專利名稱：螺環(huán)內(nèi)酯類化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗氧活性的螺環(huán)內(nèi)酯類化合物及其合成方法。
近年醫(yī)學(xué)工作者諸多研究認(rèn)為各種疾病的產(chǎn)生都與活性氧/自由基緊密相關(guān)。隨著對自由基與疾病關(guān)系研究的深入，抗氧化劑已逐漸發(fā)展成為一類防治自由基相關(guān)疾病的藥物。近年日本發(fā)表系列文章表明各種活性氧/自由基一旦形成即能迅速攻擊組成生物膜的脂質(zhì)、糖、蛋白質(zhì)、核酸、酶等，使其遭受傷害，導(dǎo)致機(jī)體衰老和各種疾病的發(fā)生。清除人體內(nèi)所產(chǎn)生的活性氧/自由基才能減少和避免各種疾病的產(chǎn)生，大自然中的綠色食品所含的SOD(超氧化物歧化酶)，維生素A、B、C、E，茶多酚，胡蘿卜素，中草藥的一些成份，人體自身具有的還原酶，膽紅素等均是活性氧/自由基的清除劑，但這些物質(zhì)來源有限或供給不足，特別是老年期。因此國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界正在探索仿生化合物和合成新化合物作為活性氧/自由基的清除劑。
本發(fā)明目的是克服上述不足之處，合成一類螺環(huán)內(nèi)酯類化合物，進(jìn)而開發(fā)成產(chǎn)品，用于清除人體內(nèi)所產(chǎn)生的活性氧/自由基，減少和避免各種疾病的產(chǎn)生。
本發(fā)明的螺環(huán)內(nèi)酯類化合物為1,5-二芳基-8,15-二氧雜二螺[5,2,5,2]十六烷-3,7,16-三酮，結(jié)構(gòu)式為
R1=-H,-Br,-Cl,-CH3,-OCH3,-NO2,-OH,-NH2,
R2=-H,-CH3,-CH(CH3)2,-Br,-Cl,-OH本發(fā)明制備螺環(huán)內(nèi)酯類化合物的合成方法是
(1)在堿性(乙醇溶液)條件下，由取代苯甲醛在攪拌中滴加丙酮(1∶3～16)發(fā)生縮合反應(yīng)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5～3小時，生成1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅰ)，粗品用乙醇重結(jié)晶，干燥。反應(yīng)如下(Ⅰ)；(2)在醋酐和濃硫酸催化下，維持20～50℃，在丙二酸中滴加環(huán)己酮(1∶0.8～1.2)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1～4小時，發(fā)生羰基的親核加成反應(yīng)，反應(yīng)液用冰鹽水冷卻，攪拌加入適量水，至白色晶體1,5-二氧雜螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ)析出，水洗，用石油醚洗至晶體無色，干燥，產(chǎn)品熔點93～94℃，產(chǎn)率64.1％，反應(yīng)式如下
(3)將所得的1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅰ)與1,5-二氧雜螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ)，按1∶1在氫氧化鉀、PEG存在下，加入適量乙醇，維持30～80℃攪拌6～8小時，合成1,5-二芳基-8,15-二氧雜二螺[5,2,5,2]十六烷-3,7,16-三酮，用TLC監(jiān)測反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑，加水，用鹽酸調(diào)pH1～2，抽濾，水洗滌，選擇適當(dāng)溶劑重結(jié)晶，干燥。
反應(yīng)
本發(fā)明將已合成的七個螺環(huán)內(nèi)酯類新化合物送國家重點實驗室——中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所進(jìn)行抗氧化的兩種模型(Fe2++ADP處理大鼠肝微粒體抗脂質(zhì)過氧化和Fe2+-半胱氨酸處理大鼠肝微粒體抗脂質(zhì)氧化)篩選發(fā)現(xiàn)有三個化合物的生物活性達(dá)到60％～89％。這是利用常規(guī)原料，用化學(xué)手段合成出具有消除活性氧/自由基的新化合物，從而彌補(bǔ)了天然化合物的不足，為人類防病、治病開辟了新的領(lǐng)域。
本發(fā)明以下將結(jié)合實施例作進(jìn)一步詳述
實施例1(1)1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅰ)的制備將1.0mol/L取代苯甲醛乙醇溶液40ml和0.7mol/L氫氧化鉀乙醇溶液40ml置250ml燒杯中，攪拌下滴加0.5ml丙酮，繼續(xù)攪拌0.5小時，靜置，抽濾，粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶，干燥，稱重，產(chǎn)品的性狀、熔點及產(chǎn)率見表1表1 1,5-二芳基-1,4戊二烯-3-酮的性狀和收率
(2)1,5-二氧雜螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ)的制備在100ml三頸瓶中加入6.24g丙二酸、9ml醋酐、0.25ml濃硫酸。攪拌下維持20℃左右加入5.5g環(huán)己酮，加畢繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)液用冰鹽水冷卻，攪拌中加入40～50ml水，至有白色晶體析出，靜置，抽濾，晶體用水洗三次，再用石油醚洗至晶體無色。干燥稱重，產(chǎn)品重7.08g，產(chǎn)率64.1％，熔點93～94℃。
(3)1,5-二芳基-8,15-二氧雜二螺[5,2,5,2]十六烷-3,7,16-三酮(Ⅲ)的制備稱取0.01mol 1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅰ),0.01mol 1,5-二氧雜螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ),0.03mol氫氧化鉀和0.1g PEG置100ml三頸瓶中，加入乙醇50ml，維持30℃攪拌6小時，用TLC監(jiān)測反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，除去溶劑，加入50ml水，用3mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH1，抽濾，用水洗滌，選擇適當(dāng)溶劑重結(jié)晶，干燥，稱重，產(chǎn)品的性狀、熔點及產(chǎn)率見表2表2 1,5-二芳基-8,15-二氧雜二螺-〔5,2,5,2〕-十六烷-3,7,16-三酮的性狀和收率
實施例2(1)1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3酮(Ⅰ)的制備將1.0mol/L取代苯甲醛乙醇溶液40ml和0.7mol/L氫氧化鉀乙醇溶液40ml置250ml燒杯中，攪拌下滴加1.3ml丙酮，繼續(xù)攪拌3小時，靜置，抽濾，粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶，干燥，稱重，產(chǎn)品的性狀、熔點及產(chǎn)率見實施例1表1(2)1,5-二氧雜螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ)的制備在100ml三頸瓶中加入6.24g丙二酸、9ml醋酐、0.25ml濃硫酸。攪拌下維持30℃左右加入6.5g環(huán)己酮，加畢繼續(xù)攪拌4小時。反應(yīng)液用冰鹽水冷卻，攪拌中加入40～50ml水，至有白色晶體析出，靜置，抽濾，晶體用水洗三次，再用石油醚洗至晶體無色。干燥稱重，產(chǎn)品重10.08g，產(chǎn)率75.2％，熔點93～94℃。
(3)1,5-二芳基-8,15-二氧雜二螺[5,2,5,2]十六烷-3,7,16-三酮(Ⅲ)的制備稱取0.01mol 1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅰ),0.01mol 1,5-二氧雜螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ),0.03mol氫氧化鉀和0.1g PEG置100ml三頸瓶中，加入乙醇50ml，維持80℃攪拌8小時，用TLC監(jiān)測反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，除去溶劑，加入50ml水，用3mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH2，抽濾，用水洗滌，選擇適當(dāng)溶劑重結(jié)晶，干燥，稱重，產(chǎn)品的性狀、熔點及產(chǎn)率見實施例1表2。
實施例3(1)1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3酮(Ⅰ)的制備將1.0mol/L取代苯甲醛乙醇溶液40ml和0.7mol/L氫氧化鉀乙醇溶液40ml置250ml燒杯中，攪拌下滴加0.8ml丙酮，繼續(xù)攪拌2小時，靜置，抽濾，粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶，干燥，稱重，產(chǎn)品的性狀、熔點及產(chǎn)率見實施例1表1(2)1,5-二氧雜螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ)的制備在100ml三頸瓶中加入6.24g丙二酸、9ml醋酐、0.25ml濃硫酸。攪拌下維持50℃左右加入5.88g環(huán)己酮，加畢繼續(xù)攪拌2.5小時。反應(yīng)液用冰鹽水冷卻，攪拌中加入40～50ml水，至有白色晶體析出，靜置，抽濾，晶體用水洗三次，再用石油醚洗至晶體無色。干燥稱重，產(chǎn)品重5.00g，產(chǎn)率45.0％，熔點93～94℃。
(3)1,5-二芳基-8,15-二氧雜二螺[5,2,5,2]十六烷-3,7,16-三酮(Ⅲ)的制備稱取0.01mol 1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅰ)，0.01mol 1,5-二氧雜螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ),0.03mol氫氧化鉀和0.1g PEG置100ml三頸瓶中，加入乙醇50ml，維持80℃攪拌7小時，用TLC監(jiān)測反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，除去溶劑，加入50ml水，用3mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH1.2，抽濾，用水洗滌，選擇適當(dāng)溶劑重結(jié)晶，干燥，稱重，產(chǎn)品的性狀、熔點及產(chǎn)率見實施例1表2。
權(quán)利要求
1．一種螺環(huán)內(nèi)酯類化合物，其目標(biāo)物特征為1,5-二芳基-8,15-二氧雜二螺[5,2,5,2]十六烷-3,7,16-三酮，結(jié)構(gòu)通式為
R1=-H,-Br,-Cl,-CH3,-OC2H3,-NO2,-OH,-NH2,
R2=-H,-CH3,-CH(CH3)2,-Br,-Cl,-OH
2．一種制備權(quán)利要求1化合物的合成方法，其特征在于(1)在堿性(乙醇溶液)條件下，由取代苯甲醛在攪拌中滴加丙酮(1∶3～16)發(fā)生縮合反應(yīng)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5～3小時，生成1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅰ)，粗品用乙醇重結(jié)晶，干燥，產(chǎn)品的性狀、熔點及產(chǎn)率見表1，反應(yīng)如下(Ⅰ)表1 1,5-二芳基-1,4戊二烯-3-酮的性狀和收率
>(2)在醋酐和濃硫酸催化下，維持20～50℃，在丙二酸中滴加環(huán)己酮(1∶0.8～1.2)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1～4小時，發(fā)生羰基的親核加成反應(yīng)，反應(yīng)液用冰鹽水冷卻，攪拌加入適量水，至白色晶體1,5-二氧雜螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ)析出，水洗，用石油醚洗至晶體無色，干燥，產(chǎn)品熔點93～94℃，產(chǎn)率45～75.2％，反應(yīng)式如下
(3)將所得的1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅰ)與1,5-二氧雜螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ)，按1∶1在氫氧化鉀、PEG存在下，加入適量乙醇，維持30～80℃攪拌6～8小時，合成1,5-二芳基-8,15-二氧雜二螺[5,2,5,2]十六烷-3,7,16-三酮(Ⅲ)，用TLC監(jiān)測反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑，加水，用鹽酸調(diào)pH1～2，抽濾，水洗滌，選擇適當(dāng)溶劑重結(jié)晶，干燥，產(chǎn)品的性狀、熔點及產(chǎn)率見表2表2 1,5-二芳基-8,15-二氧雜二螺-〔5,2,5,2〕-十六烷-3,7,16-三酮的性狀和收率反應(yīng)
全文摘要
本發(fā)明是螺環(huán)內(nèi)酯類化合物及其合成方法?；衔餅?1,5－二芳基－8,15－二氧雜二螺(5,2,5,2)十六烷－3,7,16－三酮。先合成1,5－二芳基－1,4－戊二烯－3酮(Ⅰ)和1,5－二氧雜螺－(5,5)－十一烷－2,4－二酮(Ⅱ),再將Ⅰ和Ⅱ合成得1,5－二芳基－8,15－二氧雜二螺(5,2,5,2)十六烷－3,7,16－三酮(Ⅲ)。經(jīng)實內(nèi)模型篩選已發(fā)現(xiàn)有三個化合物的生物活性達(dá)60%－89%。因此,有望進(jìn)一步開發(fā)成產(chǎn)品,用于清除人體內(nèi)所產(chǎn)生的活性氧/自由基,減少和避免各種疾病的產(chǎn)生。
文檔編號C07D319/00GK1217330SQ98112290
公開日1999年5月26日 申請日期1998年10月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月12日
發(fā)明者陳洪超 申請人:華西醫(yī)科大學(xué)