專利名稱：一種7-甲氧基-1-萘乙胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿戈美拉汀的關(guān)鍵中間體 7-甲氧基-I-萘乙胺的制備方法。
背景技術(shù)：
阿戈美拉汀，是首個(gè)褪黑素受體激動(dòng)劑，具有良好的抗抑郁效果，于2009年5月在歐洲批準(zhǔn)上市。7-甲氧基-I-萘乙胺作為制備阿戈美拉汀最關(guān)鍵的中間體，其市場(chǎng)前景和經(jīng)濟(jì)效益因此而具有很大的潛力。7-甲氧基-I-萘乙胺在現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道中的合成方法路線主要是通過中間體7-甲氧基-I-萘乙腈進(jìn)行還原而得到最終產(chǎn)物。而中間體7-甲氧基-I-萘乙腈的合成方法往往存在環(huán)境問題或苛刻反應(yīng)條件限制如低溫或高壓反應(yīng)，如CN101735091A，US5194614中報(bào)道的7-甲氧基-I-萘乙腈的合成方法。而7-甲氧基-I-萘乙腈到產(chǎn)物的還原也往往需要高壓氫化反應(yīng)如 EP0447285，CN101161638A, ZL200510071611. 6 中報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供了一種新的7-甲氧基-I-萘乙胺的制備方法，該方法沒有經(jīng)過中間體7-甲氧基-I-萘乙腈的合成，避免了以往的高溫高壓等苛刻的反應(yīng)條件，本發(fā)明的另外一個(gè)中間體化合物7-甲氧基-I-萘乙醇的合成采用了比較溫和的硼氫化鈉還原法，改進(jìn)了傳統(tǒng)的用到危險(xiǎn)品氫化鋁鋰的還原方法。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取了如下技術(shù)措施一種7-甲氧基-I-萘乙胺的制備方法，其步驟如下I、以水和乙醇作為溶劑，通過加熱，將原料7-甲氧基-I-萘乙酸乙酯經(jīng)硼氫化鈉還原，然后萃取干燥得到7-甲氧基-I-萘乙醇；其中，7-甲氧基-I-萘乙酸乙酯和硼氫化鈉的用量摩爾比為I : 2-5，反應(yīng)溫度為 700C -90O。2、在二氯甲烷為溶劑，三乙胺為促進(jìn)劑的條件下，使步驟I得到的7-甲氧基-I-萘乙醇和甲基磺酰氯在-10-10°C下反應(yīng)，然后萃取干燥得到7-甲氧基-I-萘乙基甲磺酸酯；其中，7-甲氧基-I-萘乙醇、甲基磺酰氯及三乙胺三者的用量摩爾比為 I 1-1.5 1-3。此磺?；磻?yīng)采用的是甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液滴加模式。3、將步驟2得到的7-甲氧基-I-萘乙基甲磺酸酯和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽以N， N-二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，加熱至50°C _90°C反應(yīng)10-20小時(shí)，然后處理結(jié)晶干燥得到 7-甲氧基-I-(N-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)萘；其中，7-甲氧基-I-萘乙基甲磺酸酯與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽的用量摩爾比為 I 1-1.5。
4、將步驟3得到的7-甲氧基-1_(N-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)萘通過氫氧化鈉的水和乙醇溶液在40°C -90°C的溫度下水解，萃取，干燥得到7-甲氧基-I-萘乙胺。其中，7-甲氧基-1_(N-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)萘與氫氧化鈉的用量摩爾比為 I 5-15。全部反應(yīng)流程用反應(yīng)式表示如下
權(quán)利要求
1.一種7_甲氧基-I-萘乙胺的制備方法，其步驟如下(1)、以水和乙醇作為溶劑，通過加熱，將原料7-甲氧基-I-萘乙酸乙酯經(jīng)硼氫化鈉還原，然后萃取干燥得到7-甲氧基-I-萘乙醇；(2)、在二氯甲烷為溶劑，三乙胺為促進(jìn)劑的條件下，使步驟(I)得到的7-甲氧基-I-萘乙醇和甲基磺酰氯在-10-10°C下進(jìn)行磺?；磻?yīng)，然后萃取干燥得到7-甲氧基-I-萘乙基甲磺酸酯；(3)、將步驟(2)得到的7-甲氧基-I-萘乙基甲磺酸酯和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽以 N, N-二甲基甲酰胺為溶劑，加熱至50°C-90°C反應(yīng)10-20小時(shí)，然后處理結(jié)晶干燥得到7-甲氧基-I- (N-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)萘；(4)、將步驟(3)得到的7-甲氧基-I-(N-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)萘通過氫氧化鈉的水和乙醇溶液在40°C-90°C的溫度下水解，萃取，干燥得到7-甲氧基-I-萘乙胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述步驟(I)中7-甲氧基-I-萘乙酸乙酯和硼氫化鈉的用量摩爾比為I :2_5，還原反應(yīng)溫度為70°C-90°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中7-甲氧基-I-萘乙醇、甲基磺酰氯及三乙胺三者的用量摩爾比為I :1-1.5 :1-3，所述磺?；磻?yīng)采用的是甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液滴加模式。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述步驟(3)中7-甲氧基-I-萘乙基甲磺酸酯與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽的用量摩爾比為I :1-1. 5。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述步驟(4)中7-甲氧基-I-(N-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)萘與氫氧化鈉的用量摩爾比為I :5_15。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及醫(yī)藥原料藥阿戈美拉汀的關(guān)鍵中間體7-甲氧基-1-萘乙胺的一種新制備方法，其目的在于降低成本，優(yōu)化工藝，便于工業(yè)化生產(chǎn)。本制備方法是以7-甲氧基-1-萘乙酸乙酯為原料，經(jīng)過硼氫化鈉還原得到7-甲氧基-1-萘乙醇，再通過甲磺?；磻?yīng)得到7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯，7-甲氧基-1-萘乙基甲磺酸酯再與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應(yīng)得到7-甲氧基-1-(N-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)萘，最后7-甲氧基-1-(N-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)萘水解得到產(chǎn)品7-甲氧基-1-萘乙胺。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單方便，反應(yīng)流程合理，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品質(zhì)量好，純度>98%，對(duì)環(huán)境無污染，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C217/60GK102603545SQ201210029710
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月10日
發(fā)明者周葉兵, 孫大成, 張圣波, 魯東安 申請(qǐng)人:武漢萬知生物醫(yī)藥有限公司