，4.25(m，1H)，4.16(m，1H)，4.02(m，1H)，3.88(m，1H)，3.54(m，1H)，3.14(m，1H)，2.54(m，1H)，2.04(s，3H)，1.71(m，1H)，1.60(dd，3H)，1.46(s，9H)，1.45(s，9H)，1.40(s，3H)，1.32(s，3H)。
MS(M＋H)+＝483 189L.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2，3-二羥基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基))甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(d，J＝9Hz，1H)，5.49(m，1H)，5.27(m，1H)，4.47(m，1H)，4.25(m，1H)，4.17(m，1H)，3.75(m，1H)，3.59(m，1H)，3.35(m，1H)，3.18(m，1H)，2.43(m，1H)，1.81(s，3H)，1.55(dd，3H)。
MS(M＋H)+＝287
實施例190(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2，3-二羥基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 190A.(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基))甲基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例189I中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2，3-二羥基)丙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2，3-二羥基))丙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。 190B.(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基))甲基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例123G中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基))甲基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。 190C.(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基))甲基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例123H中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基))甲基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。 190D.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基))甲基-3-(順式-丙烯-1-基))-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例35A中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基))甲基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量42mg，61％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(d，1H)，5.52(m，1H)，5.34(m，1H)，4.33(m，1H)，4.21(m，1H)，3.96(m，2H)，3.83(m，1H)，3.60(m，1H)，3.40(m，1H)，2.53(m，1H)，1.98(s，3H)，1.66(dd，3H)，1.46(s，9H)，1.44(s，9H)，1.41(s，3H)，1.33(s，3H)。
MS(M＋H)+＝483 190E.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2，3-二羥基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基))甲基-3-(順式-丙烯-1-基))-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，J＝9Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.29(m，1H)，4.60(m，1H)，4.30(m，1H)，4.12(m，1H)，3.76(m，1H)，3.52(m，1H)，3.46(m，1H)，3.32(m，1H)，3.18(m，1H)，2.40(m，1H)，1.84(s，3H)，1.60(dd，3H)。
MS(M＋H)+＝287實施例193(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 193A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例88A中所述方法，但用乙基碘代替甲基碘，制備標題化合物(得量3.6mg，28％)。
MS(M＋H)+＝483，(M＋Na)+＝505，(M－H)-＝481。 193B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量3.2mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.92(d，J＝9.2Hz，1H)，5.47(m，1H)，5.25(m，1H)，4.25(m，2H)，3.70(m，1H)，3.52(m，1H)，3.33(m，2H)，3.18(m，1H)，2.39(m，1H)，1.85(s，3H)，1.66(m，1H)，1.61(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)，1.56(m，1H)，1.37(m，1H)，1.28(m，2H)，1.13(m，3H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝327，(M＋Na)+＝349，(M－H)-＝325。
實施例194(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-乙氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 194A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例88A中所述方法制備標題化合物，但用乙基碘代替甲基碘。 194B.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-乙氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
實施例195(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量19.9mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，5.76(m，1H)，5.23(d，J＝17.1Hz，1H)，5.15(m，1H)，4.31(m，1H)，4.03(m，1H)，3.62(m，1H)，3.53(m，2H)，2.79(m，1H)，2.42(m，1H)，1.90(s，3H)，1.85(m，1H)。
MS(M＋H)+＝243，(M＋Na)+＝265，(M－H)-＝241。
實施例196(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-二甲基膦酰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 196A.(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-二甲基膦?；?丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于-78℃，將在THF(5ml)中的(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-甲?；?甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(78mg，0.19mmol)滴加到二甲基膦?；谆?3M)(0.32ml，0.95mmol)的THF(20ml)溶液中并使之反應40分鐘。用水(10ml)和飽和氯化銨水溶液(10ml)猝滅該反應，接著用二氯甲烷(2×50ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)異構體(得量27mg，27％)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)異構體(得量5.5mg，6％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)1H NMR(CDCl3)δ5.98(m，1H)，5.58(m，1H)，5.35(m，1H)，4.94(m，1H)，4.14(m，2H)，3.74(m，8H)，3.06(m，1H)，2.64(m，1H)，2.03(s，3H)，1.95(m，1H)，1.83(m，3H)，1.53(s，9H)，1.46(s，9H)MS(M＋H)+＝535，(M－H)-＝533(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)MS(M＋H)+＝535，(M－H)-＝533 196B(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-二甲基膦酰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-二甲基膦酰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量3mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.28(m，1H)，4.36(m，1H)，4.30(m，1H)，4.08(m，2H)，3.70(m，2H)，3.60(m，6H)，3.18(m，1H)，2.40(m，1H)，2.05(m，1H)，1.85(s，3H)，1.60(dd，J＝6.2，1.2Hz，3H)MS(M＋H)+＝379，(M－H)-＝377實施例197 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-二甲基膦?；?丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-二甲基膦?；?丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量13mg，96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.24(m，1H)，4.44(m，1H)，4.15(m，2H)，3.62(m，7H)，3.54(m，1H)，3.15(m，1H)，2.40(m，1H)，1.95(m，1H)，1.82(s，3H)，1.72(m，1H)，1.54(dd，J＝6.7，1.2Hz，3H)MS(M＋H)+＝379，(M－H)-＝377
實施例198(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-羥基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 198A.(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-(順式和反式-2-甲氧基乙烯基))甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于0℃，用15分鐘將(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-甲?；?甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(113mg，0.28mmol)加入(甲氧基甲基)三苯基溴化鏻(240mg，0.70mmol)和叔丁醇鉀(0.56ml，0.56mmol，1M在THF中)的甲苯(3ml)溶液中。用飽和氯化銨水溶液(3ml)猝滅該反應，接著用二氯甲烷(2×3ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用1/4乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.65(br d，1H)，6.01(d，J＝5.7Hz，1H)，5.40(m，3H)，5.11(brt，1H)，4.15(m，2H)，3.72(m，1H)，3.61(s，3H)，3.00(m，1H)，2.42(m，1H)，1.94(s，3H)，1.64(dd，J＝1.4，5.0Hz，3H)，1.45(m，9H)，1.25(m，9H)。
MS(M＋H)+＝439。 198B(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲酰基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于室溫下，使(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-(順式和反式-2-甲氧基乙烯基))甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(21mg，0.048mmol)與LiBr(37mg，0.43mmol)和AG50W-X2離子交換樹脂在乙腈(2ml)和水(0.1ml)中反應45分鐘。過濾該反應物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(1ml)猝滅，接著用二氯甲烷(2×1ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用1/4乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.70(dd，J＝1.3，2.4Hz，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，5.54(m，1H)，5.41(t，J＝5.8Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.13(dd，J＝4.4，4.8Hz，1H)，3.75(dd，J＝2.7，3.1Hz，1H)，2.86(m，1H)，2.47(m，3H)，1.99(s，3H)，1.63(dd，J＝1.6，5.1Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.45(m，1H)，1.44(s，9H)。
MS(M＋H)+＝425，(M－H)-＝423。 198C(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-羥基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于室溫下，使(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲?；?乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(9mg，0.02mmol)與硼氫化鈉(1mg，0.02mmol)在甲醇(0.1ml)中反應20分鐘。用飽和氯化銨水溶液(1ml)猝滅該反應，接著用二氯甲烷(2×1ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用1/4乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.45(d，J＝7.5Hz，1H)，5.55(m，1H)，5.34(t，J＝7.8Hz，1H)，4.20(dd，J＝3.0，5.4Hz，2H)，3.71(d，J＝6.1Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.50(t，J＝9.1Hz，1H)，2.92(m，1H)，2.41(m，1H)，2.04(s，3H)，1.66(dd，J＝2.0，5.1Hz，3H)，1.62(m，1H)，1.47(s，9H)，1.45(m，1H)，1.43(s，9H)，1.22(m，2H)。
MS(M＋H)+＝427；(M－H)-＝425。 198D(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-羥基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量4.6mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(br s，1H)，8.13(d，J＝7.3Hz，1H)，5.52(m，1H)，5.28(brt，1H)，4.32(brt，1H)，4.22(m，1H)，3.49(m，4H)，3.18(m，1H)，2.40(m，1H)，1.90(s，3H)，1.73(m，1H)，1.63(dd，J＝1.8，5.5Hz，3H)，1.57(m，1H)MS(M－H)-＝269，(M＋H)+＝271。
實施例199(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-3-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 199A(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，3’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-羥基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于室溫下，使(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲酰基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(26mg，0.061mmol)與乙基溴化鎂(3.0M)(0.122ml，0.367mmol)在THF(4ml)中反應30分鐘。用飽和氯化銨水溶液(10ml)和水(10ml)猝滅該反應，接著用乙酸乙酯(3×25ml)提取。經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用1/1乙酸乙酯/己烷，接著用2/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(±)-(2R，3S，5R，1’S，2’S)(得量6.7mg，24％)和(±)-(2R，3S，5R，1’S，2’R)(得量6.8mg，24％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’S，2’S)MS(M＋H)+＝455，(M＋Na)+＝477，(M－H)-＝453。
(±)-(2R，3S，5R，1’S，2’R)MS(M＋H)+＝455，(M＋Na)+＝477，(M－H)-＝453。 199B(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-3-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量6.2mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.20(bs，1H)，8.18(d，J＝7.3Hz，1H)，5.51(m，1H)，5.27(m，1H)，4.30(m，1H)，4.25(m，1H)，3.58(m，1H)，3.41(m，1H)，3.18(m，1H)，2.39(m，1H)，1.90(s，3H)，1.75(m，1H)，1.64(dd，J＝7.5，1.5Hz，3H)，1.51(m，1H)，1.38(m，1H)，1.32(m，1H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝299，(M＋Na)+＝321，(M－H)-＝297，(2M－H)-＝595。
實施例200(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)-2-(1-乙酰胺基-3-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量6.5mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(bs，1H)，8.15(d，J＝7.3Hz，1H)，5.52(m，1H)，5.27(m，1H)，4.31(m，2H)，3.52(m，1H)，3.36(m，1H)，3.19(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.38(m，1H)，1.92(s，3H)，1.75(m，1H)，1.64(dd，J＝7.3，1.5Hz，3H)，1.48(m，1H)，1.33(m，2H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝299，(M＋Na)+＝321，(M－H)-＝297，(2M－H)-＝595。
實施例201(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代-3，3-二氟-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0050g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.67(d，J＝8.5Hz，1H)，6.1-5.95(m，1H)，5.78(dd，J＝17.1，2.4Hz，1H)，5.71(d，J＝11.0Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.12(m，1H)，4.94(t，J＝9.2Hz，1H)，4.51(dd，J＝12.2，6.1Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.24(m，1H)，2.32(m，1H)，1.73(s，3H)，1.66(q，J＝11.9Hz，1H)，1.57(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝331，(M＋H2O)+＝349，(M＋Na)+＝353，(M－H)-＝329，(2M－H)-＝659。實施例202 202A(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)和(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例41B中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲?；?乙基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲?；?乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，得到(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)異構體(得量370mg，17％)和(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)異構體(得量1.2g，55％)。
(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)1H NMR(d6-DMSO)δ7.4-7.65(m，10H)，4.47(d，1H)，4.32(m，1H)，3.87(m，2H)，3.68(m，1H)，3.55(m，1H)，3.25(m，1H)，2.7(m，1H)，2.45(m，1H)，2.0(m，1H)，1.83(d，3H)，1.28-1.4(m，18H)，0.95(d，9H)，0.83(dt.3H)MS(M－H)-＝667，(M＋35)+＝703，(M＋H)+＝669，(M＋Na)+＝691(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)1H NMR(d6-DMSO)δ7.4-7.65(m，10H)，4.40(dd，1H)，4.12-4.32(m，1H)，3.82-3.96(m，1H)，3.66(m，2H)，3.52(t，1H)，2.6-2.8(m，1H)，2.45(m，1H)，1.76-2.0(m，1H)，1.87(d，3H)，1.25-1.4(m，1 8H)，0.95(d，9H)，0.83(dt.3H)。
MS(M－H)-＝667，(M＋35)+＝703，(M＋H)+＝669，(M＋Na)+＝691 202B(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于室溫下，使(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(0.58g，0.87mmol)與甲氧基甲基氯(1.15ml，10.07mmol)和二異丙基乙胺(3.5ml，20.1mmol)在二氯甲烷(1ml)中反應5小時。用飽和氯化銨溶液(100ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(200ml)稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(得量0.64g，98％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.4-7.65(m，10H)，4.70(s，1H)，4.62(s，1H)，4.35-4.55(m，2H)，3.75-3.95(m，2H)，3.68(m，1H)，3.55(m，1H)，3，25(m，1H)，3.24(s，3H)，2.55(m，1H)，2.45(m，1H)，2.0(m，1H)，1.85(s，3H)，1.28-1.4(m，18H)，0.99(d，9H)，0.8(dt.3H)MS(M－H)-＝755，(M＋35)+＝791，(M＋H)+＝757，(M＋Na)+＝779 202C(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例123G中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.416g，95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.45(t，1H)，4.62-4.74(m，3H)，4.48(m，1H)，3.85(m，2H)，3.55-3.6(m，2H)，3.45(t，1H)，3.2-3.4(m，2H)，3.25(d，3H)，2.4(m，2H)，1.82(d，3H)，1.58(m，3H)，1.32-1.45(m，18H)，0.82(dt.3H)。
MS(M－H)-＝517，(M＋35)+＝553，(M＋H)+＝519，(M＋Na)+＝541 202D(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例123H中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.335g，80.8％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.55(d，1H)，7.48(m，1H)，4.55-4.72(m，4H)，3.9(d，1H)，3.6(m，2H)，3.45(m，3H)，3.32(s，3H)，3.05(t，1H)，2.25-2.45(m，4H)，1.83(s，3H)，1.58(m，3H)，1.30-1.45(m，18H)，0.86(dt.3H)。
MS(M－H)-＝515，(M＋35)+＝551，(M＋H)+＝517 202E(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S，1”RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-(1-羥基-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例38A中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲酰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.27g，83％)。MS(M－H)-＝541，(M＋35)+＝577，(M＋H)+＝543，(M＋Na)+＝565 202F(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S，)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-(1-氧代-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例38B中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S，1”RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-(1-羥基-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S，1”RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(1-羥基-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.2g，74％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.49(br d，1H)，5.0(d，1H)，4.7(br s，1H)，4.55-4.7(m，3H)，3.88(br d，1H)，3.5-3.7(m，2H)，3.43(t，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.24(s，3H)，2.4-2.7(m，2H)，1.84(s，3H)，1.5-1.7(m，2H)，1.30-1.45(m，1 8H)，0.86(dt.3H)MS(M－H)-＝539，(M＋35)+＝575，(M＋H)+＝541，(M＋Na)+＝563 202G(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例38C中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-(1-氧代-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(1-氧代-2-乙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量180mg，87％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.57(brt，2H)，6.1(d，1H)，4.50-4.7(m，4H)，3.95(m，1H)，3.4-3.6(m，3H)，3.3-3.4(m，3H)，3.22(d，3H)，2.55-2.65(m，1H)，2.2(m，1H)，1.85(s，3H)，1.5-1.7(m，2H)，1.15-1.45(m，18H)，0.86(dt，3H)。
MS(M－H)-＝553，(M＋35)+＝589，(M＋H)+＝553，(M＋Na)+＝577 202H(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S，)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例1K中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。用2-丙醇∶乙酸∶乙酸乙酯∶水(1∶1∶3∶1)，接著加入0.1％三氟乙酸作為洗脫劑進行硅膠層析，得到標題化合物(得量15mg，55％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.95(d，1H)，7.65(br s，1H)，6.18(d，1H)，4.37(m，1H)，4.23(m，1H)，4.38(m，1H)，4.56(m，1H)，2.63(m，1H)，2.10(m，1H)，1.78(s，3H)，1.50(m，1H)，1.25(m，1H)，0.83(t.J＝7.46Hz，3H)。
MS(M－H)-＝309，(M＋35)+＝345，(M＋H)+＝311，(M＋Na)+＝333
實施例203(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 203B(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例202B中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.217g，96％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.4-7.65(m，10H)，4.70(s，1H)，4.62(s，1H)，4.35-4.55(m，2H)，3.75-3.95(m，2H)，3.68(m，1H)，3.55(m，1H)，3.25(m，1H)，3.24(s，3H)，2.55(m，1H)，2.45(m，1H)，2.0(m，1H)，1.85(s，3H)，1.28-1.4(m，18H)，0.99(d，9H)，0.8(dt，3H)。
MS(M－H)-＝755，(M＋35)+＝791，(M＋H)+＝757，(M＋Na)+＝779 203C(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例123G中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.124g，83％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.42(dd，1H)，4.62-4.8(m，3H)，4.48(m，1H)，3.6-3.85(m，3H)，3.35-3.6(m，4H)，3.25(s，3H)，2.25(m，1H)，2.4(m，1H)，2.28(m，1H)，1.82(s，3H)，1.58(m，3H)，1.32-1.45(m，18H)，0.9(dt，3H)。
MS(M－H)-＝517，(M＋35)+＝553，(M＋H)+＝519，(M＋Na)+＝541 203D(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例123H中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-環(huán)氧乙烷基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.106g，86％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ9.58(d，1H)，7.58(dd，1H)，4.6-4.72(m，3H)，4.48(d，1H)，3.88(d，1H)，3.4-3.65(m，5H)，3.24(s，3H)，3.15(dd，1H)，2.20-2.48(m，4H)，1.86(s，3H)，1.58(m，3H)，1.30-1.40(m，18H)，0.86(t，3H)。
MS(M－H)-＝515，(M＋35)+＝551，(M＋H)+＝517 203E(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R，1”RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-(1-羥基-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例38A中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S，1’RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量32mg，76％)。
MS(M－H)-＝541，(M＋35)+＝577，(M＋H)+＝543，(M＋Na)+＝565 203F(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R，)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-(1-氧代-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例38B中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-(1-羥基-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S，1”RS)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(1-氧代-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量25mg，78％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.49(br d，1H)，5.0(d，1H)，4.7(br s，1H)，4.55-4.7(m，3H)，3.88(br d，1H)，3.5-3.7(m，2H)，3.43(t，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.24(s，3H)，2.4-2.7(m，2H)，1.84(s，3H)，1.5-1.7(m，2H)，1.30-1.45(m，18H)，0.86(dt.3H)。
MS(M－H)-＝539，(M＋35)+＝575，(M＋H)+＝541，(M＋Na)+＝563 203G(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例38C中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-(1-氧代-2-丙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(1-氧代-2-乙炔-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量18mg，72％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.57(m，2H)，6.1(d，1H)，4.40-4.7(m，4H)，3.93(m，1H)，3.4-3.6(m，3H)，3.3-3.4(m，3H)，3.22(d，3H)，2.55-2.65(m，1H)，2.2(m，1H)，1.85(s，3H)，1.5-1.7(m，2H)，1.15-1.45(m，18H)，0.86(m，3H)。
MS(M－H)-＝553，(M＋35)+＝589，(M＋H)+＝553，(M＋Na)+＝577 203H(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R，)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例15B中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基甲氧基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。用2-丙醇∶乙酸∶乙酸乙酯∶水(1∶1∶3∶1)，接著加入0.1％三氟乙酸作為洗脫劑進行硅膠層析，得到標題化合物(得量4mg，45％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.65(d，1H)，7.64(d，1H)，6.16(d，1H)，4.37(m，1H)，4.23(m，1H)，4.38(m，1H)，4.56(m，1H)，2.63(m，1H)，2.10(m，1H)，1.74(s，3H)，1.25-1.40(m，2H)，0.83(t，J＝7.46Hz，3H)。
MS(M－H)-＝309，(M＋35)+＝345，(M＋H)+＝311，(M＋Na)+＝333實施例204(±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰胺基甲基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽 204A.(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-氨基甲基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例1F中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-甲?；?3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-(1-氧代-3-乙基)戊基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
MS(M＋H)+＝435。 204B.(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-乙酰胺基甲基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例1G中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-氨基甲基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’R)-和(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-氨基-3-乙基)戊基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.35(m，5H)，6.14(br，1H)，3.86(dd，J＝18Hz，13.5Hz，2H)，3.67(m，1H)，3.60(m，1H)，3.49(m，1H)，3.28(m，1H)，3.06(m，1H)，2.19(m，2H)，1.95(s，3H)，1.45(s，9H)，0.91(s，9H)，0.07(s，6H)。
MS(M＋H)+＝477 204C.(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-乙酰胺基甲基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例1H中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-乙酰胺基甲基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。 204D.(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-乙酰胺基甲基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例2A中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-乙酰胺基甲基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-羥甲基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ9.70(s，1H)，7.22-7.36(m，5H)，5.82(br，1H)，3.83(dd，J＝3.3Hz，13.5Hz，2H)，3.74(m，1H)，3.56(d，J＝9Hz，1H)，3.15(m，1H)，2.73(m，1H)，2.36-2.10(m，2H)，1.98(s，3H)，1.45(s，9H)。
MS(M＋H)+＝361 204E.(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-乙酰胺基甲基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例2B和2C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-乙酰胺基甲基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲?；?吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.20(m，5H)，5.96(br，1H)，3.90-3.73(m，4H)，3.71(s，3H)，3.52(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.84(m，1H)，2.36(m，1H)，2.18(m，1H)，1.97(s，3H)，1.45(s，9H)。MS(M＋H)+＝391。 204F.(±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰胺基甲基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例2D中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R)-1-芐基-2-乙酰胺基甲基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-芐基-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(CDCl3)δ6.19(br，1H)，3.72(m，2H)，3.70(s，3H)，3.43(m，1H)，3.28(m，1H)，2.74(m，1H)，2.44(m，1H)，2.21(m，1H)，2.00(s，3H)，1.48(s，9H)。
MS(M＋H)＝301 204G.(±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰胺基甲基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽根據(jù)實施例2E中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰胺基甲基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-甲氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
1H NMR(D2O)δ4.42(t，J＝8.25Hz，1H)，4.22(m，1H)，3.83(m，1H)，3.75(s，3H)，3.70-3.60(m，2H)，3.26(m，1H)，2.78(m，1H)，2.43(m，1H)，2.03(s，3H)。
MS(M＋H)+＝245實施例205-213 實施例204C根據(jù)實施例1-39中所述方法，由如實施例204C中所述制備的常用中間體制備下列標題化合物。
實施例205 (±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰胺基甲基-3-乙氧基羰基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(D2O)δ4.30(t，J＝8.2Hz，1H)，4.21(m，3H)，3.62(dd，J＝2.4，3.4Hz，2H)，3.23(m，1H)，2.74(m，1H)，2.38(m，1H)，2.02(s，3H)，1.26(m，3H)MS(M＋H)+＝259；(M－H)-＝257。實施例206 (±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰胺基甲基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽1H NMR(D2O)δ7.46(s，2H)，4.53(dd，J＝9.5Hz，J＝8.5Hz，1H)，4.28(m，1H)，3.96(m，1H)，3.65(m，2H)，3.03(dt，J＝13.5Hz，J＝7.6Hz，1H)，2.46(m，1H)，1.94(s，3H)。
MS(M＋H)+＝253；(M－H)-＝251實施例207 (±)-(2R，3S，5R)-2-乙酰胺基甲基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(D2O)δ5.74(m，1H)，5.24(m，2H)，4.20(dd，J＝1.7，8.1Hz，1H)，3.65(m，2H)，3.50(m，1H)，2.84(m，1H)，2.61(m，1H)，2.03(s，3H)，1.95(m，1H)MS(M＋H)+＝213。實施例208 (±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰胺基甲基-3-(2，2-二甲基-乙烯基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(D2O)δ5.01(br d，1H)，4.18(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，3.53(m，3H)，3.04(m，1H)，2.55(m，1H)，2.0(s，3H)，1.75(m，1H)，1.72(s，3H)，1.67(s，3H)MS(M＋H)+＝241，(M＋Na)+＝263，(M－H)-＝239。實施例209 (±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰胺基甲基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(D2O)δ4.60(t，J＝8.4Hz，1H)，4.23(m，1H)，3.56(d，J＝5.8Hz，2H)，3.50(m，1H)，3.10(s，3H)，2.94(s，3H)，2.88(m，1H)，2.19(m，1H)，2.00(s，3H)MS(M＋H)+＝258，(M－H)-＝256。實施例210 (±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰胺基甲基-3-(N-甲基氨基甲?；?-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(D2O)δ4.49(t，J＝8.5Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.57(d，J＝5.8Hz，2H)，3.03(m，1H)，2.76(m，1H)，2.74(s，3H)，2.29(m，1H)，2.00(s，3H)MS(M＋H)+＝244。實施例211 (±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰胺基甲基-3-丙?；?吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(D2O)δ4.24(m，2H)，3.55(d，J＝4.7Hz，1H)，3.40(m，1H)，2.85(m，1H)，2.64(m，3H)，2.16(m，1H)，2.01(s，3H)，1.02(t，J＝7.1Hz，，3H)MS(M＋H)+＝243，(M－H)-＝241。實施例212 (±)-(2R，3R，5R)-2-乙酰胺基甲基-3-甲氧基甲基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽1H NMR(D2O)δ4.44(t，J＝6Hz，2H)，3.77(m，1H)，3.65-3.48(m，3H)，3.35(s，3H)，2.64(m，1H)，2.56(m，1H)，2.03(s，3H)，2.00(m，1H)。
MS(M＋H)+＝231；(M－H)-＝229實施例213 (±)-(2R，3S，5R)-2-乙酰胺基甲基-3-甲基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(D2O)δ4.30(m，1H)，3.64(m，1H)，3.48(m，1H)，3.20(m，1H)，2.64(m，1H)，2.03(s，3H)，1.76(m，1H)，1.32(brt，，1H)，1.12(m，4H)。
MS(M＋H)+＝201，(M＋Na)+＝223。
實施例214(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-乙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 214A(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于0℃，向乙硫醇(0.047ml，0.63mmol)的THF(2ml)溶液中加入2.5M正丁基鋰/己烷(0.248ml，0.62mmol)。攪拌該反應混合物45分鐘，加入(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(N-叔丁氧基羰基吖丙啶基)-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(0.08g，0.182mmol)的THF(0.5ml)溶液，接著加入DMF(1.5ml)并于室溫下攪拌2小時。用1N碳酸氫鈉(10ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(20ml)稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量61mg，67％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ6.74(br，d，1H)，5.85(m，1H)，4.9-5.0(m，2H)，4.20(m，1H)，3.95(m，1H)，3.75(d，1H)，2.8-3.0(dd，1H)，2.5(m，3H)，1.65(m，1H)，1.32-1.45(m，27H)，1.17(dt，3H)。
MS(M－H)-＝499，(M＋H)+＝501，(M＋Na)+＝523 214B(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基乙酰胺基-2-乙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于-78℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基氨基-2-乙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(58mg，0.116mmol)與六甲基二甲硅烷疊氮化鋰(1M)(1.16ml，1.16mmol)在THF(3ml)中反應。于-78℃0.5小時和于-40℃1小時后，使上面的反應混合物與乙酰氯(0.166ml，2.33mmol)于-30℃反應0.3小時。用1N碳酸氫鈉(10ml)猝滅該反應，用乙酸乙酯(20ml)提取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量28mg，44％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.88(m，1H)，4.9-5.0(m，2H)，4.52(m，1H)，4.33(m，1H)，4.1(m，1H)，2.78(dd，1H)，2.3-2.5(m，6H)，1.7(m，1H)，1.32-1.5(m，27H)，1.11(t，3H)。
MS(M＋H)+＝543。 214C(±)-(2R，3R，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-乙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基乙酰胺基-2-乙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量7mg，95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.15(d，1H)，5.72(m，1H)，5.05-5.2(m，2H)，4.2-4.4(m，2H)，4.33(m，1H)，2.93(m，1H)，2.7-2.8(2d，1H)，2.3-2.6(m，3H)，1.85-1.95(m，1H)，1.93(s，3H)，1.17(t，J＝7.46Hz，3H)MS(M＋H)+＝287。
實施例215(±)-(2R，3S，5R，1’R，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基亞磺?；?乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 215A(±)-(2R，3S，5R，1’R，3’S)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，3’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基乙酰胺基-2-乙基亞磺?；?乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于40℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基乙酰胺基-2-乙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(72mg，0.132mmol)與55％間-氯過苯甲酸(41mg，0.132mmol)在氯仿(1.5ml)中反應30分鐘。真空濃縮該反應物。殘留物經硅膠層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(±)-(2R，3S，5R，1’R，3’S)異構體(得量14mg，18.9％)和(±)-(2R，3S，5R，1’R，3’R)(得量45mg，60.7％)。
(2R，3S，5R，1’R，3’S)1H NMR(d6-DMSO)δ5.88(m，1H)，4.9-5.0(m，2H)，4.50(m，1H)，4.0-4.15(m，1H)，2.7-2.9(m，3H)，2.55(m，1H)，2.37(s，3H)，1.7(m，1H)，1.32-1.5(m，27H)，1.12(t，3H)MS(M＋H)+＝559，(M＋Na)+＝581(2R，3S，5R，1’R，3’R)1H NMR(d6-DMSO)δ5.88(m，1H)，4.9-5.0(m，2H)，4.50(m，1H)，4.03-4.15(m，1H)，3.2(m，1H)，3.1(dd，1H)，2.5-2.7(m，2H)，2.38(s，3H)，1.75(m，1H)，1.32-1.5(m，27H)，1.12(t，3H)MS(M＋H)+＝559，(M＋Na)+＝581 215B(±)-(2R，3S，5R，1’R，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基亞磺酰基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，3’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基乙酰胺基-2-乙基亞磺?；?乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量9mg，86％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.39(d，1H)，5.72(m，1H)，5.15-5.2(dd，2H)，4.5(m，1H)，4.37(m，1H)，3.65(m，1H)，2.85-3.04(m，3H)，2.6-2.85(m，2H)，2.4(m，1H)，1.83-1.95(m，1H)，1.86(s，3H)，1.20(t，J＝7.46Hz，3H)。
MS(M－H)-＝301，(M＋H)+＝303，(M＋Na)+＝325實施例216(±)-(2R，3S，5R，1’R，3’R)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基亞磺?；?乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，3’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基乙酰胺基-2-乙基亞磺?；?乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量12mg，94％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.39(d，1H)，5.72(m，1H)，5.15-5.2(dd，2H)，4.53(m，1H)，4.41(t，1H)，3.65(m，1H)，3.2(dd，1H)，2.9-3.0(m，2H)，2.65-2.9(m，2H)，2.4(m，1H)，1.83-1.95(m，1H)，1.83(s，3H)，1.20(t，J＝7.46Hz，3H)MS(M－H)-＝301，(M＋H)+＝303，(M＋Na)+＝325實施例217(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-N-叔丁氧基羰基乙酰胺基-2-乙基磺?；?乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 217A(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基乙酰胺基-2-乙基磺酰基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于0℃，使(±)-(2R，3S，5R，1’R，3’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基乙酰胺基-2-乙基亞磺?；?乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(25mg，0.0448mmol)與55％間-氯過苯甲酸(14mg，0.0448mmol)在氯仿(1.5ml)中反應1小時。真空濃縮該反應物。殘留物經硅膠層析純化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量23.7mg，92％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.88(m，1H)，4.85-5.0(m，2H)，4.38(m，1H)，4.15(m，1H)，3.7(m，1H)，3.45(dd，1H)，2.9-3.2(m，3H)，2.5-2.7(m，1H)，2.3-2.4(m，3H)，1.6-2.04(m，1H)，1.35-1.55(m，27H)，1.15(t，3H)MS(M＋H)+＝575 217B(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基磺?；?乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基乙酰胺基-2-乙基磺酰基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量12mg，94％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.34(d，1H)，5.72(m，1H)，5.05-5.25(dd，2H)，4.68(m，1H)，4.39(dd，1H)，3.7(2d，1H)，3.48(dd，1H)，3.3-3.4(dd，2H)，3.08(q，2H)，2.95(m，1H)，2.42(m，1H)，1.9(m，1H)，1.84(s，3H)，1.23(t，J＝7.46Hz，3H)。
MS(M－H)-＝317，(M＋35)+＝353，(M＋H)+＝319，(M＋Na)+＝341實施例218，220 根據(jù)實施例214中所述方法，用3步制備下列標題化合物。
實施例218(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-異丙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 218A(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基氨基-2-異丙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例214A中所述方法，但用異丙基硫醇代替乙硫醇，制備標題化合物(得量22mg，62％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ6.73(d，1H)，5.85(m，1H)，4.9-5.0(m，2H)，4.18(m，1H)，3.95(m，1H)，3.75(br d，1H)，2.8-3.0(m，2H)，1.65(m，1H)，1.32-1.45(m，27H)，1.18(dd，6H)MS(M－H)-＝513，(M＋H)+＝515，(M＋Na)+＝537 218B(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-(N-叔丁氧基羰基-N-乙酰胺基)-2-異丙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例214B中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基氨基-2-異丙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基氨基-2-乙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量12mg，50％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.86(m，1H)，4.88-5.0(m，2H)，4.54(m，1H)，4.33(m，1H)，4.13(d，1H)，3.05(m，1H)，2.73-2.84(m，2H)，2.38(br s，3H)，1.72(m，1H)，1.32-1.5(m，27H)，1.14(dd，6H)。
MS(M＋H)+＝557，(M＋Na)+＝579 218C(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-異丙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例15B中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基乙酰胺基-2-異丙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量8mg，97％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.14(d，1H)，5.72(m，1H)，5.05-5.2(dd，2H)，4.2-4.4(m，2H)，3.68(dd，1H)，2.93(m，2H)，2.74(dd，1H)，2.58(dd，1H)，1.93(m，1H)，1.87(s，3H)，1.2(t，6H)MS(M－H)-＝299，(M＋H)+＝301，(M＋Na)+＝323實施例219(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-苯硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽 219A(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-氨基-2-苯硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于室溫下，使(±)-(2R，3S，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-吖丙啶基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(20.3mg，0.06mmol)與苯硫酚(19.9mg，0.18mmol)和三乙胺(0.047ml，0.34mmol)在甲醇(0.06ml)中反應3.5小時。真空濃縮該反應液。殘留物經制備性硅膠薄層層析純化，用乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨(99/0.05/0.05)展開，得到標題化合物(得量20.7mg，77％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.31(m，4H)，7.17(m，1H)，5.87(m，1H)，5.03(d，J＝17Hz，0.4H)，5.01(d，J＝17Hz，0.6H)，4.91(d，J＝11Hz，0.4H)，4.90(d，J＝11Hz，0.6H)，4.15(m，1H)，3.82(m，0.6H)，3.76(m，0.4H)，3.39(m，1H)，2.92(m，2H)，2.55(m，1H)，1.64(m，2H)，1.42(s，5.4H)，1.37(s，3.6H)，1.34(s，5.4H)，1.22(s，3.6H)MS(M＋H)+＝449，(M＋Na)+＝471 219B(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-苯硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于室溫下，使(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-氨基-2-苯硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(17.2mg，0.04mmol)與乙酸酐(0.011ml，0.11mmol)和三乙胺(0.032ml，0.23mmol)在二氯甲烷(0.3ml)中反應4.25小時。真空濃縮反應溶液。殘留物經制備性硅膠薄層層析純化，用5％甲醇/二氯甲烷展開，得到標題化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.75(d，J＝9Hz，0.6H)，7.73(d，J＝9Hz，0.4H)，7.32(m，4H)，7.19(m，1H)，5.87(m，1H)，5.04(d，J＝17Hz，0.4H)，5.00(d，J＝17Hz，0.6H)，4.95(d，J＝10Hz，0.6H)，4.93(d，J＝10Hz，0.4H)，4.59(m，0.4H)，4.45(m，0.6H)，3.99(dd，J＝10Hz，2Hz，0.6H)，3.94(dd，J＝10Hz，2.5Hz，0.4H)，3.84(m，0.6H)，3.77(m，0.4H)，3.07(dd，13Hz，5Hz，0.6H)，2.95(m，1.8H)，2.83(brt，J＝8Hz，0.6H)，2.48(m，1H)，1.84(s，1.2H)，1.81(s，1.8H)，1.68(m，1H)，1.41(s，5.4H)，1.36(s，3.6H)，1.34(s，5.4H)，1.26(s，3.6H)MS(M－H)-＝489，(M＋35)-；(M＋H)+＝490，(M＋Na)+＝513 219C(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-苯硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸鹽酸鹽根據(jù)實施例1K中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-苯硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-乙基)戊基-3-(甲氧基甲基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量14.6mg，100％)。
1H NMR(d4-甲醇)δ7.43(m，2H)，7.31(m，3H)，5.75(ddd，J＝17Hz，10Hz，8Hz，1H)，5.32(br d，J＝17Hz，1H)，5.19(dd，J＝10Hz，1.4Hz，1H)，4.58(m，2H)，3.89(dd，J＝10Hz，3Hz，1H)，3.19(dd，J＝14Hz，6Hz，1H)，3.09(dd，J＝14Hz，9Hz，1H)，3.04(m，1H)，2.57(dt，J＝13Hz，7Hz，1H)，2.04(s，3H)，2.03(m，1H)MS(M－H)-＝333；(M＋H)+＝335，(M＋Na)+＝357實施例220(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-芐硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 220A(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基氨基-2-芐硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例214A中所述方法，但用芐基硫醇代替乙硫醇，制備標題化合物(得量28mg，72％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.2-7.35(m，5H)，6.80(br d，1H)，5.84(m，1H)，4.86-4.96(m，2H)，4.25(m，1H)，3.95(m，1H)，3.7-3.8(m，3H)，2.76-2.94(m，1H)，2.35-2.45(m，2H)，1.65(m，1H)，1.32-1.45(m，27H)MS(M－H)-＝561，(M＋H)+＝563，(M＋Na)+＝585 220B(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-(N-叔丁氧基羰基-乙酰胺基)-2-芐硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例214B中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基氨基-2-芐硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基氨基-2-乙硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量3.3mg，61％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.2-7.35(m，5H)，5.84(m，1H)，4.86-4.96(m，2H)，4.55(m，1H)，4.32(d，1H)，4.05(d，1H)，3.56-3.65(m，2H)，2.9(m，1H)，2.3-2.65(m，3H)，2.42(s，3H)，1.76(d，1H)，1.25-1.55(m，27H)MS(M＋H)+＝605，(M＋Na)+＝627 220C(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-芐硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-N-叔丁氧基羰基乙酰胺基-2-芐硫基)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量2.2mg，95％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.18(d，1H)，7.2-7.32(m，5H)，5.68(m，1H)，5.02-5.2(m，2H)，4.3-4.45(m，2H)，3.76(s，2H)，3.68(dd，1H)，2.92(m，1H)，2.62(dd，1H)，2.32-2.55(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)，1.89(s，3H)。
MS(M－H)-＝347，(M＋H)+＝349，(M＋Na)+＝371實施例221 (±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-(4-吡啶基硫代)乙基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸二鹽酸鹽。
根據(jù)實施例219A-C中所述方法制備標題化合物，但用4-硫代吡啶代替苯硫酚作為實施例219A中的試劑。
1H NMR(d4-甲醇)d 8.57(d，J＝7Hz，2H)，7.97(d，J＝7Hz，2H)，5.85(ddd，J＝17Hz，10Hz，9Hz，1H)，5.40(br d，J＝17Hz，1H)，5.25(dd，J＝17Hz，10Hz，1H)，4.67(dt，J＝10Hz，4Hz，1H)，4.47(dd，J＝10Hz，8Hz，1H)，4.01(dd，J＝10Hz，4Hz，1H)，3.68(dd，J＝14Hz，5Hz，1H)，3.45(dd，J＝14Hz，10Hz，1H)，3.16(m，1H)，2.65(dt，J＝14Hz，7Hz，1H)，2.07(m，1H)，2.04(s，3H)MS(M－H)-＝334；(M＋H)+＝336，(M＋Na)+＝358實施例222 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯。
于0℃，使亞硫酰氯(1.49ml，20.5mmol)與乙醇(25ml)反應10分鐘。將在乙醇(50ml)中的(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽(815mg，2.05mmol)加入上面的溶液中并于室溫下反應17小時。真空濃縮該反應物，殘留物經硅膠層析純化，用90/10/0.5二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到標題化合物，為白色固體(得量462mg，72％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.49(d，J＝9.8Hz，1H)，5.31(m，2H)，4.11(m，2H)，3.72(t，J＝7.7Hz，1H)，3.69(m，1H)，3.42(m，1H)，3.07(m，1H)，2.85(m，1H)，2.22(m，1H)，1.76(s，3H)，1.54(d，J＝5.6Hz，3H)，1.45(m，1H)，1.39(m，1H)，1.21(m，1H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝313，(M＋Na)+＝335，(M－H)-＝311。實施例223 (±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯。
根據(jù)實施例222中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽，制備標題化合物(得量32mg，52％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.6(br s，1H)，6.1(br s，1H)，4.08(q，J＝7.12Hz，2H)，3.78(m，1H)，3.65(m，1H)，3.55(m，1H)，3.45(m，1H)，3.25(m，1H)，3.45(m，1H)，1.72(s，3H)，1.45(m，1H)，1.2(m，1H)，1.16(t，J＝7.12Hz，3H)，0.82(t，J＝7.46Hz，3H)。
MS(M－H)-＝337，(M＋35)+＝373，(M＋H)+＝339，(M＋Na)+＝361實施例224 (±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-異丙基-N-甲基氨基-N-氧化物)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯根據(jù)實施例222中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-異丙基)-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽，制備標題化合物(得量25mg，34％)。
1H NMR(MeOD-d3)δ5.51-5.43(m，1H)，5.34-5.27(m，1H)，4.36-4.30(m，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.88(dd，J＝6.8，8.8Hz，1H)，3.82-3.67(m，2H)，3.49-3.42(m，1H)，3.34(s，3H)，3.14-2.96(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，1.92(s，3H)，1.64-1.52(m，1H)，1.63(dd，J＝1.7，6.8Hz，3H)，1.41-1.24(m，1H)，1.39(d，J＝6.4Hz，3H)，1.31(d，J＝6.4Hz，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝356，(M＋Na)+＝378，(M－H)-＝354，(M＋35)+＝390。實施例225 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯根據(jù)實施例222中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽，制備標題化合物(得量838mg，94％)。
1H NMR(CDCl3)δ5.50(m，1H)，5.41(m，1H)，5.28(m，1H)，4.21(q，J＝7.5Hz，2H)，4.06(m，1H)，3.87(t，J＝7.5Hz，1H)，3.10(m，1H)，2.97(m，1H)，2.39(m，1H)，1.97(s，3H)，1.66(dd，3H)，1.60(m，1H)，1.40(m，2H)，0.94(d，J＝7.5Hz，3H)，0.93(d，J＝7.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝311實施例226 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-2-氯代-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯根據(jù)實施例222中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-2-氯代-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽，制備標題化合物(得量28mg，46％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.05(d，J＝7.5Hz，1H)，5.90(dd，J1＝9Hz，J2＝6Hz，1H)，5.31(d，J＝9Hz，1H)，4.19(q，J＝7.5Hz，2H)，4.06(m，1H)，3.82(t，J＝7.5Hz，1H)，3.17(m，2H)，2.45(m，1H)，1.98(s，3H)，1.67(m，1H)，1.60(m，1H)，1.37(m，2H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(d，J＝7.5Hz，3H)，0.89(d，J＝7.5Hz，3H)。MS(M＋H)+＝331實施例227有意空白。
實施例228 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二氟-乙烯基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯根據(jù)實施例222中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二氟-乙烯基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽，制備標題化合物(得量28mg，57％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.22(q，J＝7.5Hz，2H)，4.14(m，1H)，4.03(m，1H)，3.29(br，1H)，2.85(m，1H)，2.52(m，1H)，2.01(s，3H)，1.77(m，2H)，1.64(m，2H)，1.49(m，1H)，1.38(m，1H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，0.93(d，J＝7.5Hz，3H)，0.90(d，J＝7.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝333實施例229 (±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯根據(jù)實施例222中所述方法，但用(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽，制備標題化合物(得量48mg，75.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.49(d，1H)，7.26(s，1H)，6.18(d，1H)，4.18(q，J＝7.5Hz，2H)，4.12(m，1H)，3.91(t，J＝7.5Hz，1H)，3.51(t，J＝7.5Hz，1H)，3.40(q，J＝9Hz，1H)，2.64(m，1H)，2.00(m，1H)，1.82(s，3H)，1.75(m，1H)，1.36(m，1H)，1.26(t，J＝9Hz，3H)，0.855(d，3H)，0.84(d，3H)。
MS(M＋H)+＝337實施例230(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 230A(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例41B中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-甲?；?甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，得到標題化合物(得量0.021g，51％)。
MS(M＋H)+＝469，(M＋Na)+＝491，(2M＋Na)+＝959，(M－H)-＝467。 230B(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0039g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.52(d，J＝10.3Hz，1 H)，5.45(m，1H)，5.28(m，1H)，4.32(m，2H)，3.68(t，J＝8.8Hz，1H)，3.16(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.41(dt，J＝13.2，8.3Hz，1H)，1.81(s，3H)，1.59(m，1H)，1.53(dd，J＝6.8，1.5Hz，3H)，1.52-1.42(m，3H)，1.30(m，1H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝313，(M＋Na)+＝335，(M－H)-＝311，(2M－H)-＝623。
實施例231(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 231A(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例41B中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-甲?；?甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯并用甲基溴化鎂代替乙基溴化鎂，得到標題化合物(得量0.0285g，45％)。
MS(M＋H)+＝469，(M＋Na)+＝491。 231B(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0040g，100％)。
1H NMR(DMS0-d6)δ9.25(bs，1H)，8.75(bs，1H)，7.54(d，J＝10.3Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.29(m，1H)，4.37(bt，J＝8.3Hz，1H)，4.22(t，J＝9.7Hz，1H)，3.62(t，J＝8.8Hz，1H)，3.12(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.41(dt，J＝12.7，7.8Hz，1H)，1.78(s，3H)，1.59(m，1H)，1.53(dd，J＝6.8，2.0Hz，3H)，1.4-1.25(m，4H)，1.17(s，3H)，0.81(t，J＝6.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝313，(M＋Na)+＝335，(M－H)-＝311，(2M－H)-＝623。
實施例232(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 232A(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例41B中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-甲酰基)甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，得到標題化合物(得量0.0222g，33％)。
MS(M＋H)+＝483，(M＋Na)+＝505，(M－H)-＝481。 232B(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0035g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.1(bs，1H)，8.75(bs，1H)，7.53(d，J＝9.8Hz，1H)，5.44(m，1H)，5.28(m，1H)，4.35-4.25(m，2H)，3.67(m，1H)，3.16(五重峰，J＝8.5Hz，1H)，2.41(dt，J＝12.8，7.9Hz，1H)，1.81(s，3H)，1.60(m，1H)，1.53(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)，1.46(m，2H)，1.4-1.20(m，4H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，0.82(t，J＝6.7Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝327，(M－H)-＝325，(M＋CF3COOH)-＝439，(2M－H)-＝651實施例233 (±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-丙基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例232中所述方法制備標題化合物，但用丙基溴化鎂代替乙基溴化鎂。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，3H)，0.91(t，3H)，1.24-1.49(m，8H)，1.54(dd，3H)，1.60(m，1H)，1.81(s，3H)，2.41(m，1H)，3.15(m，1H)，3.69(t，1H)，4.28(t，1H)，4.35(t，1H)，5.17(br s，1H)，5.28(td，1H)，5.45(dq，1H)，7.54(d，1H)，8.80(br s，1H)，9.12(br s，1H)。
MS(M＋H)+＝341。
實施例234(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 234A(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-(甲硫基)甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)Marshall，J.A在J.Org.Chem.1979，第44卷，2994頁中所述方法，使(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯與二甲亞砜和乙酸酐反應得到標題化合物。 234A(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)Marshall，J.A在J.Org.Chem. 1979，第44卷，2994頁中所述方法，使(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-(甲硫基)甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯與阮內鎳反應得到標題化合物。 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
實施例235 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-甲氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例234中所述方法制備標題化合物，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替實施例234A中的(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯。
實施例236(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥甲基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 236A(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-((1-乙氧基)乙氧基甲基)-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)Still，W.C(J.Am.Chem.Soc.，100，1481(1978))的方法，使(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-氧代)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)與(乙氧基乙氧基甲基)三丁基錫烷(260mg，0.66mmol)反應，得到標題化合物(得量26.8mg，43.8％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，3H)，1.19(m，3H)，1.29(dd，3H)，1.45(s，9H)，1.46(s，9H)，1.52-1.73(m，8H)，1.99(s，3H)，2.44(m，1H)，3.24-3.74(m，5H)，3.91-4.22(m，3H)，4.49(m，1H)，4.62(m，1H)，5.37(m，1H)，5.64(m，1H)，5.97-6.41(m，1H)。
MS(M＋H)+＝557。 236B(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥甲基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽使(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-(1-乙氧基-2-乙氧基甲基)-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(13.5mg，0.024mmol)溶于THF(1ml)中，于室溫下用0.5N HCl(1ml)處理1小時。除去溶劑，于室溫下使得到的白色固體與三氟乙酸(0.8ml)在二氯甲烷(0.2ml)中反應6小時。真空濃縮該反應物過夜，得到為灰白色固體的標題化合物(得量10.7mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，3H)，1.24-1.38(m，4H)，1.52(dd，3H)，1.62(m，1H)，1.78(s，3H)，2.41(m，1H)，3.11(m，1H)，3.51(qAB，2H)，3.77(t，1H)，4.23 (t，1H)，4.40(m，1H)，5.27(t，1H)，5.45(m，1H)，7.55(d，1H)，8.87(br s，1H)，9.26(br s，1H)。
MS(M＋H)+＝329。
實施例237(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-烯丙氧基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 237A(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-烯丙氧基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例84A中所述方法，使(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯反應，但用烯丙基碘代替甲基碘(得量28mg，80％)。
MS(M＋H)+＝479，(M－H)-＝477。 237B(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-烯丙氧基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-烯丙氧基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量4mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，5.90(m，1H)，5.55(m，1H)，5.48(m，1H)，5.32(m，2H)，5.26(m，2H)，5.16(m，1H)，4.28(m，2H)，3.96(m，1H)，3.79(m，1H)，3.73(m，1H)，3.66(m，1H)，3.26(m，1H)，2.40(m，1H)，1.81(s，3H)，1.70(m，1H)，1.64(dd，J＝6.9，1.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝323，(M－H)-＝321。
實施例238(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-1-(2，5-二氫呋喃-2-基))甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 238A(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-1-(2，5-二氫呋喃-2-基))甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于25℃及氮氣下，使(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-烯丙氧基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(根據(jù)實施例237A中所述方法制備)(21mg，0.044mmol)與雙(三環(huán)己基膦)亞芐基二氯化釕(IV)[Grubb’s催化劑](7.5mg，0.009mmol)在二氯甲烷(5ml)中反應2小時。真空濃縮該反應物，所得殘留物經硅膠層析純化，用75％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量18mg，90％)。
MS(M＋H)+＝451，(M－H)-＝449。 238B(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-1-(2，5-二氫呋喃-2-基))甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-(2，5-二氫呋喃-2-基))甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量7mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，6.10(m，1H)，5.87(m，1H)，5.50(m，1H)，5.27(m，1H)，4.68(m，2H)，4.58(m，1H)，4.33(m，1H)，4.06(m，1H)，3.68(m，1H)，3.18(m，1H)，2.40(m，1H)，1.85(s，3H)，1.68(m，1H)，1.60(dd，J＝6.8，1.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝295，(M－H)-＝293。
實施例239(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-烯丙氧基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 239A(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-烯丙氧基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例84A中所述方法，使(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯反應，但用烯丙基碘代替甲基碘(得量19mg，36％)。
MS(M＋H)+＝493，(M－H)-＝491。 239B(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-烯丙氧基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-烯丙氧基-2-烯丙基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量5.7mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.06(dd，J＝8.8Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.77(m，1H)，5.50(m，1H)，5.29(m，2H)，5.17(m，1H)，5.05(m，2H)，4.27(m，2H)，4.10(dd，J＝12.2，5.4Hz，1H)，3.83(m，1H)，3.78(m，1H)，3.40(m，1H)，3.20(m，1H)，2.46(m，1H)，2.38(m，1H)，2.20(m，1H)，1.88(s，3H)，1.69(m，1H)，1.63(dd，J＝6.8，1.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝337，(M＋Na)+＝359，(M－H)-＝335。
實施例240(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-1-(3，6-二氫-2-H-吡喃-2-基))甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 240A(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-1-(3，6-二氫-2-H-吡喃-2-基))甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯于25℃及氮氣下，使(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-烯丙氧基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(根據(jù)實施例239A中所述方法制備)(11.5mg，0.023mmol)與雙(三環(huán)己基膦)亞芐基二氯化釕(IV)Grubb’s催化劑](3.8mg，0.005mmol)在二氯甲烷(3ml)反應3小時。真空濃縮該反應物，所得殘留物經硅膠層析純化，用75％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(得量5.7mg，53％)。
MS(M＋H)+＝465，(M＋Na)+＝487，(M－H)-＝463。 240B(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-1-(3，6-二氫-2-H-吡喃-2-基))甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-1-(3，6-二氫-2-H-吡喃-2-基))丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量5.9mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，5.77(m，2H)，5.50(m，1H)，5.25(m，1H)，4.21(m，2H)，4.14(m，1H)，4.04(m，1H)，3.81(m，1H)，3.40(m，1H)，3.23(m，1H)，2.41(m，1H)，2.09(m，1H)，1.88(s，3H)，1.83(m，1H)，1.70(m，1H)，1.63(d，J＝6.8Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝309，(M＋Na)+＝331，(M－H)-＝307。
根據(jù)實施例1-240中前述方法合成下列化合物實施例241 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-1-(3，6-二氫-2-H-吡喃-2-基))丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(d，9.1Hz，1H)，5.79(m，2H)，5.48(m，1H)，5.23(m，1H)，4.43(m，1H)，4.24(m，2H)，4.17(m，2H)，3.73(m，1H)，3.64(m，1H)，3.19(m，1H)，2.42(m，1H)，2.02(m，1H)，1.85(s，3H)，1.78(m，1H)，1.75(m，1H)，1.56(dd，J＝7.5，1.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝309，(M＋Na)+＝331，(M－H)-＝307。實施例242 (±)-(2R，3S，5R，1’S，2’RS)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(DMSO)δ7.7(d，J＝9.8Hz，1H)，5.61(m，1H)，5.19(dt，J＝1.8，11.0Hz，1H)，4.33(dd，J＝6.7，10.3Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.70(dd，J＝1.8，10.3Hz，1H)，3.54(q，J＝6.1Hz，1H)，3.10(m，1H)，2.35(dt，J＝12.8，6.8Hz，1H)，1.90(s，3H)，1.7(m，1H)，1.59(dd，J＝0.7，7.3Hz，3H)，1.4(m，3H)，1.2(m，2H)，0.90(t，J＝6.7Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝299實施例243 (±)-(2R，3S，5R，1’S，2’RS)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-乙氧基羰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(DMSO)δ7.75(m，1H)，5.60(m，1H)，5.29(m，1H)，4.55-4.25(m，3H)，4.15-4.0(m，3H)，3.9-3.6(m，3H)，3.15(m，1H)，2.45-2.3(m，2H)，1.9(s，3H)，1.8-1.5(m，5H)，1.2(m，3H)。
MS(M＋H)+＝343實施例244 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(DMSO-d6)d 7.91(d，J＝8.05Hz，1H)，5.50(m，2H)，5.30(m，3H)，4.27(m，1H)，4.23(m，1H)，3.75(m，1H)，3.48(m，1H)，3.23(m，1H)，3.15(s，3H)，2.40(m，1H)，1.80(s，3H)，1.68(m，1H)，1.64(dd，J＝1.83，7.32Hz，3H)MS(M＋H)+＝297，(M－H)-＝295實施例245 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙氧基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(DMSO-d6)d 7.90(d，J＝7.85Hz，1H)，5.57(m，2H)，5.48(m，3H)，4.27(m，1H)，4.22(m，1H)，3.77(m，1H)，3.60(m，1H)，3.46(m，1H)，3.23(m，2H)，2.39(m，1H)，1.80(s，3H)，1.70(m，1H)，1.64(dd，J＝1.47，6.73Hz，3H)，1.12(t，J＝6.83Hz，3H)MS(M＋H)+＝311，(M－H)-＝309實施例246 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(丙烯-2-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ7.69(d，J＝9.75Hz，1H)，5.47(m，1H)，5.28(m，1H)，5.03(m，1H)，4.86(m，1H)，4.40(m，1H)，4.30(m，1H)，4.18(m，1H)，3.97(m，1H)，3.68(m，1H)，3.21(m，1H)，2.43(m，1H)，1.82(m，1H)，1.73(s，3H)，1.64(s，3H)，1.59(m，3H)MS(M＋H)+297，(M－H)-＝295實施例247 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(丙烯-2-基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ7.65(d，J＝9.80Hz，1H)，5.48(m，1H)，5.23(m，1H)，4.99(s，1H)，4.88(s，1H)，4.46(m，1H)，4.30(m，1H)，4.19(m，1H)，3.55(m，1H)，3.22(m，1H)，2.44(m，1H)，1.78(s，3H)，1.75(m，1H)，1.65(s，3H)，1.58(dd，J＝1.23，6.70Hz，3H)MS(M＋H)+＝297，(M－H)-＝295實施例248 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-2-(丙烯-2-基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(DMSO-d6)d 7.77(d，J＝9.8Hz，1H)，5.49(m，1H)，5.25(m，1H)，5.07(m，1H)，4.94(m，1H)，4.32(m，1H)，4.25(m，1H)，3.75(m，1)，3.48(m，1H)，3.25(m，1H)，3.08(s，3H)，2.40(m，1H)，1.77(s，3H)，1.68(m，1H)，1.64(dd，J＝1.22，6.71Hz，3H)，1.56(s，3H)MS(M＋H)+＝311，(M－H)-＝309實施例249 (±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(d，J＝9.21Hz，1H)，5.58(m，1H)，5.28(m，1H)，4.37(m，1H)，3.98(m，1H)，3.57(m，1H)，3.10(m，1H)，2.45(m，1H)，1.92(s，3H)，1.76(m，1H)，1.62(dd，J＝1.83，6.72Hz，3H)，1.24(m，5H)，0.84(t，J＝7.61Hz，3H)，0.77(t，J＝7.61Hz，3H)MS(M＋H)+＝297，(M－H)-＝295
實施例250 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ7.76(d，J＝9.2Hz，1H)，5.46(m，1H)，5.29(m，1H)，4.23(m，1H)，3.63(m，1H)，3.15(m，1H)，3.01(m，1H)，2.38(m，1H)，1.87(s，3H)，1.71(m，1H)，1.60(m，3H)，1.36(m，1H)，1.20(m，4H)，0.83(t，J＝7.3Hz，6H)。
MS(M＋H)+＝297，(M－H)-＝295實施例251 (-)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯和(+)-(2S，3S，5S，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯將(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯(100mg)一次性注射到5×30cm大小的手性HPLC柱上進行層析。所述柱用得自Chiral Technologies的Chiralpak AD手性固定相填充物裝柱。流動相由流動速率為117ml/min.的1∶9乙醇己烷組成。在(24-36)分鐘和(66-96)分鐘觀察到兩個峰，分別為(-)-(2R，3S，5R，1’S)(得量45mg)和(+)-(2S，3S，5S，1’R)(得量45mg)。
(-)-(2R，3S，5R，1’S)[α]D＝-26℃(c＝0.78，二氯甲烷)
實施例252(-)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸銨鹽 于0℃，使(-)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸乙酯(根據(jù)實施例251的方法制備)(4.9mg，0.0157mmol)與氫氧化鋰(0.75mg，0.0314mmol)在甲醇(0.75ml)和水(0.25ml)的混合物中反應7小時。然后加入0.1N鹽酸水溶液(1ml)，真空濃縮該反應物，得到的殘留物在Aldrich Dowex 50WX8-400強酸性樹脂上通過離子交換層析純化。將該殘留物上柱，用水(5ml)洗滌，接著用0.5N氫氧化銨水溶液洗脫，得到標題化合物，為無色固體(得量3.9mg，83％)。[α]D＝-40℃，c＝0.08(水)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，5.38(m，1H)，5.29(m，1H)，3.92(m，1H)，3.65(t，J＝8.5Hz，1H)，3.43(m，1H)，3.33(m，1H)，2.98(m，1H)，2.23(m，1H)，1.76(s，3H)，1.54(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)，1.46(m，2H)，1.23(m，1H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(M＋H)＝285，(M＋Na)+＝307，(M－H)-＝283。
D＝-40℃，(c＝0.08，水)。實施例253 (±)-(2R，3S，5R，1，R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(MeOD-d3)δ7.8(d，J＝9.3Hz，1H)，5.49-5.43(m，1H)，5.25(dd，J＝1.95，9.3Hz，1H)，4.38-4.31(m，2H)，3.57-3.50(m，1H)，3.46(dd，J＝4.9，10.3Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.35-3.32(m，2H)，3.27(s，3H)，3.16-3.09(m，1H)，2.46-2.40(m，1H)，1.80(s，3H)，1.72-1.65(m，1H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝315，(M＋Na)+＝337，(M－H)-＝313，(M＋Cl)-＝349，(2M－H)-＝627。
實施例254 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(MeOD-d3)δ8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，5.52-5.48(m，1H)，5.27-5.22(m，1H)，4.32-4.25(m，2H)，3.74-3.71(m，1H)，3.53(dd，J＝2.4，10.1Hz，1H)，3.33-3.25(m，2H)，3.31(s，3H)，3.25(s，3H)，3.21-3.17(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)，1.86(s，3H)，1.71-1.63(m，1H)，1.62(d，J＝7.3Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝315，(M＋Na)+＝337，(M－H)-＝313，(M＋Cl)-＝349，(2M－H)-＝627。
實施例255 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥乙基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ7.60(m，1H)，5.46(m，1H)，5.30(m，1H)，4.54(m，1H)，4.35(m，1H)，4.03(m，1H)，3.96(m，1H)，3.69(m，1H)，3.15(m，1H)，2.40(m，1H)，1.98(m，2H)，1.80(s，3H)，1.70-1.50(m，5H)，1.38(m，3H)，0.83(m，3H)。
MS(M＋H)+＝343，(M－H)-＝341實施例256 (±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-(3-戊氧基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(MeOD-d3)δ5.69-5.59(m，1H)，5.33-5.25(m，1H)，4.39(m，1H)，4.34(dd，J＝7.8，10.2Hz，1H)，3.73(dd，J＝4.8，10.2Hz，1H)，3.58-3.47(m，2H)，3.38-3.24(m，1H)，3.27-3.20(m，1H)，2.61-2.52(m，1H)，2.02(s，3H)，1.90-1.78(m，1H)，1.70(dd，J＝1.7，6.8Hz，3H)，1.60-1.50(m，4H)，0.92(t，J＝7.5Hz，6H)(M＋H)+＝327，(M＋Na)+＝349
實施例257 (±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(3-戊氧基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(MeOD-d3)δ5.73-5.66(m，1H)，5.32-5.25(m，1H)，4.36(dd，J＝7.8，10.2Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.68(dd，J＝6.1，10.2Hz，1H)，3.61(d，J＝4.4Hz，2H)，3.35-3.23(m，1H)，3.24-3.16(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.03(s，3H)，1.92-1.80(m，1H)，1.70(dd，J＝2.0，7.1Hz，3H)，1.59-1.47(m，4H)，0.94-0.88(m，6H)(M＋H)+＝327，(M＋Na)+＝349實施例258 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙氧基-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，5.76(m，1H)，5.49(m，1H)，5.25(m，1H)，5.05(m，2H)，4.28(m，1H)，4.02(m，1H)，3.77(m，1H)，3.62(m，1H)，3.36(m，1H)，3.29(m，1H)，3.18(m，1H)，2.43(m，1H)，2.38(m，1H)，2.16(m，1H)，1.87(s，3H)，1.69(m，1H)，1.63(dd，J＝6.7，1.2Hz，3H)，1.12(t，J＝6.7Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝325，(M－H)-＝323。
實施例259 (±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-烯丙氧基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(DMSO-d6)δ9.16(m，2H)，8.13(d，J＝7.5Hz，1H)，5.88(m，1H)，5.50(m，1H)，5.15-5.32(m，3H)，4.35(m，2H)，3.95(m，2H)，3.61(m，1H)，3.40(m，2H)，3.20(m，1H)，2.40(m，1H)，1.87(s，3H)，1.72(m，1H)，1.62(d，J＝6.2，3H)MS(M＋1)＝297，(M＋23)＝319，(2M＋23)＝615實施例260 (±)-(2R，3S，5R，1’R，2’RS)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(2-乙氧基羰基))戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1HNMR(DMSO-d6)δ7.57(d，J＝10Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.29(m，1H)，4.35(m，1H)，4.09(m，1H，3.68(m，1H)，3.44(m，1H)，3.17(m，1H)，2.87(m，1H)，2.64(m，1H)，2.39(m，1H)，1.80(s，3H)，1.65-1.56(m，2H)，1.53(m，3H)，1.50-1.30(m，3H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，0.80(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝385，(M－H)-＝383
實施例261 (±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)-2-(1-乙酰胺基-3，4-二羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(CD3OD)δ5.58-5.70(m，1H)，5.24-5.38(m，1H)，4.34-4.50(m，2H)，3.58-3.72(m，2H)，3.42-3.48(d，2H)，2.50-2.63(m，1H)，2.04(s，3H)，1.77-1.95(m，1H)，1.65-1.76(m，4H)，1.50-1.63(m，1H)。
MS(M＋H)+＝301實施例262 (±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-3，4-二羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽1H NMR(CD3OD)δ5.58-5.72(m，1H)，5.25-5.37(m，1H)，4.30-4.45(m，2H)，3.63-3.77(m，2H)，3.44-3.49(d，2H)，2.50-2.63(m，1H)，2.03(s，3H)，1.76-1.95(m，2H)，1.65-1.75(m，4H)。
MS(M＋H)+＝301。
實施例263(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 263A(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例84A中所述方法，用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量4.2mg，20％)。
MS(M＋H)+＝427，(M＋Na)+＝449，(M－H)-＝425。 263B(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量0.0031g,100％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(d，J＝7.9Hz，1H)，5.50(m，1H)，5.23(m，1H)，4.33(m，1H)，3.56(dd，J＝9.7，8.0Hz，1H)，3.4-3.3(m，2H)，3.26(s，3H)，3.19(m，1H)，2.39(dt，J＝12.8，7.3Hz.1H)，1.86(s，3H)，1.71(m，1H)，1.61(dd，J＝6.7，1.8Hz，3H)。
MS(M＋H)+＝271，(M＋Na)+＝293。
實施例264(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-二甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽 264A(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-二甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯根據(jù)實施例41B中所述方法制備標題化合物，但用叔丁基鋰代替乙基溴化鎂，得到(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-二甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯(得量2.5mg，11％)。
(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)MS(M＋H)+＝469，(M－H)-＝467。 264B(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)實施例41C中所述方法，但用(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-二甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯代替(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸叔丁酯，制備標題化合物(得量2.3mg，100％)。
1H NMR(D2O)δ5.40(m，1H)，5.10(t，J＝5.5Hz，1H)，4.13(t，J＝9.2Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.22(d，J＝7.3Hz，1H)，3.00(m，1H)，2.41(m，1H)，1.70(s，3H)，1.45(m，1H)，1.39(d，J＝4.9Hz，3H)，1.07(t，J＝5.5Hz，1H)，0.70(s，9H)MS(M＋H)+＝313。
采用上述方法和本領域技術人員的普通知識，可以制備取自表1一個母核表示的本發(fā)明化合物(其中Ac為乙?；?，取自表2的一個Y取代基，取自表3的一個R取代基和取自表4a、4b、4c、4d、4e、4f或4g的一個R3取代基。表1 表2 表3—H1 表4a 表4b 表4d 表4e 表4f 表4g 根據(jù)下述方法可以確定本發(fā)明化合物在體外抑制神經氨酸酶的能力。
神經氨酸酶抑制測定使流感病毒A/N1/PR/8/34生長于受精卵的尿囊腔中并通過蔗糖密度梯度離心純化(Laver，W.G.(1969)“Fundamental Techniques inVirology”(K.Habel和N.P.Salzman編輯)92-86頁，Academic Press，New York)。從生長于MDCK細胞中病毒的組織培養(yǎng)上清液中獲得流感病毒A/N2/Tokyo/3/67。如先前所述(Air，G.M.，Laver，W.G.，Luo，M.，Stray，S.J.，Legrone，G.和Webster，R.G.(1990).Virology.177.，578-587)，通過用TPCK-胰蛋白酶消化所述病毒，接著離心，然后用蔗糖密度梯度離心純化神經氨酸酶催化片段并透析來制備B/Memphis/3/89病毒的神經氨酸酶。
神經氨酸酶抑制測定采用與A/N1/PR/8/34或A/N2/Tokyo/3/67全病毒或B/Memphis/3/89催化頭片段有關的神經氨酸酶的酶活性。在試驗當天，用20mMN-乙基嗎啉、10mM氯化鈣、pH7.5的緩沖液適當稀釋所述全病毒或催化片段。神經氨酸酶抑制測定在20mMN-乙基嗎啉、10mM氯化鈣、含5％DMSO的pH7.5緩沖液中進行。反應混合物包括神經氨酸酶、抑制劑(待測化合物)和20-30μM4-甲基-7-羥基香豆素基(unbelliferyl)唾液酸底物(在總體積200μl中)，并使之置于96孔白色U-形平板中。一般來說，對于每個Ki值測定使用5-8個濃度的抑制劑。通過加入酶來引發(fā)反應，并使在室溫下進行30-60分鐘。在反應期間，通過裝備有分別為355+/-35nm和460+/-25nm的激發(fā)和發(fā)射濾波器的Fluoroskan11平板讀出儀(ICN Biomedical)，每分鐘測定一次該平板各孔的熒光。所述平板讀出儀受DeltaSoftII軟件(Biometallics)和Macintosh計算機的控制。如果該化合物在反應期間顯示出線性反應速率，則用于劑量-反應研究的反應速率適合于使用非線性回歸程序(Kaleidagraph)的方程1，以確定總Ki值(Segel，I.H.(1975)酶動力學，第105-106頁，Wiley-Interscience，New York)。
(1－Vi/Vo)＝[I]/{[I]＋Ki(1＋[S]/Km)} 方程1在方程1中，Vi和Vo分別表示抑制的和未抑制的反應速率，Km＝16-40μM(取決于待測的神經氨酸酶的菌株)。對顯示出緩慢-結合抑制(Morrison，J.F.(1982)Trends Biochem.Sci.7，102-105)的那些化合物，以與第一次試驗相同的方式進行第二次試驗，但神經氨酸酶和抑制劑應于室溫及無底物存在下預溫育2小時，然后用底物引發(fā)該反應。所得線性速率的數(shù)據(jù)分析如上述進行。
方程2用于測定亞納摩爾范圍的Ki值(Morrison，J.F和Stone，S.R.(1985)Comments Mol.Cell Biophys.2，347-368)。
V＝A{sqrt{(Ki’＋It－Et)A2＋4Ki’Et}－(Ki’＋It－Et)}方程2在方程2中，V＝速率；A＝αkcat[S]/2(Km＋[S])；α為將熒光單位轉換為摩爾濃度的因子；Ki’＝Ki(1＋[S]/Km)；It＝抑制劑總濃度，而Et＝神經氨酸酶的總活性濃度。
本發(fā)明化合物抑制具有Ki值在約0.1納摩爾和約500微摩爾之間的A型流感神經氨酸酶和B型流感神經氨酸酶。本發(fā)明的優(yōu)選化合物抑制具有Ki值在約0.1納摩爾和約3.5微摩爾之間的A型流感神經氨酸酶和B型流感神經氨酸酶。
本發(fā)明化合物抑制細胞培養(yǎng)中噬斑形成的能力可通過下述方法確定。
細胞培養(yǎng)噬斑形成抑制試驗細胞培養(yǎng)使得自American Type Culture Collection的MDCK細胞生長于補充有10％胎牛血清(JRH Biosciences)、40mM HEPES緩沖液(GibcoBRL)和抗生素(GibcoBRL)的高葡糖(GibcoBRL)Dulbecco’sModified Eagle Medium(DMEM)中。于37℃和5％二氧化碳下，使細胞在燒瓶或旋轉瓶中進行常規(guī)培養(yǎng)。在融合時，細胞減少至500000個細胞/ml的密度，用胰蛋白酶/EDTA(GibcoBRL)進行單層處理，接著進行細胞離心、再懸浮并在生長培養(yǎng)基中稀釋。以1ml/1cm2生長面積的體積對表面積的比率接種細胞。
噬斑測定方案在MDCK細胞匯合后移去6孔平板上的生長培養(yǎng)基，用1.5ml含有預混合病毒(流感A/Tokyo/3/67[H2N2])(40-100噬斑形成單位)和2×濃度待測化合物的測定培養(yǎng)基(具有1％胎牛血清、40mM HEPES緩沖液和抗生素的DMEM)覆蓋細胞。將該平板置于振蕩器(rocker)上并于室溫下溫育2小時。在病毒吸附期間，制備瓊脂覆蓋的培養(yǎng)基。在微波爐中融化覆蓋培養(yǎng)基(具有40mM HEPES緩沖液的DMEM)的2×瓊脂糖(終濃度0.6％的瓊脂糖)，然后置于48℃水浴中維持溫度平衡。在病毒吸附期過后，加入1.5ml瓊脂覆蓋的培養(yǎng)基并與每孔中的1.5ml含有病毒和待測化合物的培養(yǎng)基混合。
將培養(yǎng)物于35℃溫育所需的時間(通常為數(shù)天)以產生噬斑。用3.7％的PBS中的福爾馬林固定噬斑20分鐘，接著移去瓊脂覆蓋物并用0.1％的蒸餾水中的結晶紫染色15分鐘。計數(shù)噬斑并用回歸分析由多個不同濃度的待測化合物確定EC50濃度。
病毒貯備液在裝有DMEM(補充有1％FCS、40mM HEPES緩沖液和抗生素)的于37℃溫育的MDCK匯合旋轉玻瓶中制備貯備液。用每孔的多重感染的約0.1噬斑形成單位接種玻瓶。在觀察到病毒的致細胞病變作用即將完成后，收獲旋轉瓶。從得自低速離心的培養(yǎng)基和細胞溶胞產物的上清液中制備貯備液。滴定貯備液并于-80℃貯存。
本發(fā)明化合物對在MDCK細胞中流感病毒A/N2/Tokyo提供噬斑形成抑制作用，其EC50值在約100微摩爾和約1納摩爾之間。本發(fā)明優(yōu)選的化合物以其約1微摩爾和約1納摩爾之間的EC50值對MDCK細胞中的流感病毒A/N2/Tokyo提供噬斑形成抑制作用。
采用下述方法可以測試本發(fā)明化合物在體內的抗病毒活性。
體內抗病毒效果測定方法麻醉(七氟醚)雌性BALB/c小鼠并用0.1mlA型流感VR-95(PuertoRico PR8-34)的10-2稀釋液(由冷凍貯備液稀釋)鼻內接種(IN)。這種病毒濃度可確保在接種5天內使小鼠發(fā)病。在感染前4小時及感染后4小時處理小鼠，此后定期用下列療法之一處理無治療；待測化合物(100、25、6.25、1.39mg/kg/天BD，PO)；或溶媒(無菌水BD，PO)。用0.9％鹽水接種一組10只動物(指定為對照)。確定百分存活率。在第5天收集肺，稱重并根據(jù)實變(consolidatio)百分比(0、10-20、25-50、50-75、75-100％)分別評分為0、1、2、3或4。此外，對每對肺成像分析，以確定肺的實際實變百分比。
本發(fā)明化合物可以以衍生自無機酸或有機酸的鹽形式使用。這些鹽包括(但不限于)下列的鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸式硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。用這樣的試劑如低級烷基鹵(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、長鏈鹵化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵(如芐基和苯乙基溴)等也可使含堿性氮基團季銨化。由此可獲得水溶性或油溶性或可分散的產物。
可用來形成藥學上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括這樣的無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及這樣的有機酸，例如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。其它的鹽包括與堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂所成的鹽，或與銨所成的鹽或N(R**)4+鹽(其中R**為低級烷基)。
此外，還打算包括本發(fā)明化合物與天然存在的氨基酸之一所成的鹽。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選的鹽包括鹽酸鹽、甲磺酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽和羥乙基磺酸鹽。
本發(fā)明的式I、II和III化合物可以具有為酸性基團(例如，－CO2H、-SO3H、-SO2H、-PO3H2、-PO2H)的取代基。具有為此類酸性基團的酯的取代基的本發(fā)明式I、II和III化合物也包括在本發(fā)明中。這樣的酯可以作為前藥。本發(fā)明的前藥可在體內經代謝而提供上述式I、II或III母體化合物的酸性取代基。前藥也可用來增加這些物質的溶解度和/或胃腸道的吸收。這些前藥也可以用來增加溶解度以便靜脈內給予所述化合物。前藥也可以用于增加所述化合物的疏水性。前藥也可以通過增加吸收和/或減弱首過(first-pass)機制來提高所述化合物的口服生物利用度。前藥也可在增加化合物的組織滲透性方面起作用，由此而導致在感染組織中提高活性和/或降低清除率。
本發(fā)明設計的此類酯包括烷基酯，尤其是低級烷基酯，包括(但不限于)乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、仲丁酯、異丁酯、叔丁酯、正戊基酯等；烷氧基烷基酯，尤其是低級烷氧基低級烷基酯，包括(但不限于)甲氧基甲酯、1-乙氧基乙酯、2-甲氧基乙酯、異丙氧基甲酯、叔丁氧基甲酯等；烷氧基烷氧基烷基酯，尤其是烷氧基烷氧基-取代的低級烷基酯，包括(但不限于)2-甲氧基乙氧基甲酯等；芳氧基烷基酯，尤其是芳氧基-取代的低級烷基酯，包括(但不限于)苯氧基甲酯等，其中所述芳基是未取代的或如本文前面定義的那樣被取代；鹵代烷氧基烷基酯，尤其是鹵代烷氧基-取代的低級烷基酯，包括(但不限于)2，2，2-三氯乙氧基甲酯等；烷氧基羰基烷基酯，尤其是低級烷氧基羰基-取代的低級烷基酯，包括(但不限于)甲氧基羰基甲酯等；氰基烷基酯，尤其是氰基-取代的低級烷基酯，包括(但不限于)氰基甲酯、2-氰基乙酯等；硫代烷氧基甲酯，尤其是低級硫代烷氧基-取代的甲酯，包括(但不限于)甲硫基甲酯、乙硫基甲酯等；烷基磺酰基烷基酯，尤其是低級烷基磺?；?取代的低級烷基酯，包括(但不限于)2-甲磺?；阴サ龋环蓟酋；榛?，尤其是芳基磺?；?取代的低級烷基酯，包括(但不限于)2-苯磺?；阴ズ?-甲苯磺酰基乙酯等；酰氧基烷基酯，尤其是低級烷基酰氧基-取代的低級烷基酯，包括(但不限于)甲酰氧基甲酯、乙酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、乙酰氧基乙酯、新戊酰氧基乙酯等；環(huán)烷基羰基氧基烷基酯，包括(但不限于)環(huán)戊基羰基氧基甲酯、環(huán)己基羰基氧基甲酯、環(huán)戊基羰基氧基乙酯、環(huán)己基羰基氧基乙酯等；
芳基羰基氧基烷基酯，包括(但不限于)苯甲酰氧基甲酯等；(烷氧基羰基氧基)烷基酯，尤其是(低級烷氧基羰基氧基)-取代的低級烷基酯，包括(但不限于)甲氧基羰基氧基甲酯、乙氧基羰基氧基甲酯、1-(甲氧基羰基氧基)乙酯、2-(乙氧基羰基氧基)乙酯等；(環(huán)烷氧基羰基氧基)烷基酯，尤其是(環(huán)烷氧基羰基氧基)-取代的低級烷基酯，包括(但不限于)環(huán)己氧基羰基氧基甲酯、環(huán)戊氧基羰基氧基乙酯、環(huán)己氧基羰基氧基丙酯等；氧代間二氧雜環(huán)戊烯基甲酯包括(但不限于)(5-苯基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲酯、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲酯、[5-(4-氟代苯基)-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲酯、[5-(4-氯代苯基)-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲酯、(2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲酯、(5-乙基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲酯、(5-丙基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲酯、(5-異丙基-2-氧代1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲酯、(5-丁基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲酯等；2-苯并[c]呋喃酮基酯，其中2-苯并[c]呋喃酮基的苯環(huán)是未取代的或如本文前面定義的那樣被取代，包括(但不限于)2-苯并[c]呋喃酮基酯、二甲基2-苯并[c]呋喃酮基酯、二甲氧基2-苯并[c]呋喃酮基酯等；芳基酯包括(但不限于)苯酯、萘酯、2，3-二氫化茚基酯等；芳烷基酯，尤其是芳基-取代的低級烷基酯，包括(但不限于)芐酯、苯乙基酯、3-苯基丙酯、萘甲酯等，其中芳烷基的芳基部分是未取代的或如本文前面定義的那樣被取代；二烷基氨基烷基酯，尤其是二烷基氨基-取代的低級烷基酯，包括(但不限于)2-(N，N-二甲基氨基)乙酯、2-(N，N-二乙基氨基)乙酯等；(雜環(huán))烷基酯，尤其是雜環(huán)-取代的低級烷基酯，其中雜環(huán)是含氮雜環(huán)，包括，但不限于(雜環(huán))甲酯等，其中(雜環(huán))烷基的雜環(huán)部分是未取代的或如本文前面定義的那樣被取代；和羧基烷基酯，尤其是羧基-取代的低級烷基酯，包括(但不限于)羧基甲酯等；以及其它等等。
優(yōu)選的式I、II或III的含酸化合物的前藥酯為低級烷基酯，包括(但不限于)乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、仲丁酯、異丁酯、叔丁酯、正戊基酯和芐酯，其中苯環(huán)是未取代的或如本文前面定義的那樣被取代。
制備式I、II或III化合物的前藥酯的方法是本領域熟知的，包括使所述酸與相應的鹵化物(例如，氯化物或酰氯)和堿(例如，三乙胺、DBU、N，N-二甲基氨基吡啶等)在惰性溶劑(例如，DMF、乙腈、N-甲基吡咯烷酮等)中反應；使所述酸的活化衍生物(例如，酰氯、磺酰氯、一氯膦酸酯等)與相應的醇或醇鹽等反應。
本發(fā)明前藥的其它實例包括羥基取代的式I、II或III化合物的酯，其可被下列基團酰化封閉的或未封閉的氨基酸殘基、磷酸酯官能團、半琥珀酸酯殘基、式R100C(O)-或R100C(S)-的酰基殘基(其中R100為氫、低級烷基、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧基烷基、硫代烷氧基烷基或鹵代烷氧基)或式Ra-C(Rb)(Rd)-C(O)-或Ra-C(Rb)(Rd)-C(S)-的?；鶜埢?其中Rb和Rd獨立選自氫或低級烷基，而Ra為-N(Re)(Rf)、-ORe或-SRe(其中Re和Rf獨立選自氫、低級烷基和鹵代烷基)，或具有式R101NH(CH2)2NHCH2C(O)-或R101NH(CH2)2OCH2C(O)-的氨基-?；鶜埢?其中R101為氫、低級烷基、(芳基)烷基、(環(huán)烷基)烷基、?；⒈郊柞；颚?氨基?；?。特別重要的氨基酸酯為甘氨酸酯和賴氨酸酯；然而，也可使用其它的氨基酸殘基，包括任何天然存在的氨基酸，還包括其中氨基?；鶠?C(O)CH2NR102R103(其中R102和R103獨立選自氫和低級烷基)或基團-NR102R103(其中R102和R103一起形成含氮雜環(huán))的氨基酸。
其它的前藥包括羥基取代的式I、II或III化合物，其中羥基被式-CH(R104)OC(O)R105或-CH(R104)OC(S)R105的取代基官能化(其中R105為低級烷基、鹵代烷基、烷氧基、硫代烷氧基或鹵代烷氧基和R104為氫、低級烷基、鹵代烷基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基)。此類前藥可根據(jù)Schreiber(Tetrahedron Lett.1983，24，2363)的方法，通過相應的甲代烯丙基醚在甲醇中的臭氧解，接著用乙酸酐處理來制備。
通過使羥基取代的式I、II或III化合物與活化的氨基酰基、磷酰基、半琥珀酰基或?；苌锓磻獊磉M行羥基取代的式I、II或III化合物的酯的制備。
本發(fā)明的羥基取代的化合物的前藥也可通過用(鹵代)烷基酯使羥基取代的式I、II或III化合物烷基化，用雙-(鏈烷?；?或使羥基取代的式I、II或III化合物產生乙?；D移作用或用活化的醛與羥基縮合，接著使中間體半縮醛酰基化來制備。
在制備前藥時，為避免不需要的副反應，往往需要保護其它的反應的官能團。反應的基團被保護后，可使所需的基團官能化。然后使得到的官能化產物去保護，以除去加入以阻止不需要的副反應的保護基團。這樣就得到所需的前藥。制備保護基團的適合的反應條件是本領域熟知的。反應條件的一個來源可在T.H.Greene和P.G.M.Wuts，有機合成的保護基團，第2版，John Wiley & Sons，New York(1991)中發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明也包括為酯或前藥以及為鹽的式I、II或III化合物。例如，本發(fā)明化合物可以是羧酸酯，也可以是相同化合物上的胺或含氮取代基的酸加成鹽。
本發(fā)明化合物用于抑制來自含有神經氨酸酶的致病微生物的神經氨酸酶。本發(fā)明化合物用于(在人體，其它動物和家禽中)治療或預防由含有神經氨酸酶的微生物引起的疾病。
本發(fā)明化合物用于在體外或體內(特別是在哺乳動物，尤其是在人中)抑制A型流感病毒的神經氨酸酶和B型流感病毒的神經氨酸酶。本發(fā)明化合物也用于在體內抑制流感病毒、正粘病毒和副粘病毒，特別是在人和其它哺乳動物中抑制A型流感病毒和B型流感病毒。本發(fā)明化合物也用于在體內治療由流感病毒、正粘病毒和副粘病毒引起的感染，特別是由A型流感病毒和B型流感病毒引起的人體疾病。本發(fā)明化合物也用于在人和其它哺乳動物體內預防由流感病毒、正粘病毒和副粘病毒引起的感染，特別是預防A型流感和B型流感病毒性感染，尤其是預防處于發(fā)生與流感病毒感染并發(fā)的或作為流感病毒感染后遺癥的其它呼吸道疾病高危人群或患有慢性呼吸道疾病(如哮喘、肺氣腫或囊性纖維變性)人群中的A型流感病毒和B型流感病毒性感染。
以單一劑量或分劑量給予人或其它哺乳動物宿主的總的日劑量可以是，例如，0.001-300mg/kg體重/日，更常見為0.1-10mg/kg體重/日的量。劑量單位組合物可含有這些量的亞劑量，以構成日劑量。
可以與載體物質混合來產生單位劑型的活性組分的量將根據(jù)待治療的宿主和具體的給藥途徑而變化。
但是，應該理解，對于任何具體的病人來說，特定的劑量水平將取決于多種因素，包括使用的具體化合物的活性、年齡、體重、身體健康狀況、性別、飲食、給藥次數(shù)、給藥途徑、排泄速率、合并用藥情況以及治療的具體疾病的嚴重程度。
在感染前或確定的癥狀出現(xiàn)和/或確診感染后，開始給予本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物可以以含有常規(guī)無毒的藥學上可接受的載體、輔助劑和溶媒(如果需要)的劑量單位制劑經口、胃腸外、舌下、鼻內給予，經肺內給予，作為溶液、懸浮液或干粉(例如，以噴霧的方式)吸入或吹入，或經直腸給予。在此所用的術語胃腸外包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸注技術。
注射劑，例如無菌注射水性或油性懸浮液，可以根據(jù)已知的技術，使用合適的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑配制。無菌注射劑也可以是在無毒的、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如，為在1，3-丙二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿娜苊胶腿軇┯兴?、Ringer’s溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油類通常用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的一-或二甘油酯。另外，發(fā)現(xiàn)脂肪酸如油酸可以用于注射劑的制備。
直腸給藥的栓劑可通過將所述藥物與合適的非刺激性賦形劑如可可脂和聚乙二醇混合來制備，這些物質在常溫下為固體而在直腸溫度下為液體，因而可在直腸中融化而釋放出藥物。
口服給藥的固體劑型可包括膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。這些劑型還可包含另外的非惰性稀釋劑的物質如潤滑劑(像硬脂酸鎂)，這是通常的慣例。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，這些劑型還可包括緩沖劑。片劑和丸劑還可以另外用腸溶衣包衣。
口服給藥的液體劑型可包括藥學上可接受的、含有本領域常用的惰性稀釋劑如水的乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。此類組合物還可包含輔助劑，例如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑和芳香劑。
本發(fā)明化合物也可以脂質體的形式給予。如本領域所熟知的，脂質體通常衍生自磷脂或其它脂類物質。脂質體可由分散于含水介質中的單層或多層水合液晶而形成。可以使用能夠形成脂質體的任何無毒的、生理學上可接受的且可代謝的脂。除了本發(fā)明化合物外，本發(fā)明的脂質體形式的組合物還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂類為磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，包括天然的和合成的。
形成脂質體的方法是本領域已知的。參見，例如，Prescott編輯，細胞生物學的方法，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，33頁等。
本發(fā)明化合物可以作為單獨的活性藥物給予，但它們還可與一種或多種抗感染劑和/或其它用于治療其它急性或慢性呼吸道疾病的藥物聯(lián)合使用。與本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥的其它藥物包括流感疫苗；其它流感抑制劑如金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林等；另一種流感神經氨酸酶抑制劑如zanamivir或GS4104等；用于治療呼吸道細菌感染和支氣管炎的藥物，如紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等；用于治療哮喘的藥物如齊留通、沙丁胺醇、沙美特羅、福莫特羅、異丙托溴銨、吸入的類固醇類等，或用于治療哮喘的抗炎藥如倍氯米松、倍氯米松二丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、曲安奈德、氟尼縮松、色甘酸、zafirlukast、montelukast。
當聯(lián)合用藥時，可將治療劑配制為在相同的時間或不同的時間給予的分開的組合物，或將治療劑作為單一的組合物給予。
上述僅僅是為說明本發(fā)明，并不意味著將本發(fā)明限制于所公開的化合物。對本領域技術人員來說顯而易見，各種變化和改變均應視為在所附權利要求書中定義的本發(fā)明的實質范圍內。
權利要求
1.下式的化合物 或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥，其中R1選自(a)-CO2H，(b)-CH2CO2H，(c)-SO3H，(d)-CH2SO3H，(e)-SO2H，(f)-CH2SO2H，(g)-PO3H2，(h)-CH2PO3H2，(i)-PO2H，(j)-CH2PO2H，(k)四唑基，(l)-CH2-四唑基，(m)-C(＝O)-NH-S(O)2-R11，(n)-CH2C(＝O)-NH-S(O)2-R11，(o)-SO2N(T-R11)R12和(p)-CH2SO2N(T-R11)R12，其中T選自(i)鍵，(ii)-C(＝O)-，(iii)-C(＝O)O-，(iv)-C(＝O)S-，(v)-C(＝O)NR36-，(vi)-C(＝S)O-，(vii)-C(＝S)S-和(viii)-C(＝S)NR36，R11選自(i)C1-C12烷基，(ii)C2-C12鏈烯基，(iii)環(huán)烷基，(iv)(環(huán)烷基)烷基，(v)(環(huán)烷基)鏈烯基，(vi)環(huán)烯基，(vii)(環(huán)烯基)烷基，(viii)(環(huán)烯基)鏈烯基，(ix)芳基，(x)(芳基)烷基，(xi)(芳基)鏈烯基，(xii)雜環(huán)基，(xii)(雜環(huán)基)烷基和(xiv)(雜環(huán)基)鏈烯基；及R12和R36獨立選自(i)氫，(ii)C1-C12烷基，(iii)C2-C12鏈烯基，(iv)環(huán)烷基，(v)(環(huán)烷基)烷基，(vi)(環(huán)烷基)鏈烯基，(vii)環(huán)烯基，(viii)(環(huán)烯基)烷基，(ix)(環(huán)烯基)鏈烯基，(x)芳基，(xi)(芳基)烷基，(xii)(芳基)鏈烯基，(xii)雜環(huán)基，(xiv)(雜環(huán)基)烷基和(xv)(雜環(huán)基)鏈烯基；X選自(a)-C(＝O)-N(R*)-，(b)-N(R*)-C(＝O)-，(c)-C(＝S)-N(R*)-，(d)-N(R*)-C(＝S)-，(e)-N(R*)-SO2-和(f)-SO2-N(R*)-，其中R*為氫、C1-C3低級烷基或環(huán)丙基；R2選自(a)氫，(b)C1-C6烷基，(c)C2-C6鏈烯基，(d)C3-C6環(huán)烷基，(e)C5-C6環(huán)烯基，(f)鹵代C1-C6烷基和(g)鹵代C2-C6鏈烯基；或R2-X-為 其中Y1為-CH2-、-O-、-S-或-NH-和Y2為-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb獨立選自氫、C1-C3低級烷基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、硫代甲基、1-硫代乙基、2-硫代乙基、甲氧基甲基、N-甲基氨基甲基和甲硫基甲基；R3和R4獨立選自(a)氫，(b)環(huán)烷基，(c)環(huán)烯基，(d)雜環(huán)基，(e)芳基和(f)-Z-R14其中Z為(i)-C(R37a)(R37b)-，(ii)-C(R47)＝C(R48)-，(iii)-C≡C-、(iv)-C(＝O)-，(v)-C(＝S)-，(vi)-C(＝NR15)-，(vii)-C(R37a)(OR37c)-，(viii)-C(R37a)(SR37c)-，(ix)-C(R37a)(N(R37b)(R37c))-，(x)-C(R37a)(R37b)-O-，(xi)-C(R37a)(R37b)-N(R37c)-，(xii)-C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-，(xiii)-C(R37a)(R37b)-N(OH)-，(xiv)-C(R37a)(R37b)-S-，(xv)-C(R37a)(R37b)-S(O)-，(xvi)-C(R37a)(R37b)-S(O)2-，(xvii)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-，(xviii)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-，(xix)-C(R37a)(R37b)-C(＝NR15)-，(xx)-C(R37a)(OR37c)-C(＝O)-，(xxi)-C(R37a)(SR37c)-C(＝O)-，(xxii)-C(R37a)(OR37c)-C(＝S)-，(xxiii)-C(R37a)(SR37c)-C(＝S)-，(xxiv)-C(＝O)-C(R37a)(OR37C)-，(xxv)-C(＝O)-C(R37a)(SR37C)-，(xxvi)-C(＝S)-C(R37a)(OR37C)-，(xxvii)-C(＝S)-C(R37a)(SR37C)-，(xxviii)-C(R37a)(OR37C)-C(R37a)(OR37C)-(xxix)-C(R37a)(SR37C)-C(R37a)(OR37C)-，(xxx)-C(R37a)(OR37C)-C(R37a)(SR37C)-，(xxxi)-C(R37a)(SR37C)-C(R37a)(sR37C)-，(xxxii)-C(＝O)-C(＝O)-，(xxxiii)-C(＝S)-C(＝S)-，(xxxiv)-C(＝O)-O-，(xxxv)-C(＝O)-S-，(xxxvi)-C(＝S)-O-，(xxxvii)-C(＝S)-S-，(xxxviii)-C(＝O)-N(R37a)-，(xxxix)-C(＝S)-N(R37a)-，(xl)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-N(R37a)-，(xli)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-N(R37a)-，(xlii)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-O-，(xliii)-C(R37a)(R37b)-C(＝O)-S-，(xliv)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-O-，(xlv)-C(R37a)(R37b)-C(＝S)-S-，(xlvi)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-，(xlvii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-，(xlviii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-，(xlix)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-，(l)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-，(li)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-，(lii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-N(R37a)-，(liii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-N(R37a)-，(liv)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-O-，(lv)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-S-，(lvi)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-O-，(lvii)-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-S-，(lviii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-N(R37a)-，(lix)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-N(R37a)-，(lx)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-N(R37a)-，(lxi)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-N(R37a)-，(lxii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-O-，(lxiii)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-O-，(lxiv)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-S-，(lxv)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-S-，(lxvi)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-O-，(lxvii)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-O-，(lxviii)-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-S-，(lxix)-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-S-或(lxx)-C(R37a)(R37b)-C(R37a)(OR37c)-；R14為(i)氫，(ii)C1-C12烷基，(iii)鹵代烷基，(iv)羥烷基，(v)硫羥取代的烷基，(vi)R37cO-取代的烷基，(vii)R37cS-取代的烷基，(viii)氨基烷基，(ix)(R37c)NH-取代的烷基，(x)(R37a)(R37c)N-取代的烷基，(xi)R37aO-(O＝)C-取代的烷基，(xii)R37aS-(O＝)C-取代的烷基，(xiii)R37aO-(S＝)C-取代的烷基，(xiv)R37aS-(S＝)C-取代的烷基，(xv)(R37aO)2-P(＝O)-取代的烷基，(xvi)氰基烷基，(xvii)C2-C12鏈烯基，(xviii)鹵代鏈烯基，(xix)C2-C12鏈炔基，(xx)環(huán)烷基，(xxi)(環(huán)烷基)烷基，(xxii)(環(huán)烷基)鏈烯基，(xxiii)(環(huán)烷基)鏈炔基，(xxiv)環(huán)烯基，(xxv)(環(huán)烯基)烷基，(xxvi)(環(huán)烯基)鏈烯基，(xxvii)(環(huán)烯基)鏈炔基，(xxviii)芳基，(xxix)(芳基)烷基，(xxx)(芳基)鏈烯基，(xxxi)(芳基)鏈炔基，(xxxii)雜環(huán)基，(xxxiii)(雜環(huán))烷基，(xxxiv)(雜環(huán))鏈烯基或(xxxv)(雜環(huán))鏈炔基，前提是，當Z為-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-O-，-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-O-，-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝O)-S-，-C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(＝S)-S-，-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-O-，-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-O-，-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-O-，-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-O-，-C(R37a)(R37b)-O-C(＝O)-S-，-C(R37a)(R37b)-O-C(＝S)-S-，-C(R37a)(R37b)-S-C(＝O)-S-或-C(R37a)(R37b)-S-C(＝S)-S-時，則R14不是氫；R37a、R37b、R47和R48在每種情況下，獨立選自(i)氫，(ii)C1-C12烷基，(iii)鹵代烷基，(iv)羥烷基，(v)烷氧基烷基，(vi)C2-C12鏈烯基，(vii)鹵代鏈烯基，(vii)C2-C2-C12鏈炔基，(ix)環(huán)烷基，(x)(環(huán)烷基)烷基，(xi)(環(huán)烷基)鏈烯基，(xii)(環(huán)烷基)鏈炔基，(xiii)環(huán)烯基，(xiv)(環(huán)烯基)烷基，(xv)(環(huán)烯基)鏈烯基，(xvi)(環(huán)烯基)鏈炔基，(xvii)芳基，(xviii)(芳基)烷基，(xix)(芳基)鏈烯基，(xx)(芳基)鏈炔基，(xxi)雜環(huán)基，(xxii)(雜環(huán))烷基，(xxiii)(雜環(huán))鏈烯基和(xxiv)(雜環(huán))鏈炔基；R37c在每種情況下，獨立選自(i)氫，(ii)C1-C12烷基，(iii)鹵代烷基，(i)C2-C12鏈烯基，(v)鹵代鏈烯基，(vi)C2-C12鏈炔基(vii)環(huán)烷基，(viii)(環(huán)烷基)烷基，(ix)(環(huán)烷基)鏈烯基，(x)(環(huán)烷基)鏈炔基，(xi)環(huán)烯基，(xii)(環(huán)烯基)烷基，(xiii)(環(huán)烯基)鏈烯基，(xiv)(環(huán)烯基)鏈炔基，(xv)芳基，(xvi)(芳基)烷基，(xvii)(芳基)鏈烯基，(xviii)(芳基)鏈炔基，(xix)雜環(huán)基，(xx)(雜環(huán))烷基，(xxi)(雜環(huán))鏈烯基，(xxii)(雜環(huán))鏈炔基，(xxiii)-C(＝O)-R14，(xxiv)-C(＝S)-R14，(xxv)-S(O)2-R14和(xxvi)羥烷基；或當Z為-C(R37a)(R37b)-N(R37c)-時，則N(R37c)和R14在一起時為疊氮基；或者當Z為-C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)-時，則N(O)(R37c)和R14在一起時為具有至少一個N-氧化的環(huán)氮原子的N-氧化的3-7元雜環(huán)；或者當Z為-C(R37a)(OR37c)-、-C(R37a)(SR37c)-或-C(R37a)(N(R37b)(R37c))-時，則R37a、R14和它們連接的碳原子(當在一起時)形成環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基或環(huán)己烯基環(huán)；R15選自(i)氫，(ii)羥基，(iii)氨基，(iv)C1-C12烷基，(v)鹵代烷基，(vi)C2-C12鏈烯基，(vii)鹵代鏈烯基，(viii)環(huán)烷基，(ix)(環(huán)烷基)烷基，(x)(環(huán)烷基)鏈烯基，(xi)環(huán)烯基，(xii)(環(huán)烯基)烷基，(xiii)(環(huán)烯基)鏈烯基，(xiv)芳基，(xv)(芳基)烷基，(xvi)(芳基)鏈烯基，(xvii)雜環(huán)基，(xviii)(雜環(huán))烷基和(xix)(雜環(huán))鏈烯基；或者R3和R4與它們連接的原子共同形成具有3-8個環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)；R5選自(a)氫，(b)-CH(R38)2，(c)-O-R40，(d)C2-C4鏈炔基，(e)環(huán)丙基，(f)環(huán)丁基，(g)-C(＝Q1)-R17，及(h)-N(R19)2其中Q1為O、S或N(R18)；R17和R18在每種情況下，獨立選自氫、甲基和乙基；R19、R38和R40在每種情況下，獨立選自(i)氫，(ii)C1-C12烷基，(iii)鹵代烷基，(iv)C2-C12鏈烯基，(v)鹵代鏈烯基，(xi)環(huán)烷基，(vii)(環(huán)烷基)烷基，(viii)(環(huán)烷基)鏈烯基，(ix)環(huán)烯基，(x)(環(huán)烯基)烷基，(xi)(環(huán)烯基)鏈烯基，(xii)芳基，(xiii)(芳基)烷基，(xiv)(芳基)鏈烯基，(xv)雜環(huán)基，(xvi)(雜環(huán))烷基和(xvii)(雜環(huán))鏈烯基；Y選自(a)氫，(b)C1-C5烷基，(c)C1-C5鹵代烷基，(d)C2-C5鏈烯基，(e)C2-C5鹵代鏈烯基，(f)C2-C5鏈炔基，(g)C3-C5環(huán)烷基，(h)C3-C5環(huán)烷基-C1-C3烷基，(i)C5環(huán)烯基，(j)C5環(huán)烯基-C1-C3烷基，(k)C5環(huán)烯基-C2-C3鏈烯基，(l)-(CHR39)nOR20，(m)-CH(OR20)-CH2(OR20)，(n)-(CHR39)nSR21，(o)-(CHR39)nCN，(p)-(CHR39)nN3，(q)苯基，(r)鹵取代的苯基，(s)-(CHR39)nC(＝Q2)R22，(t)-(CHR39)nN(＝Q3)，(u)-N(O)＝CHCH3，(v)-(CHR39)nNR23R24，(w)鹵代和(x)具有3-6個環(huán)原子的雜環(huán)；其中n是0、1或2；Q2為O、S、NR25或CHR26；及Q3為NR41或CHR42；R20在每種情況下獨立為(i)氫，(ii)甲基，(iii)乙基，(iv)正丙基，(v)異丙基，(vi)C1-C3鹵代烷基，(vii)乙烯基，(viii)丙烯基，(ix)異丙烯基，(x)烯丙基，(xi)C2-C3鹵代鏈烯基，(xii)氨基，(xiii)-NHCH3，(xiv)-N(CH3)2，(xv)-NHCH2CH3，(xvi)-N(CH3)(CH2CH3)，(xvii)-N(CH2CH3)2或(xviii)-N(＝CH2)；R21為(i)氫，(ii)甲基，(iii)乙基，(iv)正丙基，(v)異丙基，(vi)C1-C3鹵代烷基，(vii)乙烯基，(viii)丙烯基，(ix)異丙烯基，(x)烯丙基或(xi)C2-C3鹵代鏈烯基；R22為(i)氫，(ii)甲基，(iii)乙基，(iv)正丙基，(v)異丙基，(i)羥基，(vii)硫羥，(viii)甲氧基，(ix)乙氧基，(x)正丙氧基，(xi)異丙氧基，(vii)環(huán)丙氧基，(viii)甲硫基，(xiv)乙硫基，(xv)正丙硫基，(xvi)異丙硫基，(xvii)環(huán)丙硫基，(xvii)乙烯基，(xix)丙烯基，(xx)異丙烯基，(xxi)烯丙基，(xxii)-N(R28a)(R28b)，(xxiii)-CH2R29，(xxiv)氨基甲基，(xxv)羥甲基，(xxvi)硫代甲基，(xxvii)-NHNH2，(xxviii)-N(CH3)NH2或(xxix)-NHNH(CH3)；R23和R39獨立為氫或甲基；R41和R42獨立為氫、甲基或乙基；R24選自(i)氫，(ii)C1-C4烷基，(iii)C2-C4鏈烯基，(iv)C2-C4鏈炔基，(v)環(huán)丙基，(vi)-C(＝Q4)-R30，(v)-OR31，及(vi)-N(R32)2，其中Q4為O、S或N(R33)；R25為氫、羥基、甲基、乙基、氨基、-CN或-NO2；基團R26為氫、甲基或乙基；R28a為氫、羥基、甲基、乙基、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、甲氧基、乙氧基或-CN；R28b為氫、甲基或乙基；或者R28a、R28b和它們連接的氮結合在一起表示氮雜環(huán)丁烷基；基團R29為氫、羥基、硫羥、甲基、乙基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基氨基或乙基氨基；R30為氫、甲基、乙基、-OR34、-SR34、-N(R35)2，-NHOH、-NHNH2、-N(CH3)NH2或-N(CH2CH3)NH2；取代基R31和R32在每種情況下，獨立為氫、甲基或乙基；基團R33為氫、羥基、甲基、乙基、氨基、-CN或-NO2；基團R34為甲基或乙基；基團R35獨立為氫、甲基或乙基；前提是，當Q2為CHR26時，則R22選自氫、-CH3、-C2H5、-C3H7、-OCH3、-SCH3、-O-C2H5和-S-C2H5；前提是，當R3和R4各自為氫時，則Y不是氫；R6和R7獨立選自(a)氫，(b)C1-C12烷基，(c)C2-C12鏈烯基，(d)環(huán)烷基，(e)(環(huán)烷基)烷基，(f)(環(huán)烷基)鏈烯基，(g)環(huán)烯基，(h)(環(huán)烯基)烷基，(i)(環(huán)烯基)鏈烯基，(j)芳基，(k)(芳基)烷基，(l)(芳基)鏈烯基，(m)雜環(huán)基，(n)(雜環(huán))烷基和(o)(雜環(huán))鏈烯基；R8、R9和R10獨立選自(a)氫，(b)C1-C6烷基，(c)C2-C6鏈烯基，(d)C3-C6環(huán)烷基，(e)C3-C6環(huán)烯基和(f)氟，前提是R8、R9和R10中每一個的原子總數(shù)(除氫外)不多于6個原子。
2.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求1的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
3.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求1的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
4.根據(jù)權利要求1的化合物其中-X-R2為R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基、鹵代C1-C3低級烷基、C2-C3鏈烯基或鹵代C2-C3鏈烯基，或-X-R2為 其中Y1為-CH2-、-O-、-S-或-NH-和Y2為-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb獨立選自氫、C1-C3低級烷基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、硫羥甲基、1-硫羥乙基、2-硫羥乙基、甲氧基甲基、N-甲基氨基甲基和甲硫基甲基；R3和R4獨立選自氫、雜環(huán)基和-Z-R14，其中Z和R14如上定義且其中R3和R4之一不是氫；R5為氫或低級烷基；R6和R7獨立為氫或低級烷基；R8和R9獨立為氫、氟代或低級烷基；R10為氫、氟代或低級烷基；及Y為C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基、-C(＝Q2)R22、-N(＝Q3)、-N(O)＝CHCH3、-NR23R24或具有3-6個環(huán)原子的雜環(huán)，其中R22、R23、R24、Q2和Q3如本文所定義。
5.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求4的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
6.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求4的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
7.根據(jù)權利要求1的化合物其中-X-R2為R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基、鹵代C1-C3低級烷基、C2-C3鏈烯基或鹵代C2-C3鏈烯基，或-X-R2為 其中Y1為-CH2-和Y2為-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb獨立選自氫、C1-C3低級烷基、羥甲基、1-羥乙基和2-羥乙基；R3和R4獨立選自氫、雜環(huán)基和-Z-R14，其中Z和R14如上定義且其中R3和R4之一不是氫；R5為氫或低級烷基；R6和R7獨立為氫或低級烷基；R8和R9獨立為氫或低級烷基；R10為氫或低級烷基；及Y為C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基、-C(＝Q2)R22、-N(＝Q3)、-N(O)＝CHCH3或具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)，其中R22、Q2和Q3如本文所定義。
8.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求7的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
9.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求7的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
10.根據(jù)權利要求1的化合物其中-X-R2為R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH，其中R2為C1-C3低級烷基、鹵代C1-C3低級烷基、C2-C3鏈烯基或鹵代C1-C3鏈烯基，或-X-R2為 其中Y1為-CH2-和Y2為-C(＝O)-或-C(Raa)(Rbb)-，其中Raa和Rbb獨立選自氫、C1-C3低級烷基、羥甲基、1-羥乙基和2-羥乙基；R3和R4獨立選自氫、雜環(huán)基和-Z-R14，其中Z和R14如上定義且其中R3和R4之一不是氫；R5為氫或低級烷基；R6和R7獨立為氫或低級烷基；R8和R9獨立為氫或低級烷基；R10為氫或低級烷基；及Y為C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基或具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)。
11.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求10的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
12.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求10的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
13.根據(jù)權利要求1的化合物其中R1為-CO2H；-X-R2為R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基或鹵代C1-C3低級烷基；R3和R4立選自氫、雜環(huán)基和-Z-R14，其中Z和R14如上定義且其中R3和R4之一不是氫；R5為氫或低級烷基；R6和R7獨立為氫或低級烷基；R8和R9獨立為氫或低級烷基；R10為氫或低級烷基；及Y為C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基或具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)3
14.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求13的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
15.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求13的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
16.根據(jù)權利要求1的化合物其中R1為-CO2H；-X-R2為R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基或鹵代C1-C3低級烷基；R4為氫或低級烷基而R3為雜環(huán)基或-Z-R14，其中Z和R14如上定義；R5為氫；R6和R7為氫；R8和R9為氫；R10為氫；及Y為C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基或具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)。
17.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求16的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
18.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求16的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
19.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1為-CO2H；-X-R2為R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基或鹵代C1-C3低級烷基；R4為氫或低級烷基而R3為(a)雜環(huán)基，(b)烷基，(c)環(huán)烷基，(d)環(huán)烷基烷基，(e)鏈烯基，(f)鏈炔基，(g)-C(＝O)-R14，(h)-C(R37a)(OR37c)-R14或(i)-C(R37a)(R37b)-N(O)(R37c)R14，其中R14為(i)烷基，(ii)環(huán)烷基，(iii)環(huán)烷基烷基，(iv)鏈烯基，(v)鹵代烷基，(vi)鹵代鏈烯基，(vii)芳基，(viii)芳烷基，(ix)雜環(huán)基，(x)(雜環(huán)基)烷基，(xi)羥烷基，(xii)烷氧基烷基，(xiii)氰基烷基，(xiv)(R37aO)-(O＝)C-取代的烷基或(xv)(R37aO)2-P(＝O)-取代的烷基；R37a和R37b獨立選自(i)氫，(ii)低級烷基和(iii)低級鏈烯基；及R37c為(i)氫，(ii)低級烷基或(iii)低級鏈烯基；R5為氫；R6和R7為氫；R8和R9為氫；R10為氫；及Y為C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基或具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)。
20.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求19的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
21.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求19的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
22.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1為-CO2H；-X-R2為R2-C(＝O)-NH-、R2-NH-C(＝O)-、R2-NH-SO2-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基或鹵代C1-C3低級烷基；R4為氫而R3為(a)雜環(huán)基，(b)烷基或(c)-C(R37a)(OR37c)-R14，其中R14為(i)烷基，(ii)環(huán)烷基，(iii)環(huán)烷基烷基，(iv)鏈烯基，(v)鹵代烷基，(vi)鹵代鏈烯基，(vii)芳基，(viii)芳烷基，(ix)雜環(huán)基，(x)(雜環(huán)基)烷基，(xi)羥烷基，(xii)烷氧基烷基，(xiii)氰基烷基，(xiv)(R37aO)-(O＝)C-取代的烷基或(xv)(R37aO)2-P(＝O)-取代的烷基；R37a和R37b獨立選自(i)氫，(ii)低級烷基和(iii)低級鏈烯基；及R37c為(i)氫，(ii)C1-C3低級烷基或(iii)烯丙基；R5為氫；R6和R7為氫；R8和R9為氫；R10為氫；及Y為C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基或具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)。
23.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求22的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
24.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求22的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
25.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1為-CO2H；-X-R2為R2-C(＝O)-NH-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基或鹵代C1-C3低級烷基；R4為氫而R3為(a)雜環(huán)基，(b)烷基或(c)-C(R37a)(OR37c)-R14，其中R14為(i)低級烷基，(ii)低級鏈烯基，(iii)羥基-取代的低級烷基或(iv)烷氧基-取代的低級烷基；R37a為(i)氫，(ii)低級烷基或(iii)低級鏈烯基；及R37c為(i)氫，(ii)C1-C3低級烷基或(iii)烯丙基；R5為氫；R6和R7為氫；R8和R9為氫；R10為氫；及Y為C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基或具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)。
26.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求25的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
27.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求25的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
28.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1為-CO2H；-X-R2為R2-C(＝O)-NH-或R2-SO2-NH-，其中R2為C1-C3低級烷基或鹵代C1-C3低級烷基；R4為氫而R3為-C(R37a)(OR37c)-R14，其中R14為低級烷基或低級鏈烯基；R37a為低級烷基或低級鏈烯基；及R37c為氫、C1-C3低級烷基或烯丙基；R5為氫；R6和R7為氫；R8和R9為氫；R10為氫；及Y為C2-C5鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基或具有5個環(huán)原子且還具有一個或兩個雙鍵的雜環(huán)。
29.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求28的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
30.由下式表示的具有相對立體化學結構的根據(jù)權利要求29的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如本文所定義且其中R3和R4兩者不相同。
31.化合物選自(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽；(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-1-2-(1-乙酰胺基-2，3-二羥基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(-)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸銨鹽；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-異丙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-乙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-1-(3，6-二氫-2-H-吡喃-2-基))丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-氰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-1-(3，6-二氫-2-H-吡喃-2-基))甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥甲基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-二甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙氧基-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(丙烯-2-基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)己基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥乙基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(順式-2-氯-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’R)-2-(1-乙酰胺基-3-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(噻唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-乙烯基-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(2，2-二氟-乙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(異噁唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(異噁唑-5-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-2-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-(咪唑-4-基)-吡咯烷-5-甲酸；及(±)-(2S，3R，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-3-甲基)丁基-3-氨基-吡咯烷-5-甲酸；或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。
32.化合物選自(±)-(2R，3S，5R，1’R)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸三氟乙酸鹽；(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2，3-二羥基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(-)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸銨鹽；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-2-乙烯基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-異丙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-(N-乙基-N-甲基氨基-N-氧化物))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3R，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(吡唑-3-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’R)-2-(1-乙酰胺基-1-(3，6-二氫-2-H-吡喃-2-基))丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-2-烯丙基)乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S，3’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-甲基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-甲氧基-4-乙烯基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-氰基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-1-(3，6-二氫-2-H-吡喃-2-基)甲基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2，3-二甲氧基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥甲基-2-羥基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙氧基)戊基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-3-二甲基)丁基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-乙氧基-3-乙烯基)丙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基-2-(丙烯-2-基))乙基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；及(±)-(2R，3S，5R，1’R，2’S)-2-(1-乙酰胺基-2-羥基)己基-3-(順式-丙烯-1-基)-吡咯烷-5-甲酸；或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。
33.抑制流感神經氨酸酶的藥用組合物，它包含藥用載體和治療有效量的權利要求1的化合物。
34.治療流感感染的藥用組合物，它包含藥用載體和治療有效量的權利要求1的化合物。
35.預防流感感染的藥用組合物，它包含藥用載體和治療有效量的權利要求1的化合物。
36.抑制流感神經氨酸酶的藥用組合物，它包含藥用載體和治療有效量的權利要求31的化合物。
37.治療流感感染的藥用組合物，它包含藥用載體和治療有效量的權利要求31的化合物。
38.預防流感感染的藥用組合物，它包含藥用載體和治療有效量的權利要求31的化合物。
39.抑制來自致病微生物的神經氨酸酶的方法，該方法包括給予需要此治療的人或其它哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
40.權利要求39的方法，其中所述致病衍生物是病毒。
41.權利要求40的方法，其中所述病毒是流感病毒。
42.治療由具有神經氨酸酶的微生物所致疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的人或其它哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
43.權利要求42的方法，其中所述致病衍生物是病毒。
44.權利要求43的方法，其中所述病毒是流感病毒。
45.預防由具有神經氨酸酶的微生物所致疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的人或其它哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物。
46.權利要求45的方法，其中所述致病衍生物是病毒。
47.權利要求46的方法，其中所述病毒是流感病毒。
48.抑制來自致病微生物的神經氨酸酶的方法，該方法包括給予需要此治療的人或其它哺乳動物治療有效量的權利要求31的化合物。
49權利要求48的方法，其中所述致病微生物是病毒。
50.權利要求49的方法，其中所述病毒是流感病毒。
51.治療由具有神經氨酸酶的微生物所致疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的人或其它哺乳動物治療有效量的權利要求31的化合物。
52.權利要求51的方法，其中所述致病微生物是病毒。
53.權利要求52的方法，其中所述病毒是流感病毒。
54.預防由具有神經氨酸酶的微生物所致疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的人或其它哺乳動物治療有效量的權利要求31的化合物。
55.權利要求54的方法，其中所述致病微生物是病毒。
56.權利要求55的方法，其中所述病毒是流感病毒。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于抑制來自致病微生物的神經氨酸酶,特別是流感神經氨酸酶的式(Ⅰ)化合物。本發(fā)明還公開了預防和治療由具有神經氨酸酶的微生物所致疾病的組合物和方法,制備該化合物的方法和用于這些方法中的合成中間體。
文檔編號C07D409/06GK1328546SQ99807610
公開日2001年12月26日 申請日期1999年4月12日 優(yōu)先權日1998年4月23日
發(fā)明者C·J·馬林, 顧禹歸, 陳慧如, 陳元偉, D·A·德格伊, W·J·弗羅斯, V·L·吉蘭達, D·J·格倫波弗尼克, W·M·卡迪, D·J·克姆普夫, L·L·克萊恩, A·C·克呂格爾, Z·林, D·L·馬迪甘, K·F·麥丹尼爾, S·W·穆克莫雷, H·L·沈, K·D·斯圖爾, V·S·斯托爾, 孫明華, G·T·王, S·王, 徐一波, M·C·楊, 趙晨, A·肯尼迪 申請人:艾博特公司