專利名稱：甲磺酰胺基苯乙胺衍生物中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有心血管活性的甲磺酰胺類的關(guān)鍵中間體。
專利號為87103300的專利，以N-甲基-4-硝基苯乙胺與鹵代芳氧乙烷發(fā)生氮取代反應(yīng)，經(jīng)還原，烷磺酰化得到標題化合物 首先，N-甲基-4-硝基苯乙胺的制備[J.O.C.(1956)，21，45]是以對硝基苯乙烯為原料，與甲胺發(fā)生加成反應(yīng)所得，該步收率很低(25％)，且對硝基苯乙烯的制備，則需以β-苯乙醇為原料，經(jīng)溴化(86％)、硝化(54％)及脫氫溴酸(80％)[J.A.C.S.62 1435及69，2141]三步反應(yīng)得到。
其次，由于使用N-甲基-4-硝基苯乙胺為原料，即，N上的甲基即為通式(Ⅰ)中的R，從而限制了通式(Ⅰ)的范圍(R為C1-C4烷基)，而若希望得到R為芳烷基的化合物，則不能用此方法。
本發(fā)明的目的在于避免上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處而提供一種以β-苯乙胺為起始原料制備關(guān)鍵中間體N-甲基-4-硝基苯乙胺的新方法。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達到1．通式(Ⅰ)的新制備方法 式中，R為CH3；R1為C1-C4烷基；X為O，S或一單鍵；Y為由甲基任意取代的1，2-亞乙基；“alk”為1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或四亞甲基，“alk”被甲基任意取代；R2為H，鹵素或C1-C4烷基；R3為式-NHSO2(C1-C4烷基)或CONR4R5的基團，其中R4和R5各自獨立地為H或C1-C4烷基或與其所連的氮原子一起表示嗎啉基。通式(Ⅰ)的制備方法包括(A)通式(Ⅱ)的化合物在酸性條件下與甲醛/甲酸體系的烷基化反應(yīng)， 式中，R1、R2、R3、X、Y、“alk”與通式(Ⅰ)相同。
2．通式(Ⅱ)的制備方法(B)通式(Ⅲ)R6為芐基的化合物在酸性溶劑，特別是冰醋酸中，Pt/c催化下，0-100℃通氫氣1-30個大氣壓，反應(yīng)1-10小時，發(fā)生脫芐基反應(yīng)。(C)通式(Ⅲ)R6為乙?；幕衔镌谒嵝运芤褐?，特別是48％HBr中，回流反應(yīng)2-8小時，發(fā)生脫乙?；磻?yīng)， 式中，R6為芐基和乙?；?，R1、R2、R3、X、Y、“alk”與通式(Ⅰ)相同。
3．通式(Ⅲ)的制備方法(D)通式(Ⅳ)的化合物在烷基磺酰氯、烷基磺酰溴、烷基磺酸酐作用下，發(fā)生的酰化反應(yīng)(烷基為C1-C4) 式中，R6與通式(Ⅲ)的化合物相同，R2、X、Y、“alk”與通式(Ⅰ)的化合物相同，R3為-NH2或CONR4R5的基團，其中R4和R5各自獨立地為H或C1-C4烷基或與其相連的氮原子一起表示嗎啉基。
4．通式(Ⅳ)的制備方法(E)通式(Ⅴ)的化合物在鐵粉/酸特別是鐵粉/鹽酸體系中，發(fā)生還原反應(yīng)；(F)通式(Ⅴ)的化合物在Raney鎳/H2體系中，發(fā)生還原反應(yīng)；(G)通式(Ⅴ)的化合物在Raney鎳/水合肼體系中，發(fā)生還原反應(yīng)； 式中，R6為芐基、乙?；?、-CH3、R2、X、Y、“alk”與通式(Ⅰ)的化合物相同，R3為-NO2或CONR4R5的基團，基團R4和R5各自獨立地為H或C1-C4烷基或與其相連的氮原子一起表示嗎啉基。
5．通式(Ⅴ)的制備方法(H)通式(Ⅵ)的化合物在酸性條件下與甲醛/甲酸體系發(fā)生烷基化反應(yīng)，(Ⅰ)通式(Ⅵ)的化合物在醋酐的作用下，發(fā)生?；磻?yīng)，(J)通式(Ⅵ)的化合物在氯芐的作用下，堿性催化，特別是K2CO3，發(fā)生取代反應(yīng)， 式中，R2、X、Y、“alk”與通式(Ⅰ)的化合物相同，R3與通式(Ⅴ)的化合物相同。
6．通式(Ⅵ)的制備方法(K)通式(Ⅶ)的化合物或其鹽與通式(Ⅷ)的化合物在堿性特別是K2CO3條件下的縮合反應(yīng)， 式中，R2、R3、X、Y、“alk”均與通式(Ⅵ)的化合物相同。
7．通式(Ⅶ)的制備方法(L)通式(Ⅹ)的化合物在48％HBr中發(fā)生脫乙?；磻?yīng)， 式中，Y與通式(Ⅵ)的化合物相同。
8．通式(Ⅹ)的制備方法(M)通式(Ⅸ)的化合物在硝化劑，特別是HNO3/H2SO4體系中的硝化反應(yīng)， 式中，Y與通式(Ⅵ)的化合物相同。
下面實施例說明式(Ⅰ)化合物的制備，所有溫度都是℃。
實施例1對硝基乙酰β-苯乙胺于1000毫升β-苯乙胺，冰水浴中，滴加76毫升醋酐，反應(yīng)2小時，備用，于1500毫升濃硫酸及1500毫升硝酸的混合液中，0℃以下滴加上述備用液，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)2小時，倒入冰水中，用乙酸乙酯提取三次，合并酯層，水洗，無水Na2SO4干燥，濃縮至干，用丙酮-水重結(jié)晶，得標題化合物600克，熔點138-141℃。
實施例2對硝基β-苯乙胺氫溴酸鹽于對硝基β-苯乙胺(600克)，加47％HBr(1000毫升)，加熱回流6小時，冷卻，析出標題化合物(650克)，熔點218-220℃。
實施例31-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(4-硝基苯乙基)胺基]乙烷將碳酸鉀(66克)加到對硝基β-苯乙胺氫溴酸鹽(80克)及2-(對硝基苯氧基)乙基溴(100克)在乙腈(800毫升)的溶液中，此懸浮液在回流下攪拌7小時，在蒸發(fā)至干后，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。再用乙酸乙酯萃取二次后，合并有機相，蒸發(fā)至干，得淺黃色標題化合物(105克)，熔點58-60℃。
實施例4(A)1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(4-硝基苯乙基)-N-芐基胺基]乙烷將1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(4-硝基苯乙基)胺基]乙烷(10克)和碳酸鉀(6.0克)在乙腈(60毫升)中的混合物，滴加乙腈(40毫升)稀釋的氯芐(3.54克)，回流攪拌3.5小時，過濾，濾液濃縮至干，通HCl成鹽析晶，結(jié)晶用堿游離，得標題化合物(3.6克)，熔點94-96℃。
核磁共振(CDCl3)ppm，δ=2.912(單峰、4H)2.98(三重峰、2H)3.76(單峰、2H)4.03(三重峰、2H) 6.885(多重峰、2H)7.261-7.30(多重峰、7H)8.1-8.2(多重峰、4H)質(zhì)譜(M/Z)422(MH+)285(基峰)(B)1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(4-硝基苯乙基)-N-乙酰胺基]乙烷1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(4-硝基苯乙基)-N-乙酰胺基]乙烷(2克)冰浴中攪拌，加入醋酐(2毫升)，室溫攪拌2小時，加入乙醚，有固體析出，得標題化合物，熔點112-113℃。
核磁共振(CDCl3)ppm，δ=2.04，2.21(二重峰，3H)3.04(三重峰，2H)3.72(多重峰，4H)4.03-4.30(多重峰，2H)6.88-6.98(多重峰，2H)7.30-7.48(多重峰，2H)8.01-8.29(多重峰，4H)質(zhì)譜(M/Z)374(MH+)235(基峰)140 89(C)1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-甲基-N-(4-硝基苯乙基)]胺基乙烷將36％HCHO(70毫升)滴入1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(4-硝基苯乙基)胺基]乙烷(105克)在88％甲酸(50毫升)的溶液中，將此溶液在回流下攪拌4小時，減壓蒸餾至干，所得固體用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得標題化合物(80克)，熔點72-74℃。
實施例5(A)1-(4-氨基苯氧基)-2-[N-(4-氨基苯乙基)-N-芐胺基]乙烷(A1)在室溫和常壓及阮內(nèi)鎳存在下，將1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(4-硝基苯乙基)-N-芐胺基]乙烷(3.0克)，在丙酮(20毫升)中的溶液通H2攪拌48小時，將反應(yīng)混合物過濾，濃縮至干，得標題化合物(1.4克)。
核磁共振(CDCl3)ppm，δ=2.8(單峰，4H)3.0(三重峰，2H)3.73(單峰，2H)3.87(三重峰，2H)6.9-7.0(多重峰，8H)7.27(單峰，5H)(A2)將水合肼(5毫升)慢慢滴入1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(4-硝基苯乙基)-N-芐胺基]乙烷(5克)和阮內(nèi)鎳(2毫升)在丙酮(100毫升)的混懸液中，攪拌下回流30分鐘，過濾，濾液濃縮至干，用乙醚溶解，過濾，濃縮后，用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得標題化合物。
(A3)于10毫升鹽酸和40毫升甲醇中，加入鐵粉(6.72克)和少量氯化銨，加熱活化鐵粉，滴加甲醇溶解的1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(4-硝基苯乙基)-N-芐胺基]乙烷，回流反應(yīng)3小時，稍冷，堿中和至PH=10，趁熱抽濾，乙酸乙酯提取，濃縮提取液，乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得標題化合物。
(B)1-(4-氨基苯氧基)-2-[N-(4-氨基苯乙基)-N-乙酰胺基]乙烷標題化合物按實施例5(A3)的操作制備，核磁共振(CDCl3)ppm，δ=1.92 2.15(二重峰，3H)2.75(三重峰，2H)3.41-3.62(四重峰，4H)4.03(三重峰，2H)6.57-6.68(多重峰，6H)6.89-7.01(多重峰，2H)質(zhì)譜(M/E)314(MH+)205(基峰) 120 86實施例6(A)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-[N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)-N-芐胺基]乙烷鈉鹽將1-(4-氨基苯氧基)-2-[N-(4-氨基苯乙基)-N-芐胺基]乙烷(1.4克)和甲磺酰氯(1.3克)及吡啶(0.6克)在無水二氯甲烷(30毫升)中的溶液室溫反應(yīng)2小時，回流4小時，堿水溶解，用二氯甲烷提取干燥濃縮，滴入濃NaOH及適量無水丙酮，冷卻，固化，得標題化合物(2克)。
核磁共振(CDCl3)ppm，δ=2.53(單峰，6H)2.61(單峰，4H)2.82(三重峰，2H)3.71(單峰，2H)3.90(三重峰，2H)6.60-6.80(多重峰，8H)7.28(單峰，5H)質(zhì)譜(M/Z) 518(MH+，基峰)440 333 271 209 190 86。
(B)1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-[N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)-N-乙酰胺基]乙烷鈉鹽標題化合物按實施例6(A)操作制備核磁共振(DMSO-d6)ppm，δ=1.858 2.054(二重峰，3H)2.852(單峰，3H)2.871(單峰，3H)3.626(多重峰，6H)4.046(三重峰，2H)6.828 6.931(二重峰，2H)7.122 7.193(二重峰，6H)質(zhì)譜(M/Z)470(MH+)350 283 109 78(基峰)實施例71-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-[N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)]乙烷方法一在30℃和15公斤大氣壓及鈀碳存在下，將1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-[N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)-N-芐胺基]乙烷(1.5克)在乙酸(40毫升)中的溶液攪拌8小時，將反應(yīng)混合物過濾，用堿中和至中性，用乙酸乙酯提取，濃縮，得標題化合物(0.5克)，熔點149-151℃。
核磁共振(CD3COCD3)ppm，δ=2.81077(三重峰，2H)2.90368(多重峰，5H)2.95003(單峰，3H)2.99738(三重峰，2H)4.09113(三重峰，2H)6.92117(二重峰，2H)7.27722(多重峰，6H)方法二1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-[N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)]乙烷于1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-[N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)-N-乙酰胺基]乙烷鈉鹽中加入47％HBr20ml加熱回流6小時，冷卻，用堿中和至中性，乙酸乙酯提取，濃縮，得標題化合物，熔點148-150℃。
核磁共振(CD3COCD3)ppm，δ=2.81(三重峰，2H)2.90(多重峰，5H)2.95(單峰，3H)2.997(三重峰，2H)4.091(三重峰，2H)6.921(三重，2H)7.277(多重峰，6H)實施例81-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-[N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)-N-甲基]乙烷將36％HCHO(7ml)滴入1-(4-甲磺酰胺基苯氧基)-2-[N-(4-甲磺酰胺基苯乙基)]乙烷在88％甲酸(5ml)的溶液中，將此溶液在回流下攪拌4小時，減壓蒸餾至干，乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得標題化合物，熔點147-149℃。
核磁共振(DMSO-d6)ppm，δ=2.293(單峰，3H)2.62(二重峰，2H)2.666(二重峰，2H)2.752(三重峰，2H)2.752(三重峰，2H)2.876(單峰，3H)2.926(單峰，3H)4.000(三重峰，2H)6.910(二重峰，2H)7.114(二重峰，2H)7.144(二重峰，2H)7.189(二重峰，2H)9.471(寬峰，2H)本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點1．原料β-苯乙胺價廉易得。
2．現(xiàn)有技術(shù)，在縮合反應(yīng)中以碘化鈉為催化劑，價格昂貴。不適于大批生產(chǎn)，本發(fā)明通過制備對硝基β-苯乙胺氫溴酸鹽，在與通式為Ⅶ的化合物進行縮合反應(yīng)時，只需用碳酸鉀作為催化劑，且收率較高。
3．本發(fā)明提供一條新的合成路線，更方便、更簡捷、更適用。
權(quán)利要求
1．通式(Ⅴ)的新制備方法 式中，R6為CH3，芐基、乙?；?；X為O，S或一單鍵；Y為由甲基任意取代的1，2-亞乙基；“alk”為1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或四亞甲基，“alk”被甲基任意取代；R2為H，鹵素或C1-C4烷基；R3為NO2或CONR4R5的基團，其中R4和R5各自獨立地為H或C1-C4烷基或與其所連的氮原子一起表示嗎啉基；通式(Ⅴ)的制備方法包括通式(Ⅵ)的化合物在酸性條件下與甲醛/甲酸體系發(fā)生烷基化反應(yīng)，通式(Ⅵ)的化合物在氯芐的作用下，堿性催化，特別是K2CO3，發(fā)生取代反應(yīng)，通式(Ⅵ)的化合物在醋酐的作用下，發(fā)生?；磻?yīng)， 式中，R2、X、Y、“alk”、R3與通式(Ⅴ)的化合物相同。
全文摘要
通式(I)的新制備方法,式中:R
文檔編號C07C233/12GK1287999SQ99114569
公開日2001年3月21日 申請日期1999年11月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月24日
發(fā)明者吉民, 華維一 申請人:中國藥科大學