作為酪氨酸酶抑制劑的4-(氮雜環(huán)烷基)苯-1,3-二酚化合物,其制備方法和應(yīng)用
【專利說明】作為酪氨酸酶抑制劑的4-(氮雜環(huán)烷基）苯-1,3-二酚化 合物，其制備方法和應(yīng)用
[0001] 本申請是2009年12月2日提交的題為"作為酪氨酸酶抑制劑的新穎的4-(氮雜 環(huán)烷基）苯-1，3-二酚化合物，其制備方法及其在人類藥物及化妝品中的應(yīng)用"的國家申請 號為200980147097. 6 (PCT/EP2009/066268)的發(fā)明專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及作為工業(yè)及有用產(chǎn)品的新穎的4-(氮雜環(huán)烷基)苯-1，3-二酚化合物。 還涉及其制備方法及其作為酪氨酸酶抑制劑在用于治療或預(yù)防色素性病變的藥物或化妝 品組合物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003] 皮膚色素沉著，特別是人類皮膚色素沉著，是樹突細胞一黑素細胞合成黑素的結(jié) 果。黑素細胞含有稱作黑素體的細胞器，它將黑素轉(zhuǎn)移到角質(zhì)形成細胞的上層，后者隨后通 過表皮的分化被轉(zhuǎn)運到皮膚的表面
【主權(quán)項】
1.藥物組合物或化妝品組合物，其包括以下的通式（I)化合物，以及式（I)化合物的 鹽，及其對映異構(gòu)體形式；和藥學上可接受的或化妝品可接受的載體：
其中P的值為1或2， -相應(yīng)于結(jié)構(gòu)（C)的基團：
-氫， _ C1-C5烷基， -〇3_(]6環(huán)烷基， -芳基， -取代的芳基， -吡啶基， -芳烷基， R7代表： -氫， _ C1-C5烷基， R8代表： -氫， -羥基， _氨基7 -C1-C3烷氧基； Y代表氫或者氟，m和η可以是0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其配制為藥物組合物用于局部應(yīng)用。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其配制為軟膏劑、霜劑、溶液劑或凝膠劑。
4. 權(quán)利要求2的化合物，其包含相對于組合物總重量的0. 001% -10%重量的式（I)化 合物。
5. 權(quán)利要求2的化合物，其包含相對于組合物總重量的0. 01% -5%重量的式（I)化合 物。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其配制為化妝品組合物。
7. 權(quán)利要求6的化合物，其配制為霜劑、乳劑或凝膠劑、微球或納米球或脂質(zhì)或聚合囊 泡的混懸劑、浸漬墊、溶液劑、噴霧劑、泡沫劑、條棒、肥皂、洗滌基料或香波。
8. 權(quán)利要求6的化合物，其包含相對于組合物總重量的0. 001% -10%重量的式（I)化 合物。
9. 權(quán)利要求1的化合物，其還包含一種或多種惰性添加劑或藥代動力學上可接受的活 性物質(zhì)。
10. 權(quán)利要求9的化合物，其中所述一種或多種惰性添加劑或藥代動力學上可接受的 活性物質(zhì)選自潤濕劑；增香劑；防腐劑；穩(wěn)定劑；水分調(diào)節(jié)劑；PH調(diào)節(jié)劑；滲透壓調(diào)節(jié)劑；乳 化劑；UV-A和UV-B屏蔽劑；抗氧化劑；潤膚劑；濕潤劑；抗皮脂溢劑或抗痤瘡劑。
11. 權(quán)利要求1的化合物，其還包含選自UV-A和UV-B屏蔽劑的一種或多種添加劑。
12. 權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，其中式（I)化合物是與選自有機堿和無機堿的 一種堿形成的鹽的形式。
13. 權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，在式（I)化合物中： Rl代表與結(jié)構(gòu)（a)相應(yīng)的芳烷基或氨基基團：
其中R2代表： _ C1-C5烷基， -芳烷基，或 -與結(jié)構(gòu)（d)相應(yīng)的基團： 其中R4代表： -羧甲基-COOCH3*羧乙基-COOEt， -C1-C3烷基， 其中R5代表： -取代或未被取代的芳基， R3代表氫， Y代表氫原子或氟， m=l 和 n=l, 以及這些通式（I)化合物的鹽，及其對映異構(gòu)體形式。
14.藥物組合物或化妝品組合物，其特征在于，它包含選自以下的化合物，或其鹽或?qū)?映異構(gòu)體： 1 :3_ (2, 4-二羥基苯基）氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯 2 : [3- (2, 4-二羥基苯基）氮雜環(huán)丁烷-1-基]苯基甲酮 3 :3- (2, 4-二羥基苯基）氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸戊基酰胺 4 :3- (2, 4-二羥基苯基）批咯烷-1-羧酸叔丁酯 5 :3- (2, 4-二羥基苯基）批咯烷-1-羧酸異丁酯 6 :3- (2, 4-二羥基苯基）批咯烷-1-羧酸環(huán)己基酰胺 7 :3- (2, 4-二羥基苯基）批咯烷-1-羧酸苯基酰胺 8 :3_ (2, 4-二羥基苯基）批咯燒-1-羧酸（4-氟苯基）酰胺 9 :3- (2, 4-二羥基苯基）批咯烷-1-羧酸（4-三氟甲基苯基）酰胺 10 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸乙酯 11 : [4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]苯基甲酮 12 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸丁基酰胺 13 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸丙基酰胺 14 :1- [4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]丁 -1-酮 15 :1_ [4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮 16 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸苯基酰胺 17 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸（4-氟苯基）酰胺 18 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸對甲苯基酰胺 19 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸苯乙基酰胺 20 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸（3-氟苯基）酰胺 21 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸（(R)-I-苯基乙基）酰胺 22 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸甲基苯基酰胺 23 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸吡啶-2-基酰胺 24 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸（(S)-I-苯基乙基）酰胺 25 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸（(S) -1-苯基丙基）酰胺 26 : (R) -2-氨基-1-[4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮 27 :1- [4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮 28 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸2-氟芐基酰胺 29 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸3-氟芐基酰胺 30 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸4-氟芐基酰胺 31 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸芐基酰胺 32 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸2-甲基芐基酰胺 33 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸3-甲基芐基酰胺 34 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸4-甲基芐基酰胺 35 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸2-甲氧基芐基酰胺 36 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸3-甲氧基芐基酰胺 37 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸4-甲氧基芐基酰胺 38 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸（(S)-I-對甲苯基乙基）酰胺 39 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸[(S) -1- (4-氟苯基）乙基]酰胺 40 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸（S)-二氫化茚-1-基酰胺 41 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸（(S)-I-萘-1-基乙基）酰胺 42 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸（(S)-I-萘-2-基乙基）酰胺 43:4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸[(S)-1-(4-甲氧基苯基）乙基]酰胺 44:4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸[(S)-1-(3-甲氧基苯基）乙基]酰胺 45 : (S) -2-氨基-1-[4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-3-苯基丙-1-酮 46 :4- (5-氟-2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸（(S)-I-苯基乙基）酰胺 47 : (R) -1-[4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-2-羥基-2-苯基乙酮 48 : (S)-1-[4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-2-羥基-2-苯基乙酮 49 : (R) -1-[4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-2-羥基-3-苯基丙-1-酮 50 : (S) -1-[4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-2-羥基-3-苯基丙-1-酮 51 : (R) -2-氨基-1-[4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-2- (4-氟苯基）乙酮 52 : (R) -2-氨基-1-[4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基乙酮 53 : (S) -2-氨基-1-[4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基乙酮 54: (R)-2-氨基-1-[4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-2- (4-三氟甲基苯基）乙 酮 55 :2_氨基-1-[4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基丁-1-酮 56 : (S) -1-[4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-2-甲氧基-2-苯基乙酮 57 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸（(S)-I-環(huán)己基乙基）酰胺 58 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸（1，2, 3, 4-四氫萘-1-基）酰胺 59 : (R)-{[4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羰基]氨基}苯乙酸甲酯 60 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸(吡啶-3-基甲基）酰胺 61 :4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸(吡啶-4-基甲基）酰胺 62 :4- (5-氟-2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸芐基酰胺 63 :4- (5-氟-2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸丁基酰胺 64 :4- (5-氟-2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸（3-氟苯基）酰胺 65 :4- (5-氟-2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸苯乙基酰胺 66 : (R) -{[4- (5-氟-2, 4-二羥基苯基）哌陡-1-羰基]氨基}苯乙酸甲酯 67 :4- (5-氟-2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸（S)-二氫化茚-1-基酰胺 68 :4- (5-氟-2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸[(S)-I- (4-甲氧基苯基）乙基]酰 胺 69 :4- (5-氟-2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-羧酸（(S)-I-環(huán)己基乙基）酰胺 70 : (R) -1-[4- (5-氟-2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-2-羥基-2-苯基乙酮 71 : (S)-1-[4- (5-氟-2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-2-羥基-2-苯基乙酮 72 : (R)-2-氨基-1-[4- (5-氟-2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基乙酮 73 : (S)-2-氨基-I-[4- (5-氟-2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-2-苯基乙酮 74 : (R) -1-[4- (5-氟-2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-2-羥基-2-苯基丙-1-酮 75 : (S) -1-[4- (5-氟-2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-2-羥基-2-苯基丙-1-酮 76 : (R) -1-[4- (2, 4-二羥基苯基）哌啶-1-基]-2-羥基-2-苯基丙-1-酮