專利名稱：2,2－二氯烷羧酸、它們的制備方法、含有它們的藥物以及它們在治療耐胰島素性中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的對象是2，2-二氯烷羧酸、它們的制備方法和含有這些化合物的藥物。
本發(fā)明涉及通式I的2，2-二氯烷羧酸
其中A表示具有5-20個碳原子的亞烷基鏈，A′表示價鍵破折號、1，2-亞乙烯基或雙亞乙基或具有1至10個碳原子的亞烷基鏈，B表示價鍵破折號、亞甲基、硫、氧；或NR1基，其中R1是氫、芐基、苯基或C1-C4烷基；或者羰基、氨磺酰、亞砜或磺基、E-或Z-1，2-亞乙烯基或雙亞乙基；或CR2R3基，其中R2可以是氫、C1-C4烷基或苯基，R3可以是C1-C4烷基、芐基、苯基、羥基或NR4R5基，其中R4可以是氫、芐基、苯基或C1-C4烷基，和R5可以是氫或C1-C4烷基；或者Y-Z-Y基團(tuán)，其中Y可以是硫或氧，Z可以是(CH2)n烷基鏈，n可為1-5，和W表示鹵原子，氰基或氰硫基；氨基羰基、甲基、異丙基或叔丁基；未取代的或可被苯基或C1-C4烷基取代的C3-C8環(huán)烷基；環(huán)已烯基或環(huán)戊烯基、可被以下一種取代基或它們的任意組合取代的苯環(huán)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、三氟甲基、硝基、氨基、羥基、氰基、巰基、磺酰氨基、乙酰氨基、羧基、苯氧基、芐氧基、苯基、苯甲?；?、羧基C1-C4烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氟、氯、溴、碘、羧基甲氧基、羧基乙氧基、乙酰氧基、乙酰基、丙酰基、NR6R7基團(tuán)，其中R6表示氫、C1-C4烷基或芐基、R7表示氫、C1-C4烷基、芐基、苯基或苯甲?；?，其中各芳香環(huán)是非取代的或可被以下取代基取代一次或多次鹵素、羥基或C1-C4烷氧基；另外還有α-或β-萘環(huán)，它可被以下基團(tuán)取代甲基、羥基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、乙酰基、氯或溴、或四氫化萘基，本發(fā)明還涉及通式I化合物的生理學(xué)上可接受的鹽或酯以及將在體內(nèi)水解或代謝成通式I化合物的那些物質(zhì)。如果用所述的基團(tuán)取代式I中的亞烷基鏈形成手性化合物，則R-及S-構(gòu)型的物質(zhì)均為本發(fā)明的對象。C1-C4烷基取代基指直鏈或支鏈烷基。
式I的化合物有重要的藥物性質(zhì)。它們能使高葡萄糖水平正?；?，而不伴隨出現(xiàn)低血糖危險，因此特別適合于治療糖尿病。
目前，口服抗糖尿病藥，例如常用的磺酰脲類的作用機(jī)理是基于從胰腺的β-細(xì)胞中釋放的胰島素增加，在長期過程中，該機(jī)理會導(dǎo)致糖尿病患者體內(nèi)自身產(chǎn)生胰島素的功能完全衰竭。因此，老年糖尿病的病理生物化學(xué)的現(xiàn)代觀點(diǎn)強(qiáng)調(diào)，需治療在這種情況下存在的外周耐胰島素性。
式I化合物改善了葡萄糖在例如肌肉中的利用，它們通過提高胰島素的敏感性，降低了血胰島素過多，因此準(zhǔn)確地符合治療概念。
糖尿病患者常常遭受因全部代謝條件的完全混亂帶來的危害，其特征在于血脂過高、膽甾醇增加、高血壓、多脂癥和血胰島素過多，這是被稱為代謝綜合癥或綜合癥X的臨床表現(xiàn)，它們導(dǎo)致多種后期并發(fā)癥。通式I的化合物除了降低血胰島素過多之外，還降低三甘油酯、膽甾醇和纖維蛋白原，因此特別適合于治療代謝綜合癥。
其中W表示氯原子、A-B-A′表示亞烷基鏈-(CH2)n-的通式I化合物尚未被描述為有藥理效果。而2，2，8-三氯辛酸乙酯(n＝6)被描述在Doklady Akad.Nauk S.S.S.R.127，1027(1959)中。Izvest.Akad.Nauk S.S.S.R1996，1215描述了2，2，8-三氯辛酸(n＝6)、2，2，6-三氯己酸(n＝4)和2，2，6-三氯庚酸(n＝5)的合成。
此外，其中W表示甲基、A-B-A′表示亞烷基鏈(CH2)n的通式I化合物也是已知的，并發(fā)現(xiàn)它是氯化反應(yīng)中的主要產(chǎn)物或副產(chǎn)物，但至今沒有描述過它們作為藥物的用途。Ind.Eng.Chem.Res.114，2425(1992)2，2-二氯癸酸、2，2-二氯辛酸和2，2-二氯十四烷酸。Bull.Soc.Chim.Belg.97，525(1988)2，2-二氯癸酸、2，2-二氯辛酸、2，2-二氯十八烷酸、2，2-二氯十二烷酸、2，2-二氯十六烷酸和2，2-二氯十四烷酸。Eur.Pat.1672022，2-二氯辛酸和2，2-二氯壬酸。Wear3,200(1960)2，2-二氯十八烷酸。Eur.Pat.87，8352，2-二氯十八烷酸。Izv.Vyssh.Uchebn.Zaved，Khim.Khim.Tekhnol.18，674(1975)2，2-二氯十八烷酸和2，2-二氯壬酸。德國公開專利申請2,264,2342，2-二氯十四烷酸。U.S.3,573,3322，2-二氯十二烷酸。Can J Chem.36，440(1958)2，2-二氯十二烷酸。
優(yōu)選的通式I化合物是以下化合物其中A表示具有8-14，優(yōu)選10-12個碳原子的亞烷基鏈，A′表示價鍵破折號，1，2-亞乙烯基或雙亞乙基，B表示價鍵破折號、亞甲基、氧、硫、亞砜或磺?；?，和W表示C3-C8環(huán)烷基或任選取代的苯基，特別是4-氯苯基，4-甲硫基苯基、4-C1-C4烷基苯基、4-甲基磺?；交?。
亞烷基鏈A或A′優(yōu)選是直鏈的，但也可以是支鏈的。
鹵素被理解為是氟、氯、溴或碘。C3-C8環(huán)烷基表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
式I化合物的生理可接受的鹽的實(shí)例是堿金屬、堿土金屬、銨和烷基銨鹽，例如Na、K、Mg、Ca或四甲基銨鹽。
酯的實(shí)例有脂族醇，例如C1-C6烷醇，特別是甲基、乙基、丙基、丁基和異丙基的酯。
通式I的羧酸衍生物可以液體或固體形式口服或腸胃外給藥。優(yōu)選用水用作注射介質(zhì)，它含有注射液中通用的穩(wěn)定劑，增溶劑和/或緩沖劑。這些添加劑例如是酒石酸鹽或硼酸鹽緩沖劑、乙醇、二甲基亞砜、螯合劑(例如乙二胺四乙酸)、調(diào)節(jié)粘度的高分子聚合物(例如液態(tài)聚環(huán)氧乙烷)或山梨醇酐的聚乙烯衍生物。固態(tài)載體物質(zhì)例如是淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素、滑石、高分散性的硅酸、較高分子量聚合物(例如聚乙二醇)。對于口服應(yīng)用，適合的制劑如果需要的話可含有香料和增甜劑。
給藥的劑量取決于受體的年齡、身體狀況和體重，疾病的程度，可在同時進(jìn)行的其他治療的情況和所需效果的情況。該活性化合物的日劑量通常為0.1-50mg/Kg體重。為了得到所需效果，通常有效的是0.5-40，優(yōu)選1.0-20mg/Kg/天，以一次或幾次給藥。
本發(fā)明涉及式I的新化合物，其中A表示具有5-20個碳原子的亞烷基鏈，A′表示價鍵破折號、1，2-亞乙烯基或雙亞乙基或具有1至10個碳原子的亞烷基鏈，B表示價鍵破折號、硫、亞甲基、氧；或NR1基，其中R1可以是氫、芐基、苯基或C1-C4烷基；或者羰基、氨磺酰、亞砜或磺基、E-或Z-1，2-亞乙烯基或雙亞乙基；或CR2R3基，其中R2可以是氫、C1-C4烷基或苯基，R3可以是C1-C4烷基、芐基、苯基、羥基或NR4R5基，其中R4可以是氫、芐基、苯基或C1-C4烷基，和R5可以是氫或C1-C4烷基；或者Y-Z-Y基團(tuán)，其中Y可以是硫或氧，Z可以是(CH2)n烷基鏈，n可為1-5，和W表示溴，氰基或氰硫基；氨基羰基、甲基、異丙基或叔丁基；未取代的或可被苯基或C1-C4烷基取代的C3-C8環(huán)烷基；環(huán)已烯基或環(huán)戊烯基、可被以下一種取代基或它們的任意組合取代的苯環(huán)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、三氟甲基、硝基、氨基、羥基、氰基、巰基、磺酰氨基、乙酰氨基、羧基、苯氧基、芐氧基、苯基、苯甲酰基、羧基C1-C4烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氟、氯、溴、碘、羧基甲氧基、羧基乙氧基、乙酰氧基、乙酰基、丙?；?、NR6R7基團(tuán)，其中R6表示氫、C1-C4烷基或芐基、R7表示氫、C1-C4烷基、芐基、苯基或苯甲酰基，其中各芳香環(huán)是非取代的或可被以下取代基取代一次或多次鹵素、羥基或C1-C4烷氧基；另外還有α-或β-萘環(huán)，它可被以下基團(tuán)取代甲基、羥基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、乙?；⒙然蜾?、或四氫化萘基，本發(fā)明還涉及通式I化合物的生理學(xué)上可接受的鹽或酯以及將在體內(nèi)水解或代謝成通式I化合物的那些物質(zhì)。
其中A、A′、B和W具有上述定義的通式I化合物是通過在強(qiáng)堿存在下使通式II的鹵代化合物與二氯乙酸或二氯乙酸酯反應(yīng)來制備X-A-B-A′-W(II)該反應(yīng)通常在-80℃至-20℃于溶劑中，例如在二乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚或叔丁基二甲基醚中進(jìn)行。優(yōu)選的堿是二異丙氨基化鋰(LDA)。該產(chǎn)物通常用硅膠閃色譜提純，和/或用醇例如甲醇、乙醇或異丙醇重結(jié)晶其鈉鹽提純。
式II化合物是文獻(xiàn)中已知的化合物或可用已知方法制備。例如該鹵素化合物可用以下方法合成通過芳香族或脂族醛W-CHO與α，ω-二鹵素化合物的鏻鹽間的Wittig反應(yīng)，如果需要接著使形成的雙鍵進(jìn)行催化加氫反應(yīng)。另外，選自芳基溴或烷基溴的W-Br可用鎂轉(zhuǎn)化成Grignard化合物，并根據(jù)Schlosser(Angew.Chem.86，50(1974))，在銅酸鹽催化下偶合至α，ω-二鹵素化合物。
其中W表示芳基、烷基或環(huán)烷基的通式II鹵素化合物是用以下方法制備的用鎂將相應(yīng)的溴化合物W-Br轉(zhuǎn)化成Grignard化合物，并根據(jù)Schlosser(Angew.Chem.86，50(1974))，在銅酸鹽催化下偶合至α，ω-二鹵素化合物。
其中A′或B對應(yīng)于雙亞乙基的式II化合物是用以下方法合成的在液態(tài)氨中，在氨基化鈉存在下，或在二噁烷中，在丁基鋰存在下，使雙亞乙基化合物W-C≡C-H或W-A′-C≡C-H與α，ω-二溴烷反應(yīng)。其中B或A′表示1，2-亞乙烯基的式II物質(zhì)可用以下方法得到用已知方法，例如根據(jù)Lindlar方法，用催化劑使三鍵加氫。
如果在式II的化合物中，B表示硫原子，則這些化合物通過將硫醇W-SH或W-A′-SH與本發(fā)明描述的ω-溴-2，2-二氯羧酸酯反應(yīng)來制備。偶極性的非質(zhì)子傳遞溶劑，優(yōu)選二甲基甲酰胺適合用于在無機(jī)堿例如氫化鈉或碳酸鉀存在下進(jìn)行該反應(yīng)?？捎靡阎椒?，即通過用3-氯過苯甲酸或過氧化氫進(jìn)行氧化反應(yīng)將所得到的硫醚轉(zhuǎn)化成亞砜或砜。
通式II中B表示氧或氮的式II化合物是用以下方法制備的將醇、酚W-A′-OH或胺W-A′NHR1與α，ω-二溴烷反應(yīng)，該反應(yīng)通常在堿例如氫化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、碳酸鉀或吡啶存在下，在20-120℃溫度下，在二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中進(jìn)行。
除了實(shí)施例提到的化合物之外，以下式I化合物也被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)，它們也可以鹽或酯形式存在。1. 2，2-二氯-14-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)十四烷酸2. 2，2-二氯-14-(3，5-二甲基-4-羥苯基)十四烷酸3. 2，2-二氯-14-(3-三氟甲基苯基)十四烷酸4. 2，2-二氯-14-(2-甲氧基苯基)十四烷酸5. 2，2-二氯-14-(2-氯苯基)十四烷酸6. 14-(4-羧基苯基)-2，2-二氯十四烷酸7. 12-(4-羧甲氧基苯基)-2，2-二氯十二烷酸8. 2，2-二氯-14-環(huán)己-2-烯基十四烷酸9. 2，2-二氯-14-環(huán)戊基十四烷酸10.順-14-(4-叔丁基環(huán)己基)-2，2-二氯十四烷酸11. 2，2-二氯-12-(5，6，7，8-四氫萘-1-基)十二烷酸12. 2，2-二氯-14-(4-氰基苯基)十四烷酸13. 12-聯(lián)苯-4-基-2，2-二氯十二烷酸14. 10-(4-芐氧基苯基)-2，2-二氯癸酸15. 2，2-二氯-12-(4-甲基苯磺酰氨基)十二烷酸16. 2，2-二氯-12-(4-苯氧基苯基)十二烷酸17. 14-(4-乙酰氨基苯基)-2，2-二氯十四烷酸18. 10-(4-芐基苯基)-2，2-二氯癸酸19. 2，2-二氯-17，17-二甲基十八烷酸20. 2，2-二氯-14-(4-甲基苯基)-14-氧代-十四烷酸21. 2，2-二氯-14-(4-氟苯基)十四烷酸22. 2，2-二氯-12-(4-甲基磺酰基苯基)十二烷酸23. 12-(4-叔丁基苯基)-2，2-二氯十二烷酸24. 12-(4-叔丁基苯氧基)-2，2-二氯十二烷酸25. 2，2-二氯-15-苯基十五烷酸26. 2，2-二氯-16-苯基十六烷酸27. 2，2-二氯-13-苯基十三烷酸28. 2，2-二氯-14-環(huán)己基十四烷酸29. 2，2-二氯-14-(4-甲氧基苯基)-14-氧代十四烷酸實(shí)施例實(shí)施例112-溴-2，2-二氯十二烷酸(1)在20ml THF中的6.41g(49.7mmol)二氯乙酸溶液在-70℃下，在30分鐘內(nèi)被逐滴加入在0℃下，在150ml四氫呋喃中由11.2g(110mmol)二異丙胺和66.0ml(105mmol)丁基鋰(1.6M，在己烷中)制得的在氮?dú)夥障碌亩惐被嚾芤褐?。?70℃再攪拌30分鐘，將該澄清的黃色溶液與15.0g(50mmol)溶解在30ml THF中的1，10-二溴癸烷混合，并且溫度保持在-50至-35℃6小時。首先形成的濃縮沉淀物被再溶解。后處理時，加入200ml 3NHCl，并用200ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用3N HCl和飽和NaCl溶液洗滌，水相再用200ml乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，經(jīng)蒸餾除去溶劑。殘余物在硅膠快速色譜(流動劑石油醚/乙酸乙酯4∶1，1％冰醋酸)處理得到8.3g(48％)1，熔點(diǎn)49-51℃(異己烷)。
實(shí)施例214-溴-2、2-二氯十四烷酸(2)類似于實(shí)施例1，由50.0g(152mmol)1，12-二溴十二烷和39.3g(305mmol)二氯乙酸制備。產(chǎn)量11.9g(21％)，熔點(diǎn)59-60℃。
實(shí)施例314-溴-2，2-二氯十四烷酸乙酯(3)將一滴二甲基甲酰胺和1.34g(10.5mmol)草酰氯加入到40ml二氯甲烷中的3.30g(8.77mmol)2溶液中。30分鐘后，在氮?dú)夥障鲁ミ^量的草酰氯。然后在0℃下逐滴加入0.97g(21.1mmol)乙醇和2.13g(21.1mmol)三乙胺的混合物。使之接近室溫并再攪拌30分鐘。加入60ml水之后，用二氯甲烷萃取，用0.5N HCl和水洗液，用硫酸鈉干燥并除去溶劑。產(chǎn)量3.38g(95％)，無色油體。
實(shí)施例416-溴-2，2-二氯十六烷酸(4)類似實(shí)施例1，由2.0g(5.6mmol)1，14-二溴十四烷和2.3g(22.5mmol)二氯乙酸制備。產(chǎn)量0.58g(23％)熔點(diǎn)61-63℃。
實(shí)施例57-溴-2，2-二氯庚酸(5)在氮?dú)夥罩袛嚢柘聦?4.3g(33.6ml，0.240mol)二異丙胺溶解于100ml THF中，在-50℃逐滴加入100ml(0.240mol)在己烷中的2.40M丁基鋰溶液。使之在10分鐘內(nèi)達(dá)到-10℃，然后在-75℃將在20ml THF中的15.5g(0.120mol)二氯乙酸溶液逐滴加入，在-75℃攪拌25分鐘，然后加入在50ml THF中的93.5g(55.0ml，0.41mol)1，5-二溴戊烷，以致溫度升至-40℃。在-40℃放置2.5小時之后，用10ml 6N HCl水解，形成的沉淀物用20ml水溶解。有機(jī)相用少量水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并在真空下除去溶劑。該殘余物在硅膠快速色譜(流動劑乙酸乙酯/己烷1∶10)處理得到19.5g(59％)7-溴-2，2-二氯庚酸5，為無色油體。
實(shí)施例67-溴-2，2-二氯庚酸乙酯(6)將19.5g5溶解于在0℃用鹽酸氣飽和的乙醇中，在0℃下攪拌5小時。在真空下除去大量乙醇后，殘余物被溶解在乙醚中，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并除去溶劑。得到21.2g(98％)7-溴-2，2-二氯庚酸乙酯6，為無色油體。
實(shí)施例78-溴-2，2-二氯辛酸(7)類似于實(shí)施例5，由12.7g(52.0mmol)1，6-二溴己烷和2.2g(17.0mmol)二氯乙酸制備。產(chǎn)量7.64g(50％)，無色油體。
實(shí)施例82，2-二氯-12-氰基十二烷酸(8)將在5ml DMSO中的3.42g(9.82mmol)1的溶液快速滴加入30mlDMSO中的393mg(9.82mmol)氫化鈉(60％白油溶液)懸浮物中。在氫氣的形成完成之后，加入1.47g(30.0mmol)氰化鈉(在高真空中在120℃干燥)，混合物被加熱45分鐘至50-60℃。在冷卻之后，加入200ml乙酸乙酯，并用10g在3N HCl中的氯化鐵(III)溶液酸化。用飽和的NaCl溶液洗滌兩次，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。在除去溶劑之后，硅膠快速色譜(流動劑石油醚/乙酸乙酯4∶1，1％冰醋酸)處理得到2.61g(90％)8，方淺黃色油體。
實(shí)施例92，2-二氯-12-苯氧基十二烷酸(9)1-溴-10-苯氧基癸烷(61)將2.90g(30.8mmol)苯酚和9.00g(30.0mmol)1，10-二溴癸烷加入由1.20g(30.0mmol)NaH(60％，白油溶液)和30ml乙醇制備的乙醇鈉溶液中。將該初始的澄清淡黃色溶液加熱回流。30分鐘后沉淀物已開始形成。6小時后將其冷卻，加入300ml乙酸乙酯，并用200ml飽和鹽水溶液洗滌三次。經(jīng)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮之后，將殘余物溶解于乙醇中并在冰箱中存放24小時。沉淀物被空吸過濾并用少量冷卻乙醇洗滌。6.00g(64％)61，熔點(diǎn)62-64℃。
在-78℃將5.84g(18.6mmol)61溶液加入用類似于實(shí)施例1方法由在80ml THF中的7.60g(75.0mmol)二異丙胺、46ml(74mmol)丁基鋰(1.6M，在己烷中)和4.81g(37.2mmol)二氯乙酸制備的烯醇化物溶液中，并使之在冷浴中慢慢融化。在達(dá)到-30℃之后，再將其冷卻至-50℃，然后允許其達(dá)到-20℃。在加入50ml 3N HCl和200ml乙酸乙酯之后，每次用150ml 3N HCl洗滌兩次，并用飽和的NaCl溶液洗滌兩次。經(jīng)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑之后，用硅膠快速色譜法提純(流動劑石油醚/異丙醇96∶4，0.5％冰醋酸)，4.25g(63％)淡黃色油體，迅速固化形成似蠟的物質(zhì)。
實(shí)施例102，2-二氯-12-(4-甲基苯氧基)十二烷酸(10)1-溴-10-(4-甲基苯氧基)癸烷(62)將18g(60ml)1，10-二溴癸烷加入由在60ml乙醇中的6.5g(60mmol)NaH(60％白油溶液)制備的酚鹽溶液中，并在回流下加熱6小時。分離出無色的沉淀物。在加入200ml 3HCl和200ml乙酸乙酯之后，用飽和NaCl溶液洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，并在真空下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑。在加入甲苯之后，由粗產(chǎn)物中沉淀出苯醚。蒸餾濾液，用乙酸乙酯重結(jié)晶150-160℃(1.3mbar)餾分。產(chǎn)量9.75g62。
用類似于實(shí)施例9的方法從5.15g(40mmol)二氯乙酸和9.5g(29mmol)62得到的粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(硅膠、流動劑乙酸乙酯/石油醚9∶1，1％冰醋酸)除去極性雜質(zhì)。將得到的油體溶解于石油醚中，使用飽和的碳酸氫鈉溶液沉淀出其鈉鹽。在過濾和用乙酸乙酯重結(jié)晶之后，再用3N HCl釋出其酸體，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥并經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑。用石油醚重結(jié)晶游離酸，產(chǎn)量2.4g(22％)10，熔點(diǎn)67-68℃。
實(shí)施例112，2-二氯-12-(4-氯苯氧基)十二烷酸(11)1-溴-10-(4-氯苯氧基)癸烷(63)用類似于制備62的方法，由7.7g(60mmol)4-氯苯酚和18g(60mmol)1，10-二溴癸烷制得13.6g(65％)63。根據(jù)實(shí)施例9的方法，將13.3g(38.0mmol)63與二氯乙酸反應(yīng)，得到5.9g(50％)11，熔點(diǎn)63-64℃。
實(shí)施例122，2-二氯-12-(4-甲氧基苯氧基)十二烷酸(12)1-溴-10-(4-甲氧基苯氧基)癸烷(64)用類似于制備62的方法，通過將7.5g(60mmol)氫醌單甲醚和18g(60mmol)1，10-二溴癸烷反應(yīng)得到8.8g(43％)64，熔點(diǎn)64-66℃。
將由在50ml THF中的80.0mmol二異丙基氨基化鋰和5.15g(40.0mmol)二氯乙酸制備的烯醇化物溶液在0-10℃在1小時之內(nèi)滴加入在20ml THF中的7.0g(20mmol)64的溶液中。在攪拌1小時后，用3N HCl水解，并與200ml乙酸乙酯混合，用3N HCl洗滌兩次，用飽和的NaCl溶液洗滌一次，有機(jī)相在真空下經(jīng)蒸發(fā)濃縮。將油狀殘余物溶解于石油醚中并與盡可能多的飽和NaHCO3溶液混合，直至不再觀察到產(chǎn)生CO2。30分鐘后，將形成的沉淀物空吸過濾并用乙酸乙酯重結(jié)晶。將該無色鹽溶解于乙酸乙酯中并與3N HCl混合，有機(jī)相用飽和的鹽水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥并經(jīng)蒸發(fā)濃縮后得到的油體用石油醚重結(jié)晶。得到1.6g(20％)12，為無色餅狀物，熔點(diǎn)68-69℃。
實(shí)施例132，2-二氯-12-苯基-十二碳-11-烯酸(13)
9-溴壬基三苯基鏻溴化物(65)在120℃攪拌103g(0.36mol)1，9-二溴壬烷，并在8小時內(nèi)向其中加入在120ml甲苯中的11.8g(0.045mol)三苯基膦的溶液。在120℃再過10小時之后，使之冷卻，潷析出上清液，粘性的殘余物在60℃用異已烷攪拌兩次。在氮?dú)饬飨拢谛D(zhuǎn)蒸發(fā)器上干燥之后，得到22.4g(91％)65，為近似無色的樹脂。
10-溴-1-苯基-1-癸烯(66)將2.13g(3.8mmol)65溶解于200ml THF中并在氮?dú)夥障吕鋮s至-78℃。滴加入1.53ml(3.6mmol)丁基鋰(2.45N，在己烷中)，在其過程中形成典型的桔紅色內(nèi)鎓鹽。在-78℃下再攪拌30分鐘，并立刻將其全部與0.40ml(4.0mmol)新蒸餾的苯甲醛混合，之后將該溶液脫色。在30分鐘內(nèi)使溫度升至0℃，并與5ml飽和的氯化銨溶液混合。在加入幾滴2N HCl之后，分離有機(jī)相，水相用乙醚萃取一次，用水洗滌合并的有機(jī)相兩次。經(jīng)硫酸鎂干燥并除去溶劑之后，用硅膠快速色譜方法(流動劑庚烷)提純，得到0.86g(73％)66，無色油體。
用類似于實(shí)施例9的方法，將4.52g(15.3mmol)66與4.34g(33.7mmol)二氯乙酸反應(yīng)。該制備物在-40℃下用6N HCl水解并加入數(shù)ml水溶解形成的濃縮沉淀物。將有機(jī)相分離出并用水洗滌，用硫酸鎂干燥，在真空下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑。經(jīng)硅膠快速色譜(流動劑庚烷→庚烷/乙酸乙酯10∶1)處理后，得到2.32g(45％)13，熔點(diǎn)50-52℃。
實(shí)施例142，2-二氯-12-苯氧基十二烷酸(14)將1.09g(3.18mmol)13溶解于300ml THF中，在加入200mg10％pd/BaSO4之后，在-40℃下，在42mbar高壓氫氣氛下加氫40分鐘。抽吸出催化劑，蒸發(fā)剩余的溶液之后，得到0.95g(90％)14，為無色油體。將100mg(0.29mmol)14溶解于1ml乙醇中，在冰浴中冷卻并與在1ml乙醇中的12mg(0.29mmol)氫氧化鈉溶液混合。通過加入乙醚沉淀出鈉鹽，將其放于冰箱中12小時。該沉淀物被空吸過濾，用冷乙醚洗滌并在真空中干燥。得到100mg(94％)14的鈉鹽，熔點(diǎn)157-159℃。
實(shí)施例152，2-二氯-12-環(huán)己基十二烷酸(15)
1-溴-10-環(huán)十六烷67將由1.344g(10.0mmol)CuCl2和0.848g(20mmol)無水氯化鋰和100ml THF制備的10ml(1mmol)Li2CuCl4的橙紅色溶液加入在20ml THF中的18.0(60.0mmol)1，10-二溴癸烷的溶液中。然后在0℃下，在1小時之內(nèi)滴加入由2.10鎂和11.7g(72.0mmol)環(huán)己基溴制得的Grignard溶液。使其融化，在此過程中，制備物成為黑色并沉淀出沉淀物。攪拌20小時之后，加入50ml飽和的氯化銨溶液和100ml乙酸乙酯，分離不同的相，有機(jī)相用飽和的NaCl溶液洗滌兩次，用硫酸鈉干燥該有機(jī)相，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，將殘余物經(jīng)真空蒸餾進(jìn)行分餾。得到9.62g(53％)67，b.p.103-105℃/0.7mbar，為無色液體。
用類似于實(shí)施例9的方法，由9.10g(30.0mmol)67和4.64g(36.0mmol)二氯乙酸制備，經(jīng)快速色譜(流動劑石油醚/乙酸乙酯7∶3，1％冰醋酸)處理后得到6.5g無色油體。用甲苯低溫重結(jié)晶得到4.88g(46％)15，熔點(diǎn)67-68℃。
實(shí)施例162，2-二氯-14-苯基十四烷酸(16)1-溴-12-苯基十二烷(68)用類似于制備67(實(shí)施例15)的方法，由19.7g(60mmol)1，12-二溴十二烷、11.31g(72.0mmol)溴苯、2.10g鎂和10ml(1mmol)Li2CuCl4(0.1M，在THF中)制得12.2g(6 1％)68，為無色液體，b.p 130-140℃/0.7mbar。-78℃下將9.94g(30.0mmol)68的溶液加入按實(shí)施例1的方法由在THF中的7.27g(72.0mmol)二異丙胺、29ml(72.0mmol)丁基鋰(2.5M，在己烷中)和4.64g(30.0mmol)二氯乙酸得到的烯醇化物溶液中，使之在冷浴下慢慢融化。在其達(dá)到-30℃后，再將其冷卻至-50℃，并使其達(dá)到-20℃。加入50ml 3N HCl和200ml乙酸乙酯之后，每次用150ml 3N HCl洗滌兩次，用飽和NaCl溶液洗滌兩次。經(jīng)硫酸鈉干燥和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑之后，在硅膠上快速過濾(流動劑石油醚/乙酸乙酯7∶3，1％冰醋酸)進(jìn)行提純。向得到的溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，空吸過濾出沉淀的鈉鹽，用石油醚洗滌，并用乙酸乙酯重結(jié)晶兩次。得到6.72g(56％)16的無色鈉鹽，熔點(diǎn)為171℃(分解)。
實(shí)施例172，2-二氯-10-苯基癸酸(17)1-溴-8-苯基辛烷(69)用類似于制備67(實(shí)施例15)的方法，由16.3g(60mmol)1，8-二溴辛烷、11.31g(72.0mmol)溴苯、2.10g鎂和10ml(1mmol)Li2CuCl4(0.1M，在THF中)制得12.2g(61％)69，為無色液體。b.p.為110-120℃/0.7mbar。
在-78℃下將9.94g(30.0mmol)69的溶液加入按實(shí)施例1的方法由在THF中的7.27g(72.0mmol)二異丙胺、29ml(72.0mmol)丁基鋰(2.5M，在己烷中)和4.64g(30.0mmol)二氯乙酸得到的烯醇化物溶液中，使之在冷浴下慢慢融化。在達(dá)到-30℃后，再將其冷卻至-50℃，并使其達(dá)到-20℃。加入50ml 3N HCl和200ml乙酸乙酯之后，每次用150ml 3N HCl洗滌兩次和用飽和NaCl溶液洗滌兩次。經(jīng)硫酸鈉干燥和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑之后，在硅膠上快速過濾(流動劑石油醚/乙酸乙酯7∶3，1％冰醋酸)進(jìn)行提純。向得到的溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，空吸過濾出沉淀的鈉鹽，用石油醚洗滌，并用乙酸乙酯重結(jié)晶兩次。得到3.5g(35％)17的無色鈉鹽，熔點(diǎn)為154-156℃。
實(shí)施例182，2-二氯-7-(4-氯苯基)庚酸(18)5-(4-氯苯基)戊基溴(70)用類似于制備67(實(shí)施例15)的方法，由13.8g(60mmol)1，5-二溴戊烷、13.8g(72.0mmol)4-溴-1-氯苯、1.95g(80mmol)鎂和10ml(1mmol)Li2CuCl4(0.1M，在THF中)制得15.7g(53％)70，為無色液體。b.p.為115-117℃/0.05mbar。
用類似于實(shí)施例17的方法，由5.00g(19.1mmol)和9.81g(76.4mmol)二氯乙酸經(jīng)快速色譜(石油醚/乙酸乙酯10∶1)制備4.7g(79％)18，為無色油體。用類似于實(shí)施例17的方法制備18的鈉鹽，得到4.7g(74％)，熔點(diǎn)為158-162℃。
實(shí)施例192，2-二氯-12-(4-甲基苯基)十二烷酸(19)1-溴-10-(4-甲基苯基)癸烷(71)用類似于制備67(實(shí)施例15)的方法，由18.0g(60mmol)1，10-二溴癸烷、12.3g(72.0mmol)4-溴甲苯、2.10g(86.0mmol)鎂和10ml(1mmol)Li2CuCl4(0.1M，在THF中)制得11.0g(57％)71，為無色液體。b.p.105-120℃/0.7mbar。
在-78℃下將9.94g(30.0mmol)71的溶液加入按實(shí)施例1的方法由在THF中的7.27g(72.0mmol)二異丙胺、29ml(72.0mmol)丁基鋰(2.5M，在己烷中)和4.64g(30.0mmol)二氯乙酸得到的烯醇化物溶液中，使之在冷浴下慢慢融化。在其達(dá)到-30℃后，再將其冷卻至-50℃，并使其達(dá)到-20℃。加入50ml 3N HCl和200ml乙酸乙酯之后，每次用150ml 3N HCl洗滌兩次和用飽和NaCl溶液洗滌兩次。經(jīng)硫酸鈉干燥和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑之后，在硅膠上快速過濾(流動劑石油醚/乙酸乙酯7∶3，1％冰醋酸)進(jìn)行提純。向得到的溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，空吸過濾出沉淀的鈉鹽，用石油醚洗滌，并用乙酸乙酯重結(jié)晶。得到5.87g(52％)的無色鈉鹽，通過將該鹽懸浮于乙酸乙酯中并用3N HCl酸化釋放出酸19。用硫酸鈉干燥該有機(jī)相，在真空中蒸發(fā)掉溶劑并用石油醚結(jié)晶，得到4.5g(40％)19，熔點(diǎn)為58-59℃。
實(shí)施例202，2-二氯-12-(4-甲氫基苯基)十二烷酸(20)1-溴-10-(4-甲基氧苯基)癸烷(72)用類似于制備67(實(shí)施例15)的方法，由60.0g(0.200mmol)1，10-二溴癸烷、28.0g(0.15mmol)4-溴茴香醚、4.8g(0.20mol)鎂和20ml(1mmol)Li2CuCl4(0.1M，在THF中)制得11.4g(23％)72，為無色液體，b.p.為178-190℃/0.7mbar。用與實(shí)施例19相同的方法，由11.4g(34.8mmol)72和5.15g(40.0mmol)二氯乙酸制得總共2.6g(20％)無色化合物20，熔點(diǎn)為48-49℃。
實(shí)施例212，2-二氯-12-(4-氯苯基)十二烷酸(21)1-溴-10-(4-氯苯基)癸烷(73)將20ml(2.0mmol)Li2CuCl4溶液(0.1M，在THF中)加入在110ml四氫呋喃中的40.0g(130mmol)1，10-二溴癸烷的溶液中。在室溫下，在4小時內(nèi)向其中滴加入100ml在乙醚中的1M4-氯苯基溴化鎂溶液(Aldrich)。再攪拌18小時，用100ml 3N HCl水解，用300ml乙酸乙酯稀釋，在所有情況下用300ml 3N HCl、飽和NH4Cl溶液和NaCl溶液洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。在真空下分餾該殘余物。得到8.0g(24％)73，b.p.170-175℃/0.8mbar。
用類似于實(shí)施例19的方法，由8.00g(24.0mmol)73和6.45g(50.0mmol)二氯乙酸制得淡黃色物21，在-30℃用石油醚結(jié)晶后為無色，熔點(diǎn)小于室溫。為了形成其鈉鹽，將該酸溶解于100ml乙酸乙酯中并與飽和的NaHCO3溶液混合，有機(jī)相用飽和的NaCl溶液洗滌兩次并用硫酸鈉干燥。加入一定量的石油醚使得出現(xiàn)略微混濁，并在室溫下放置過夜。得到2.4g(30％)21的鈉鹽，為無色餅狀物，熔點(diǎn)℃。
實(shí)施例222，2-二氯-7-(5-苯基戊氧基)庚酸(22)1-溴-5-(5-苯基戊氧基)戊烷(74)將2.40g(14.6mmol)5-苯基-1-戊醇滴加入在5ml THF中的610mg(15.0mmol)氫化鈉(60％，白油溶液)的懸浮物中。在氫氣的產(chǎn)生完成之后，加入9.6ml(33mmol)1，5-二溴戊烷，并被加熱6小時至80℃。經(jīng)硅膠(流動劑石油醚)快速過濾該反應(yīng)混合物后，得到8.3g無色液體，用快速色譜(石油醚)從中分離出3.50g(76％)74，為無色液體。
用類似于實(shí)施例15的方法，將3.03g(9.67mmol)64與1.93g(15.0mmol)二氯乙酸反應(yīng)，在經(jīng)快速色譜(石油醚/乙酸乙酯9∶1，1％冰醋酸)之后得到2.5g，在-30℃用甲苯結(jié)晶之后得到1.6g純23，熔點(diǎn)為83-84℃。
實(shí)施例232，2-二氯-14-苯基十四碳-13-炔酸(23)1-溴-12-苯基-十二碳-11-炔(75)將37.2ml(84.0mmol)丁基鋰(2.35M，在己烷中)滴加入被冷卻至-78℃的在70ml THF中的8.20g(80.0mmol)苯乙炔的溶液中，然后加入50.42g(168mmol)1，10-二溴癸烷。使之達(dá)室溫并加熱回流12小時。在加入80ml半飽和的氯化銨溶液之后，用異己烷萃取，用硫酸鎂干燥并濃縮。用球管蒸餾分餾該殘余物，得到13.4g(52％)75，b.P.95℃/0.05mbar。
用類似于實(shí)施例17的方法，將6.70g(20.9mmol)75與10.8g(83.4mmol)二氯乙酸反應(yīng)。得到2.3g(30％)23，轉(zhuǎn)化成23的鈉鹽，1.2g，熔點(diǎn)為155-157℃。
實(shí)施例242，2-二氯-14-苯亞磺酰(sulfenyl)基十四烷酸(24)2，2-二氯-14-苯亞磺酰(sulfenyl)基-十四烷酸乙酯76將3.46g(25.0mmol)碳酸鉀和2.75g(25.0mmol)苯硫酚加入在200ml二甲基甲酰胺中的10.1g(25.0mmol)3的溶液中。在室溫下攪拌12小時，加入300ml水，用乙醚萃取，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。將殘余物經(jīng)快速色譜(硅膠、庚烷/甲苯5∶1)后得到6.62g(61％)76，近似為無色油體。
將1.5g(3.5mmol)76溶解于3.8ml乙醇中并與3.8ml 1N KOH混合。在短時后形成的沉淀物被溶解于20ml乙醇/水1∶1中。5小時后加入1ml 1N KOH，并再攪拌6小時。在用2N HCl酸化之后，用乙醚萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，除去溶劑。得到1.18g(92％)24，為無色晶體，熔點(diǎn)為74℃。
實(shí)施例252，2-二氯-14-苯亞磺酰十四烷酸(25)2，2-二氯-14-苯亞磺酰十四烷酸乙酯(77)在0至-5℃下將溶解在15ml二氯甲烷中的0.72g(4.15mmol，0.96g 75％酸)間氯過苯甲酸加入在30ml二氯甲烷中的1.80g(4.15mmol)76的溶液中。在2小時內(nèi)達(dá)到室溫，有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液和水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥和除去溶劑之后，用快速色譜提純(庚烷/乙酸乙酯2∶1)，得到1.24g(66％)77，為無色油體。
將0.46g(1.02mmol)77在室溫下與2.0ml乙醇和2.0ml 1N KOH攪拌2小時，然后用2N HCl酸化。用醚萃取，用水洗滌，干燥(硫酸鈉)經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑后，得到0.41g(95％)25，為無色油體，在冰箱中放置后結(jié)晶，熔點(diǎn)為68℃。
實(shí)施例262，2-二氯-14-苯磺酰十四烷酸(26)2，2-二氯-14-苯磺酰十四烷酸乙酯(78)將4.5ml 30％過氧化氫加入在15ml冰醋酸中的1.50g(3.46mmol)76的溶液中，攪拌48小時，加入冰水中。用醚萃取后，干燥(硫酸鈉)并除去溶劑，得到1.23g(77％)78，為無色油體。
將1.22g(2.62mmol)8與5.2ml乙醇和5.2ml 1N KOH混合，攪拌3小時，冷卻至0℃并用2N HCl酸化?？瘴^濾沉淀出的沉淀物，用水和異己烷洗滌并在真空中干燥。得到1.12g(97％)26，無色晶體，熔點(diǎn)69-71℃。
實(shí)施例272，2-二氯-7-〔5-(4-氯苯基)戊亞磺?；掣?27)5-(4-氯苯基)-1-戊硫醇(79)將24.2g(92.6mmol)在60ml乙醇中的5-(4-氯苯基)戊基溴60加入在40ml乙醇中的10.6g(0.139mol)硫脲的溶液中。加熱回流5小時，使之冷卻，與50ml濃氨水溶液混合，再加熱回流3小時。冷卻后用約30ml濃HCl酸化至pH為1并用150ml乙醚萃取兩次。用飽和的NaCl溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，得到19.0g(95％)79。在室溫下攪拌5.00g(16.3mmol)79，2.25g(16.3mmol)碳酸鉀，3.50g(16.3mmol)6和50ml二甲基甲酰胺的混合物12小時。將之與水混合并用醚萃取。乙醚相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮，得到7.1g黃色油體，經(jīng)快速色譜(甲苯/庚烷1∶2)處理后得到5.06g(71％)27的乙酯。
將得到的1.50g(3.41mmol)酯、6.82ml(6.82mmol)1N KOH和7ml乙醇的混合物在室溫下攪拌3小時。在用2N HCl酸化和用乙醚萃取之后，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。除去溶劑之后，余下1.21g(86％)27，為無色油體。由1.13g 27和110mg氫氧化鈉制備其鈉鹽并用醚洗滌。0.75g(64％)，熔點(diǎn)155-157℃。
實(shí)施例282，2-二氯-14-(4-異丙基苯氧基)十四烷酸(28)1-溴-12-(4-異丙基苯氧基)十二烷(80)用類似于62(實(shí)施例10)的制備方法，由8.85g(65.0mmol)4-異丙基苯酚、1.60g(65mmol)氫化鈉和23.0g(70.0mmol)1，12-二溴十二烷制備，在經(jīng)快速色譜(乙酸乙酯/庚烷1∶10)處理后得到10.0g(41％)80，熔點(diǎn)為51-52℃(醚)。
用實(shí)施例9的方法，使4.00g(10.0mmol)80與5.16g(40.0mmol)二氯乙酸反應(yīng)，得到0.9g(21％)28，熔點(diǎn)47-49℃。由28和在乙醇中的氫氧化鈉得到其鈉鹽，熔點(diǎn)109℃(分解)。
實(shí)施例292，2-二氯-12-(2，6-二異丙基苯氧基)十三烷酸(29)1-溴-10-(2，6-二異丙基苯氧基)癸烷(81)用類似于62(實(shí)施例10)的制備方法，由11.6g(65.0mmol)2，6-二異丙基苯酚、1.60g(65mmol)氫化鈉和21.0g(70.0mmol)1，10-二溴癸烷制備，經(jīng)快速色譜(乙酸乙酯/庚烷1∶10)處理后得到13.95g(54％)81，為淺黃色油體。
按實(shí)施例9的方法，將7.95g(20.0mmol)81與10.3g(80.0mmol)二氯乙酸反應(yīng)。經(jīng)快速色譜(乙酸乙酯/庚烷1∶10)處理得到4.7g(53％)29，為淺色油體。
實(shí)施例302，2-二氯-14-〔4-(4-氯苯基羰基氨基)苯亞磺?；呈耐樗?30)2，2-二氯-14-〔4-(4-氯苯基羰基氨基)苯亞磺酰基〕十四烷酸乙酯(82)將390mg(2.83mmol)碳酸鉀和1.14g(2.83mmol)3加入在10ml二甲基甲酰胺中的700mg(2.83mmol)4-(4-氯苯甲酰氨基)苯硫酚的溶液中，在室溫攪拌50小時。冷卻的同時將之與20ml水混合，空吸過濾沉淀物，用異己烷洗滌并在真空中干燥。經(jīng)快速色譜(甲苯)提純得到的1.3g(78％)粗產(chǎn)物。得到0.82g(50％)82，熔點(diǎn)為130-131℃(二氯甲烷/異己烷)。
將0.68g(1.16mmol)82，2.3ml 1N KOH和8ml乙醇在室溫攪拌2小時。用冷的2N HCl酸化，用水稀釋，用醚萃取，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，除去溶劑，得到0.61g(98％)30。將其溶解于1ml乙醇中，冷態(tài)下加入在0.5ml乙醇中的44mg NaOH。加入乙醚進(jìn)行沉淀之后，空吸過濾并用乙醚洗滌，得到0.46g(61％)30的鈉鹽，熔點(diǎn)為167-168℃。
實(shí)施例312，2-二氯-12-(2-萘基)十二烷酸(31)1-溴-10-(2-萘基)癸烷(83)用類似于67(實(shí)施例15)的制備方法，由16.5g(55.0mmol)1，10-二溴癸烷，13.3g(64.2mmol)2-溴萘、1.7g(70mmol)鎂和10ml(1mmol)Li2CuCl4(0.1M在THF中)制備，經(jīng)快速色譜(乙酸乙酯/庚烷1∶10)處理之后得到3.7g(20％)83，為淡黃色油體。
按實(shí)施例9的方法，由3.5g(10.0mmol)83和5.16g(40.0mmol)二氯乙酸制得3.1g(79％)31，熔點(diǎn)為66-67℃(醚)。
實(shí)施例322，2-二氯-12-(4-甲基亞磺?；交?十二烷酸(32)1-溴-10-(4-甲基亞磺?；交?癸烷(84)用類似于67(實(shí)施例15)的制備方法，由16.5g(55.0mmol)1，10-二溴癸烷，13.1g(64.2mmol)4-溴硫代茴香醚、1.7g(70mmol)鎂和10ml(1.0mmol)Li2CuCl4(0.1M，在THF中)制備，經(jīng)快速色譜(梯度洗脫，庚烷→庚烷/乙酸乙酯10∶1)處理后得到11.2g(59％)84，為蠟狀物質(zhì)。
用實(shí)施例9的方法，由6.9g(20.0mmol)84和10.32g(80.0mmol)二氯乙酸制備，經(jīng)快速色譜(庚烷/乙酸乙酯10∶1→庚烷/乙酸乙酯3∶1)處理后得到1.1g(14％)32，為無色油體。類似于實(shí)施例30制備32的鈉鹽，在143℃分解。
實(shí)施例332，2-二氯-7-〔4-(4-氯苯基羰基氨基)苯亞磺酰基〕庚酸(33)2，2-二氯-7-〔4-(4-氯苯基羰基氨基)苯亞磺?；掣嵋阴?85)用類似于制備82(實(shí)施例30)的方法，由940mg(3.79mmol)4-(4-氯苯甲酰氨基)苯硫酚、10ml二甲基甲酰胺、520mg(3.79mmol)碳酸鉀和1.60g(3.79mmol)6制備，經(jīng)快速色譜(甲苯)后得到1.14g(63％)85，熔點(diǎn)為136-1370℃(乙酸乙酯/異己烷)。通過皂化(實(shí)施例30)0.41g(0.96mmol)85得到0.25g(57％)33，熔點(diǎn)為140-142℃。
實(shí)施例342，2-二氯-8-〔5-(4-氯苯基)戊基亞磺酰基〕辛酸(34)用類似于實(shí)施例27的方法，使3.50g(16.3mmol)79與5.2g(16.3mmol)7的乙酯反應(yīng)。經(jīng)快速色譜(庚烷/甲苯2∶1)之后，得到5.2g(70％)2，2-二氯-8-〔5-(4-氯苯基)戊基亞磺?；承了嵋阴?6，為無色油體。在室溫下將2.5g(5.5mmol)86、11ml(11mmol)1NKOH和11ml乙醇攪拌2小時。在冰浴中冷卻下，用2NHCl酸化至pH為2，經(jīng)蒸餾除去乙醇，用乙醚萃取，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在除去溶劑之后得到2.24g(96％)34，為無色油體。由在3ml乙醇中的1.41g(3.29mmol)34和在5ml乙醇中的0.13g(3.3mmol)氫氧化鈉在混合、與乙醚混合、空吸過濾和干燥之后得到1.14g(78％)34的鈉鹽，熔點(diǎn)為154℃。
實(shí)施例3512-氨基甲?；?2，2-二氯十二烷酸(35)將200mg(0.70mmol)8加入10ml 80％硫酸中并在室溫保持6小時。將得到的溶液倒入150ml冰水中，空吸過濾米色的沉淀物，用石油醚洗滌。得到180mg(85％)35，熔點(diǎn)為93-94℃。
實(shí)施例362，2-二氯-12-(4-甲基亞磺?；交?十二烷酸(32)將391mg(1.00mmol)32溶解于10ml二氯甲烷中，并在-5℃至0℃下與在10ml二氯甲烷中的173mg(1.0mmol)間-氯過苯甲酸的溶液混合。使其達(dá)到室溫，再攪拌2小時并用冰水稀釋該混合物。用二氯甲烷萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，用活性炭處理并經(jīng)蒸發(fā)濃縮。用快速色譜(甲苯/二噁烷/冰醋酸15∶12∶1)提純所得到的0.5g粗產(chǎn)物，得到0.20g(50％)36，熔點(diǎn)為74-76℃。
實(shí)施例372，2-二氯-7-〔5-(4-氯苯基)戊基亞磺酰基〕庚酸(37)2，2-二氯-7-〔5-(4-氯苯基)戊基亞磺?；掣嵋阴?87)將1.60g(3.64mmol)2，2-二氯-7-〔5-(4-氯苯基)戊基亞磺?；掣嵋阴?實(shí)施例27)溶解于30ml二氯甲烷中，在-5℃逐滴加入在15ml二氯甲烷中的0.63g(3.64mmol)間氯過苯甲酸的溶液。在0℃攪拌2小時，吸出沉淀的3-氯苯甲酸，用碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，用水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空下濃縮并用快速色譜(庚烷/乙酸乙酯2∶1)提純，得到1.2g(73％)87，為無色油體。
將1.00g(2.20mmol)87與4.4ml(4.4mmol)1N KOH和4.4ml乙醇混合。在室溫下攪拌4小時，在冷的環(huán)境下被酸化至pH為2。在此過程中，沉淀出的酸為無色細(xì)晶體沉淀物，在攪拌10分鐘之后空吸過濾出該沉淀物，用異己烷/乙醚10∶1洗滌并在真空下干燥。得0.86g(92％)37，熔點(diǎn)為84-85℃。
實(shí)施例382，2-二氯-14-(4-氯苯基)十四碳-8-炔酸(38)將4.5g(12.4mmol)7-(4-氯苯基)-庚-1-炔)88溶于100ml二噁烷和40ml甲苯的混合物中，冷卻至-10℃，與5.1ml(12.5mmol)丁基鋰(2.46M，在己烷中)混合，然后與9.7g(25mmol)1.5-二溴戊烷混合。加熱14小時至80℃，然后加熱9小時至100℃，使之冷卻。將其與3N HCl混合并用異己烷萃取。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，在球管中蒸餾殘余物，得到3.95g 1-溴-12-(4-氯苯基)十二碳-6-炔(89)，b.P.120℃/0.2mbar。
將3.90g(11.1mmol)1-溴-1 2-(4-氯苯基)十二碳-6-炔89與11.4g(89mmol)二氯乙酸反應(yīng)，用類似于實(shí)施例9的方法，得到2.00g(45％)38，為無色油體。
實(shí)施例392，2-二氯-14-(4-叔丁基苯基)十四烷酸(39)1-溴-12-(4-叔丁基苯基)十二烷(90)用類似于制備67(實(shí)施例15)的方法，由18.0g(55mmol)1，12-二溴十二烷，13.7g(64.2mmol)4-叔丁基溴苯、1.7g(70mmol)鎂和10ml(1mmol)Li2CuCl4(0.1M，在THF中)制備，經(jīng)快速色譜(乙酸乙酯/庚烷1∶10)后得到4.3g(21％)90，為黃色油體(沸點(diǎn)126-128℃/0.2mbar)。
用實(shí)施例9的方法，由3.9g(10.2mmol)90和3.87g(30.0mmol)二氯乙酸制備1.5g(35％)39，熔點(diǎn)為47-48℃。用類似于實(shí)施例30的方法得到其鈉鹽。分解溫度＞174℃。
實(shí)施例402，2-二氯-12-(4-叔丁基苯基)十二烷酸(40)1-溴-10-(4-叔丁基苯基)癸烷(91)用類似于制備67(實(shí)施例15)的方法，由16.5g(55mmol)1，10-二溴十二烷，13.7g(64.2mmol)4-叔丁基溴苯、1.7g(70mmol)鎂和10ml(1mmol)Li2CuCl4(0.1M，在THF中)制備，經(jīng)快速色譜(乙酸乙酯/庚烷1∶10)后，得到4.6g(24％)91，為淡黃色油體(沸點(diǎn)134℃/0.2mbar)。
用實(shí)施例9的方法，由4.6g(13.0mmol)91和6.7g(52.0mmol)二氯乙酸得到1.1g(22％)40，熔點(diǎn)為46-48℃。用類似于實(shí)施例30的方法制備其鈉鹽，分解溫度＞176℃。
實(shí)施例412，2-二氯-12-(4-叔丁基苯氧基)十二烷酸(41)1-溴-10-(4-叔丁基苯氧基)癸烷(92)用類似于制備62的方法，由9.75g(65.0mmol)4-叔丁基苯酚、1.60g(65mmol)氫化鈉和21.0g(70.0mmol)1，10-二溴癸烷制備，在170-175℃/0.06mbar蒸餾之后得到16.1g(67％)92，為黃色油體。
將6.8g(20mmol)92與10.3g(80mmol)二氯乙酸反應(yīng)，使用實(shí)施例9的方法，得到2.8g(35％)41，熔點(diǎn)為56-57℃。由41和在乙醇中的粉狀NaOH制得其鈉鹽，熔點(diǎn)為178℃(分解)。
實(shí)施例422，2二氯-15-苯基十五烷酸(42)1-溴-13-苯基十三烷(93)用類似于制備67(實(shí)施例15)的方法，由7.48g(27.5mmol)二溴辛烷、7.27g(32.1mmol)1-溴-5-苯基戊烷、0.85g(35mmol)鎂和5ml(0.5mmol)Li2CuCl4(0.1M，在THF中)制備，在高真空蒸餾之后得到4.9g(51％)93，為無色油體，沸點(diǎn)158-159℃/0.15mbar。
按實(shí)施例9的方法，由1.7g(5mmol)93和2.58g(20mmol)二氯乙酸制得1.3g(67％)42，熔點(diǎn)為52-53℃。使用0.8g(2.1mmol)42和84mg(2.1mmol)NaOH粉制備其鈉鹽，得0.7g，熔點(diǎn)170℃(分解)。
實(shí)施例432，2-二氯-13-苯基十三烷酸(43)1-溴-11-苯基十一烷(94)用類似于制備67(實(shí)施例15)的方法，由12.65g(55mmol)二溴戊烷、15.5g(64.2mmol)1-溴-6-苯基己烷、1.7g(70mmol)鎂和10ml(1mmol)銅酸鹽溶液制備，在高真空蒸餾之后得到7.5g(44％)94，為無色油體，沸點(diǎn)150-152℃/0.4mbar。
按實(shí)施例9的方法，由6.23g(20mmol)94和10.3g(80mmol)二氯乙酸制得5.1g(71％)43，熔點(diǎn)為46-47℃。
由43和在乙醇中的粉末NaOH制備其鈉鹽，熔點(diǎn)165℃(分解)。
實(shí)施例442，2二氯-16-苯基十六烷酸(44)1-溴-14-苯基十四烷(95)用類似于制備67(實(shí)施例15)的方法，由14.96g(55mmol)二溴辛烷、15.5g(64.2mmol)1-溴-6-苯基己烷、1.7g(70mmol)鎂和10ml銅酸鹽溶液制備，經(jīng)蒸餾后得到8.7g(45％)95，為無色油體，沸點(diǎn)為168℃/0.15mbar。
按實(shí)施例9的方法，由7.1g(20mmol)95和10.3g(80mmol)二氯乙酸制得1.55g(20％)44，熔點(diǎn)為58-59℃。由44和在乙醇中的粉末NaOH制得其鈉鹽，熔點(diǎn)166℃(分解)。
實(shí)施例452，2二氯-14-環(huán)己基十四烷酸(45)1-溴-12-環(huán)己基十二烷(96)用類似于制備67(實(shí)施例15)的方法，由15.86g(65mmol)二溴己烷、19.8g(80mmol)1-溴-6-環(huán)己基己烷、2.42g(0.1mmol)鎂和10ml銅酸鹽溶液制備，經(jīng)硅膠快速色譜(流動劑庚烷、庚烷/乙酸乙酯10∶1)之后得到10.6g(49％)96，為無色油體。
用類似于實(shí)施例5的方法，由7.5g(22.63mmol)96-和8.75g(67.89mmol)二氯乙酸制得1.65g(20％)45，熔點(diǎn)68-69℃。由45和在乙醇中的粉末NaOH制得其鈉鹽，熔點(diǎn)146-148℃。
實(shí)施例462，2-二氯-13-環(huán)己基十三烷酸(46)1-溴-11-環(huán)己基十一烷(97)用類似于制備67(實(shí)施例15)的方法，由17.6g(75mmol)1，6二溴己烷、11.66g(50mmol)1-溴-5-環(huán)己基戊烷、1.46g(60mmol)鎂和10ml銅酸鹽溶液制備，蒸餾之后得到6.81g(43％)97，為無色油體，沸點(diǎn)106-110℃/0.006mbar。
用類似于實(shí)施例5的方法，由3.0g(9.45mmol)97和3.66g(28.36mmol)二氯乙酸制得2.16g(62％)46，熔點(diǎn)50-51℃。由46和在乙醇中的粉末NaOH制得其鈉鹽，熔點(diǎn)166-168℃(分解)。
實(shí)施例472，2-二氯-15-環(huán)己基十五烷酸(47)1-溴-13-環(huán)己基十三烷(98)用類似于制備67(實(shí)施例15)的方法，由20.4g(75mmol)1，8-二溴辛烷、11.66g(50mmol)1-溴-5-環(huán)己基戊烷、1.46g(60mmol)鎂和10ml銅酸鹽溶液制備，經(jīng)蒸餾后得到8.14g(47％)98，為無色油體，沸點(diǎn)為121-125℃/0.005mbar。
用類似于實(shí)施例5的方法，由4.2g(12.24mmol)98和4.74g(36.72mmol)二氯乙酸制得1.0g(21％)47，熔點(diǎn)為53-56℃。由47和在乙醇中的粉末NaOH制得其鈉鹽，熔點(diǎn)162-164℃。
實(shí)施例482，2二氯-16-環(huán)己基十六烷酸(48)1-溴-14-環(huán)己基十四烷(99)用類似于制備67(實(shí)施例15)的方法，由10.87g(38mmol)1，9-二溴壬烷、5.6g(24mmol)1-溴-5-環(huán)己基戊烷、0.73g(30mmol)鎂和5ml銅酸鹽溶液制備，蒸餾之后得到4.5g(53％)99。
用類似于實(shí)施例5的方法，由4.4g(12.24mmol)99和4.74g(36.72mmol)二氯乙酸制得3.53g(73％)48，熔點(diǎn)為72-73℃。由48和在乙醇中的粉末NaOH制得其鈉鹽，熔點(diǎn)為156-158℃。
實(shí)施例492，2-二氯-17-環(huán)己基十七烷酸(49)1-溴-15-環(huán)己基十五烷(100)用類似于制備67(實(shí)施例15)的方法，由22.51g(75mmol)1，10-二溴癸烷、11.7g(40mmol)1-溴-5-環(huán)己基戊烷、1.21g(50mmol)鎂和5ml銅酸鹽溶液制備，經(jīng)蒸餾之后得到24.1g(86％)100。
用類似于實(shí)施例5的方法，由6.5g(17.4mmol)100和6.73g(52.21mmol)二氯乙酸制得1.84g(25％)49，熔點(diǎn)為65-66℃。由49和在乙醇中的粉末NaOH制得其鈉鹽，熔點(diǎn)為152-155℃(分解)。
實(shí)施例502，2-二氯-14-(4-氯苯基)十四烷酸(50)1-溴-6-(4-氯苯基)己烷(101)用類似于制備67(實(shí)施例15)的方法，由50ml(330mmol)1，6-二溴己烷、30g(160mmol)101、4-氯溴苯、3.8g(160mmol)鎂和20ml銅酸鹽溶液制備，用Vigreux柱蒸餾之后得到20.5g(47％)101，沸點(diǎn)為58-162℃/3.5mbar。
1-溴-12-(4-氯苯基)十二烷(102)用類似于制備67(實(shí)施例15)的方法，由25ml(140mmol)1，6-二溴己烷、20g(72mmol)91、1.8g(72mmol)鎂和20ml銅酸鹽溶液制備，在硅膠快速色譜處理之后，得到18.5g(71％)102。
用類似于實(shí)施例5的方法，由10.8g(30mmol)102和6.45g(50mmol)二氯乙酸制得8.6g(70％)50，由50和在乙醇中的粉末NaOH制備其鈉鹽，熔點(diǎn)為163-164℃。
實(shí)施例512，2-二氯-12-(4-甲基磺?；交?十二烷酸(51)將4.0g(10.2mmol)32和在10ml冰醋酸中的3.4ml 30％過氧化氫在90℃加熱1小時，倒入冰水中。用乙醚萃取之后，干燥(硫酸鈉)、除去溶劑，得到3.8g(84％)51，熔點(diǎn)為167-168℃。
實(shí)施例5222-二氯十六烷酸(52)用類似于實(shí)施例5的方法，由5.55g(20mmol)1-十四烷基溴(Aldrich)和7.74g(60mmol)二氯乙酸制得2.45g(38％)52，熔點(diǎn)為34-37℃。由52和在乙醇中的粉末NaOH制備其鈉鹽，熔點(diǎn)為165-168℃。
實(shí)施例532，2-二氯二十烷酸(53)用類似于實(shí)施例5的方法，由11.1g(33.34mmol)1-十八烷基溴(Aldrich)和12.89g(0.1mmol)二氯乙酸制得10.4g(82％)53，熔點(diǎn)為49-51℃。由53和在乙醇中的粉末NaOH制備其鈉鹽，熔點(diǎn)為147-149℃。
實(shí)施例542，2-二氯-12-(4-氯苯基亞磺酰基)十二烷酸(54)12-溴-2，2-二氯十二烷酸乙酯(103)用類似于實(shí)施例3的方法，將10.0g(28.7mmol)1與4.19g(33mmol)草酰氯、3.04g(66mmol)乙醇和6.67g(66mmol)三乙胺反應(yīng)形成9.9g(92％)103，為無色油體。
2，2-二氯-12-(4-氯苯基亞磺?；?十二烷酸乙酯(104)用類似于實(shí)施例30(制備82)的方法，由1.85g(12.76mmol)4-氯苯硫酚、100ml DMF、1.76g(12.76mmol)碳酸鉀和4.8g(12.76mmol)103制得5.24g(94％)104，為淺黃色油體。
通過皂化(實(shí)施例30)1.65g(3.73mmol)104，得到1.29g(84％)54，熔點(diǎn)為74-78℃。
由54和在乙醇中的粉末NaOH制得其鈉鹽，熔點(diǎn)為154-157℃。
實(shí)施例552，2-二氯-12-(4-氯苯基亞磺?；?十二烷酸(55)2，2-二氯-12-(4-氯苯基亞磺酰基)十二烷酸乙酯(105)用類似于實(shí)施例25(制備77)的方法，將溶解在15ml二氯甲烷中的0.59g(3.41mmol)間氯過苯甲酸滴加入在30ml二氯甲烷中的1.5g(3.41mmol)104的溶液中。經(jīng)硅膠快速色譜之后，得到1.24g(80％)105。將1.24g(2.72mmol)105與5.5ml乙醇和5.5ml 1N KOH混合，在室溫冷卻5小時。將其冷卻至0℃并用2N HCl酸化?？瘴^濾出的沉淀物，用水和異己烷洗滌并在真空下干燥，得到0.65g(56％)55。由55和在乙醇中的粉末NaOH制備其鈉鹽，熔點(diǎn)為91-94℃。
實(shí)施例562，2-二氯-12-(4-氯苯基亞磺?；?十二烷酸(56)2，2-二氯-12-(4-氯苯基亞磺?；?十二烷酸乙酯(106)用類似于78(實(shí)施例26)的制備方法，將2.0g(4.55mmol)104和在20ml冰醋酸中的6ml 30％過氧化氫氧化形成2.08g(99％)106，為無色油體。
由2g(4.24mmol)106和8.5ml(8.48mmol)1N KOH皂化反應(yīng)(實(shí)施例26)得到1.8g(96％)56，熔點(diǎn)為84℃。
由56在乙醇中的粉末NaOH制備其鈉鹽，熔點(diǎn)為144-147℃。
實(shí)施例572，2-二氯-14-苯基-十四烷酸甲酯(57)用類似于103(實(shí)施例54)的制備方法，由1.98g(5mmol)16與20ml無水甲醇及1.27g(10mmol)草酰氯得到1.1g(57％)57。
實(shí)施例582，2-二氯-13-(環(huán)己基氧基)十三烷酸(58)1-溴-11-(環(huán)己基氧基)十一烷(107)用類似于74(實(shí)施例22)的方法，由1.22g(30mmol)氫化鈉(60％，白油溶液)和2.92g(29.2mmol)環(huán)己醇和18.85g(60mmol)1，11-二溴十一烷(Aldrich)制得5.6g(58％)107，為淺黃色油體。
用類似于實(shí)施例9的制備方法，由5.41g(16.23mmol)107和6.28g(48.96mmol)二氯乙酸制備，經(jīng)硅膠快速色譜之后得到1.25g(21％)58，為無色油體。
由58和在乙醇中的粉末NaOH制得其鈉鹽，熔點(diǎn)為75-78℃。
實(shí)施例592，2-二氯-14-(4-氯苯基磺酰氨基)十四烷酸(59)11-氰基十一烷醇-(1)108在100℃下將溶解在20ml水中的7.89(0.12mol)氰化鉀在1小時內(nèi)滴加入在50ml DMSO中的25.1g(0.1mol)11-溴十一烷醇-(1)的溶液中。在回流下攪拌6小時后，冷卻，用100ml水稀釋，用乙醚萃取。洗滌有機(jī)相之后，干燥有機(jī)相(MgSO4)，濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜(庚烷/乙酸乙酯5∶1)之后得到11.1g(53％)無色晶體，熔點(diǎn)為34-35℃。
12-氨基十二烷醇-(1)(109)在高壓加氫設(shè)備中，向含有5.0g阮內(nèi)鎳催化劑的150ml甲醇中的11.0g(52mmol)108中加入50ml液態(tài)氨，在80℃/120bar用氫氣進(jìn)行8小時加氫反應(yīng)。經(jīng)過濾、濃縮和高真空干燥后得到10.3g(98％)109，為淺黃色油體。
12-(4-氯苯基磺酰氨基)十二烷醇-(1)(110)將10g(46.4mmol)109溶解于200ml吡啶中，在30℃加入9.8g(46.4mmol)對氯苯磺酰氯。在室溫下攪拌過夜，經(jīng)蒸餾除去大部分吡啶，殘余物被分散在水和乙醚中。在濃縮有機(jī)相之后得到5.9g(34％)110，熔點(diǎn)為90-92℃。
1-溴-12-(4-氯苯基磺酰氨基)十二烷(111)將5.62(15mmol)110與15ml三溴化磷在40℃加熱2小時，冷卻，倒入冰水中，用乙醚萃取。在干燥(MgSO4)和濃縮之后，得到5.16g(78％)111，熔點(diǎn)為70-73℃。
按實(shí)施例9的方法，由1.3g(3mmol)101和2.3g(18mmol)二氯乙酸制備，經(jīng)硅膠快速色譜之后得到0.6g(46％)59，為無色晶體，熔點(diǎn)為70℃。由59和在乙醇中的粉末NaOH制得其鈉鹽，熔點(diǎn)為150-152℃。
實(shí)施例60藥理試驗(yàn)報告培養(yǎng)中的鼠肝細(xì)胞適用于細(xì)胞代謝試驗(yàn)。這些原代培養(yǎng)物具有的優(yōu)點(diǎn)是可在非增殖體系中，即在主要由代謝過程控制的體系中對比地檢查幾種物質(zhì)。
通過循環(huán)膠原酶灌注法分離鼠體中的肝細(xì)胞并在斜底管中培養(yǎng)。在存在和不存在試驗(yàn)物質(zhì)的情況下，研究胰島素刺激的14C-乙酸化物摻入甘油三酯(TG)的情況。表在由雄性Sprague-Dawley鼠體中提取的肝細(xì)胞在無血清的DulbeccoMEM中培育48小時的原代單層培養(yǎng)物中，向甘油三酯(TG)中摻入14C乙酸化物，測定2，2-二氯烷羧酸對其作用效果。用百分?jǐn)?shù)給出與用溶劑(DMSO0.1％V/V)處理的對照例的差(二種制品的4個培育盤)物質(zhì)(實(shí)施例的化合物)將14C-乙酸化物摻入14C-TG中增加的％實(shí)施例10 23實(shí)施例32 51實(shí)施例26 37實(shí)施例9 31實(shí)施例41 27實(shí)施例11 28實(shí)施例16 36實(shí)施例46 28實(shí)施例47 19
這里所提到的2，2-二氯烷羧酸明顯加強(qiáng)胰島素刺激的14C-乙酸化物摻入甘油三酯的過程。這表明本發(fā)明化合物具有抗糖尿病作用。該作用表現(xiàn)為尤其強(qiáng)烈地降低了TG的再合成。
權(quán)利要求
1.含有至少一種式I化合物以及其生理學(xué)上可接受的鹽或酯和其旋光異構(gòu)體的藥物
其中A表示具有5-20個碳原子的亞烷基鏈，A′表示價鍵破折號、1，2-亞乙烯基或雙亞乙基或具有1至10個碳原子的亞烷基鏈，B表示價鍵破折號、亞甲基、硫、氧；或NR1基，其中R1是氫、芐基、苯基或C1-C4烷基；或者羰基、氨磺酰、亞砜或磺基；E-或Z-1，2-亞乙烯基或雙亞乙基；或CR2R3基，其中R2可以是氫、C1-C4烷基或苯基，R3可以是C1-C4烷基、芐基、苯基、羥基或NR4R5基，其中R4可以是氫、芐基、苯基或C1-C4烷基，和R5可以是氫或C1-C4烷基；或者Y-Z-Y基團(tuán)，其中Y可以是硫或氧，Z可以是(CH2)n烷基鏈，n可為1-5，和W表示鹵原子，氰基或氰硫基；氨基羰基、甲基、異丙基或叔丁基；未取代的或可被苯基或C1-C4烷基取代的C3-C8環(huán)烷基；環(huán)已烯基或環(huán)戊烯基、可被以下一種取代基或它們的任意組合取代的苯環(huán)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；⑷谆?、硝基、氨基、羥基、氰基、巰基、磺酰氨基、乙酰氨基、羧基、苯氧基、芐氧基、苯基、苯甲?；Ⅳ然鵆1-C4烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氟、氯、溴、碘、羧基甲氧基、羧基乙氧基、乙酰氧基、乙?；?、丙?；?、NR6R7基團(tuán)，其中R6表示氫、C1-C4烷基或芐基、R7表示氫、C1-C4烷基、芐基、苯基或苯甲?；?，其中各芳香環(huán)是非取代的或可被以下取代基取代一次或多次鹵素、羥基或C1-C4烷氧基；另外還有α-或β-萘環(huán)，它可被以下基團(tuán)取代甲基、羥基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、乙?；?、氯或溴、或四氫化萘基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中在式I中A表示具有8-14，優(yōu)選10-12個碳原子的亞烷基鏈，A′表示價鍵破折號，1，2-亞乙烯基或雙亞乙基，B表示價鍵破折號、亞甲基、氧、硫、亞砜、氨磺?；蚧酋；?，和W表示C3-C8環(huán)烷基或任選取代的苯基，特別是4-氯苯基，4-甲硫基苯基、4-C1-C4烷基苯基、4-甲基磺?；交?。
3.權(quán)利要求1或2中的式I化合物用于制備治療糖尿病的藥物的用途。
4.式I新化合物以及其生理可接受的鹽或酯和其旋光活性的形式，
其中A表示具有5-20個碳原子的亞烷基鏈，A′表示價鍵破折號、1，2-亞乙烯基或雙亞乙基或具有1至10個碳原子的亞烷基鏈，B表示價鍵破折號、亞甲基、硫、氧；或NR1基，其中R1是氫、芐基、苯基或C1-C4烷基；或者羰基、氨磺酰、亞砜或磺基、E-或Z-1，2-亞乙烯基或雙亞乙基；或CR2R3基，其中R2可以是氫、C1-C4烷基或苯基，R3可以是C1-C4烷基、芐基、苯基、羥基或NR4R5基，其中R4可以是氫、芐基、苯基或C1-C4烷基，和R5可以是氫或C1-C4烷基；或者Y-Z-Y基團(tuán)，其中Y可以是硫或氧，Z可以是(CH2)n烷基鏈，n可為1-5，和W表示溴，氰基或氰硫基；氨基羰基、甲基、異丙基或叔丁基；未取代的或可被苯基或C1-C4烷基取代的C3-C8環(huán)烷基；環(huán)已烯基或環(huán)戊烯基、可被以下一種取代基或它們的任意組合取代的苯環(huán)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；?、三氟甲基、硝基、氨基、羥基、氰基、巰基、磺酰氨基、乙酰氨基、羧基、苯氧基、芐氧基、苯基、苯甲?；Ⅳ然鵆1-C4烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氟、氯、溴、碘、羧基甲氧基、羧基乙氧基、乙酰氧基、乙酰基、丙酰基、NR6R7基團(tuán)，其中R6表示氫、C1-C4烷基或芐基、R7表示氫、C1-C4烷基、芐基、苯基或苯甲?；?，其中各芳香環(huán)是非取代的或可被以下取代基取代一次或多次鹵素、羥基或C1-C4烷氧基；另外還有α-或β-萘環(huán)，它可被以下基團(tuán)取代甲基、羥基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、乙?；⒙然蜾?、或四氫化萘基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的新化合物以及生理學(xué)上可接受的鹽，酯及旋光活性形式，其中在式I中A表示具有8-14，優(yōu)選10-12個碳原子的亞烷基鏈，A′表示價鍵破折號，1，2-亞乙烯基或雙亞乙基，B表示價鍵破折號、亞甲基、硫、氧、亞砜或磺酰基，和W表示C3-C8環(huán)烷基或任選取代的苯基，特別是4-氯苯基，4-甲硫基苯基、4-C1-C4烷基苯基、4-甲基磺?；?。
6.制備權(quán)利要求4或5的化合物的方法，其特征在于按已知方法使式II的化合物X-A-B-A′-W(II)其中A、B、A′和W具有所述定義，X表示鹵素，與二氯乙酸或二氯乙酸的酯在強(qiáng)堿存在下反應(yīng)，如果需要，然后將得到的式I化合物通過氧化、加氫或皂化轉(zhuǎn)化成式I其它的化合物，并任選將游離酸轉(zhuǎn)化成酯或鹽。
全文摘要
治療糖尿病的藥物,含有式Ⅰ化合物作為活性物質(zhì):其中A、B、A′和W具有權(quán)利要求中所述定義,以及式Ⅰ的新化合物以及制備它們的方法。
文檔編號C07C59/215GK1171050SQ95197101
公開日1998年1月21日 申請日期1995年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1994年11月9日
發(fā)明者E·沃斯, J·皮爾, P·弗羅因德 申請人:曼海姆泊靈格股份公司