專利名稱：取代的芳族甾類化合物控制生育力的用途及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在3位被二取代的氨基烷氧基鏈取代的芳族甾類化合物的用途，以獲得控制生育力特別是雄性生育力的藥物，以及涉及含有這些甾類化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的用途以獲得控制生育力特別是控制雄性生育力的藥物 其中R1和R2可相同或不同且各自代表具有1至8個(gè)碳原子的烷基或芐基，或R1和R2與它們所連的氮一起形成5或6元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有選自氧和氮的另一雜原子在α或β位的R3代表甲基n表示2至10的整數(shù);R4和R5一起形成氧代，或R4代表氫原子、羥基或具有至多12個(gè)碳原子的酰氧基，R5代表氫原子、羥基、具有至多12個(gè)碳原子的酰氧基、各自具有至多8個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或炔基;R5和R7一起形成氧代，或R5和R7可相同或不同，且各自代表氫原子、羥基或具有至多12個(gè)碳原子的酰氧基;或者R5和R6一起形成雙鍵且R4和R7是氫原子。
當(dāng)R1、R2和R5代表含有1至8個(gè)碳原子的烷基時(shí)，該烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、3-甲基-3-乙基戊基，優(yōu)選甲基、乙基、異丙基。
當(dāng)R1和R2與它們所連的氮一起形成任選含有選自氧和氮的另一雜原子的5或6元飽和雜環(huán)時(shí)，該雜環(huán)優(yōu)選哌啶子基、嗎啉代、哌嗪子基(piperazino)或吡咯烷子基(pyrrolidino)。
所謂具有至多12個(gè)碳原子的酰氧基優(yōu)選指的是選自乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、己酰氧基和苯甲酰氧基的基團(tuán)。還可提及的是甲酰氧基。
所述具有至多8個(gè)碳原子的鏈烯基舉例如下乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
所述具有至多8個(gè)碳原子的炔基舉例如下乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
本發(fā)明自然地?cái)U(kuò)展到式(Ⅰ)化合物的可藥用的酸加成鹽，例如與下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、二羥乙酸、天冬氨酸、鏈烷磺酸如甲或乙磺酸，芳基磺酸如苯或?qū)妆交撬嵋约胺蓟人?。?yōu)選鹽酸鹽。
在8、9和14位的波浪線是指氫在(8α、9α、14α)位或(8β、9β、14β)位。
本發(fā)明的一個(gè)更具體的目的是上面定義的且其中在β位的R3是甲基的通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的上述用途。
本發(fā)明的一個(gè)更具體的目的是上面定義的對(duì)應(yīng)于通式(ⅠA)的通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的上述用途 其中R1、R2和n如上所定義。
本發(fā)明的一個(gè)更具體的目的是上面定義的對(duì)應(yīng)于通式(ⅠB)的通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的上述用途 其中R1、R2、R5和n如上所定義。
本發(fā)明的一個(gè)更具體的目的是上面定義的對(duì)應(yīng)于通式(ⅠC)的通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的上述用途 其中R1和R2可相同或不同且各自代表具有1至8個(gè)碳原子的烷基，n如上所定義;以及a)R4代表氫原子和R5代表羥基，b)或者R4和R5一起形成氧代，c)或者R4和R5都代表氫原子。
本發(fā)明的一個(gè)更具體的目的是上面定義的對(duì)應(yīng)于通式(ⅠD)的通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的上述用途 其中R1、R2和n如上所定義。
本發(fā)明的一個(gè)更具體的目的是上面定義的對(duì)應(yīng)于通式(ⅠE)的通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的上述用途 其中R1、R2和n如上所定義。
本發(fā)明的一個(gè)更具體的目的是上面定義的對(duì)應(yīng)于通式(ⅠF)的通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的上述用途 其中R1、R2和n如上所定義R4和R5一起形成氧代，或者R4和R5可相同或不同并各自代表氫原子、羥基或具有至多12個(gè)碳原子的酰氧基;R6和R7一起形成氧代;或者R6和R7可相同或不同并各自代表氫原子、羥基或具有至多12個(gè)碳原子的酰氧基;或者R5和R6一起形成雙鍵且R4和R7是氫原子。
本發(fā)明的一個(gè)更具體的目的是其中R1和R2是相同的并代表甲基或乙基的上面定義的通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的上述用途。
本發(fā)明的一個(gè)更具體的目的是其中n等于2的上面定義的通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的上述用途。
本發(fā)明的一個(gè)十分具體的目的是通式(Ⅰ)的下列化合物的上述用途3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮鹽酸鹽，3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮鹽酸鹽，3-[2-(1-哌啶基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[3-(二甲氨基)丙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[3-(二乙氨基)丙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[4-(二甲氨基)丁氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[5-(二甲氨基)戊氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[5-(二乙氨基)戊氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[10-(二甲氨基)癸氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[3-[雙(苯基甲基)氨基]丙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，(17β)-3-[2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17β)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17β)-3-[3-(二乙氨基)丙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[3-(二乙氨基)丙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-16-酮，3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-16-酮，3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-16-酮鹽酸鹽，3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯，3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯，3-[2-(1-哌啶基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯，3-[3-(1-哌啶基)丙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯，3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯鹽酸鹽，3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯，3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)，16-四烯，3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)，16-四烯，(17α)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-17-甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-17-甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，
(17α)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-17-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-17-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇鹽酸鹽，(17α)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-17-(1-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-17-(1-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇鹽酸鹽，(17α)-3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇，(17α)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇，(17α)-3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇，(17α)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇，(17α)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇鹽酸鹽，(17α)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇，(17α)-3-[3-(二乙氨基)丙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇，(17α)-3-[2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇，
(17α)-3-[2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇鹽酸鹽，(17α)-3-[3-[甲基(苯基甲基)氨基]丙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇，(8α，9β，13α，14β)-3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，(8α，9β，13α，14β)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，(8α，9β，13α，14β)-3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯，(8α，9β，13α，14β)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯，(8α，9β，13α，14β)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯鹽酸鹽，(8α，9β，13α，14β，17α)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(13α)-3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，(13α)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，(13α)-3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯，(13α)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯。
在法國(guó)專利1，338，308及增補(bǔ)專利90803和90804、美國(guó)專利3，212，971、英國(guó)專利984，028和984，029中描述了式(Ⅰ)產(chǎn)物的合成。
已知式(Ⅰ)產(chǎn)物具有抗血脂或降低血膽固醇的性質(zhì)。
本申請(qǐng)人已致力于并揭示了式(Ⅰ)產(chǎn)物在精子的鈣流調(diào)節(jié)方面的新性質(zhì)。
本發(fā)明的產(chǎn)物具有1)對(duì)σ受體的強(qiáng)親和力(參見(jiàn)藥理試驗(yàn))，和2)使鈣流入精子的活性。
試驗(yàn)結(jié)果表明在固定于σ受體的產(chǎn)物中，一些通過(guò)刺激鈣流入精子產(chǎn)生作用，另一些則通過(guò)抑制所刺激的鈣的流入產(chǎn)生作用，或通過(guò)黃體酮(一種結(jié)合在σ受體上的分子)不產(chǎn)生作用。
具有激動(dòng)活性的式(Ⅰ)產(chǎn)物刺激鈣流入精子。因此它們可用于治療特征在于精子生育力不足的某些不育癥。
具有拮抗活性的式(Ⅰ)產(chǎn)物抑制鈣流入精子。因此它們可有效地用于控制頂體反應(yīng)，由此必然影響精子的生育力。所以這些化合物可用作避孕藥特別是雄性避孕藥。
這些化合物也可用于獸醫(yī)領(lǐng)域作為家養(yǎng)動(dòng)物(如狗、貓……)的雄性避孕藥，或用于限制有害動(dòng)物特別是嚙齒動(dòng)物或鴿子的繁殖。
有用的劑量隨所治療的疾病的性質(zhì)和給藥途徑而變化。例如，一個(gè)成年人口服的日劑量為10至1000mg。
本發(fā)明擴(kuò)展至含有至少一種上面定義的藥物化合物作為活性成份的藥物組合物。
可經(jīng)消化道、非胃腸或局部途徑特別是對(duì)于婦女例如可通過(guò)經(jīng)皮途徑，或在獸醫(yī)領(lǐng)域可通過(guò)注射特別是皮下注射途徑使用式(Ⅰ)化合物。這些化合物可被配制成普通劑型或糖包衣片劑、膠囊劑、粒劑、栓劑、注射制劑、陰道栓劑、軟膏劑、乳油劑、凝膠劑、微球粒劑、植入劑、貼劑，這些劑型可按常規(guī)方法制備。
一種或多種活性成份可與常用于這些藥物組合物的賦形劑混合，例如滑石粉、阿拉伯樹(shù)膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、含水或非水載體、來(lái)源于動(dòng)物或植物的脂肪物質(zhì)、石蠟衍生物、乙二醇類、各種潤(rùn)滑劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是含有上述藥物化合物的藥物組合物。
藥理試驗(yàn)方法人精子的制備人精液來(lái)自健康供者。用Percoll梯度(47.5-95%)離心分離出運(yùn)動(dòng)的精子，然后再懸浮于含有下列成份的高滲BWW介質(zhì)中166mM NaCl、5mM KCl、1.3mM CaCl2、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4、5.5mM葡萄糖、21mM乳酸鈉、0.25mM丙酮酸鈉、25mM NaHCO3、20mM Hepes和0.8%HSA(410mosm/升)，室溫下pH7.4。
細(xì)胞內(nèi)鈣的測(cè)定將運(yùn)動(dòng)的精子在BWW/HSA獲能介質(zhì)中培養(yǎng)至少2小時(shí)，然后用Fura 2-AM(最終濃度2μm)在37℃下培養(yǎng)(濃度5-10×106/ml)45分鐘。用不含HSA的BWW離心洗滌10分鐘后，將精子再懸浮，濃度為4×106/ml。在37℃下用熒光分光計(jì)以激發(fā)波長(zhǎng)340和380nm(PTIM 2001-Kontron)或340、360和380nm(Hitachi F 2000-B.Braun Science Tec.)測(cè)定熒光信號(hào)。在505nm處記錄熒光發(fā)射。將溶于無(wú)水乙醇中的被試驗(yàn)的黃體酮或產(chǎn)物加到最終濃度為0.1%乙醇的培養(yǎng)介質(zhì)中。當(dāng)發(fā)現(xiàn)黃體酮的拮抗作用時(shí)，在黃體酮之前2分鐘將產(chǎn)物加到介質(zhì)中。在各劑量加完后，將5μm伊屋諾霉素加到試樣中測(cè)定最大的熒光信號(hào)，然后用0.05% Triton X-100使精子滲透，并加入10mM EGTA(pH9.5)以便測(cè)定最小的熒光信號(hào)。按照Grunkiewicz等人所述的方法(Grunkiewicz G.，Poenie M.和Tsien R.Y.(1985)J.Biol.Chem.260，3440-3450)，用上面所得的數(shù)值計(jì)算細(xì)胞內(nèi)鈣([Ca2+]i)的濃度。細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的結(jié)果用相對(duì)于任意設(shè)定為1的基準(zhǔn)之值來(lái)表示。
σ受體相對(duì)結(jié)合親和力的測(cè)定用大鼠腦和睪丸膜制劑評(píng)估相對(duì)結(jié)合親和力。
膜的制備使用來(lái)自IffaCredo且重大約200g的雄性Sprague-Dawley大鼠。使動(dòng)物斷頭致死，取出腦和睪丸，并用Ultrathurax在4℃下在10至25體積的50mMTris-HCl緩沖液(pH7.7)中均化。將均化漿在4℃30，000g下離心15分鐘，然后通過(guò)再懸浮(在相同的緩沖液中)和在相同條件下的離心分離洗滌小丸3次。將用此方法得到的膜在-80℃下貯存。
培養(yǎng)所用的σ受體的標(biāo)記是具有比活性3404 GBq/mmol的NEN的3H PPP(丙基-3-(3-羥基苯基)哌啶)。
將膜再懸浮于50mM Tris-HCl緩沖液(pH8.0)中以便得到睪丸的蛋白濃度大約為0.6mg/ml，腦的蛋白濃度大約為1mg/ml。用3nM3H PPP在逐漸增加參考產(chǎn)物(氟哌啶醇)或試驗(yàn)產(chǎn)物濃度的情況下將勻漿等份試樣在25℃下培養(yǎng)(總體積0.5ml)90分鐘。培養(yǎng)結(jié)束后，使用預(yù)先用0.05%聚乙烯亞胺預(yù)處理過(guò)的Whatman GF/C過(guò)濾器快速過(guò)濾，將結(jié)合在膜上的3H PPP與游離的3H PPP分離。然后用5ml Tris-HCl緩沖液洗滌沉淀兩次。加入20ml閃爍液體Aqualyte(Baker)后，進(jìn)行放射性計(jì)數(shù)。
相對(duì)結(jié)合親和力(RBA)的計(jì)算繪出下列兩條曲線結(jié)合的氚化標(biāo)記物百分?jǐn)?shù)100×B/BO作為未標(biāo)記的參考產(chǎn)物的濃度對(duì)數(shù)的函數(shù)或作為未標(biāo)記的試驗(yàn)產(chǎn)物的濃度對(duì)數(shù)的函數(shù)。
確定下列等式的直線I50＝100(BO/BO+Bmin/BO)/2I50＝100(1+Bmin/BO)/2＝50(1+Bmin/BO)BO＝在無(wú)任何未標(biāo)記的產(chǎn)物存在下結(jié)合的氚化標(biāo)記物的濃度。
B＝在未標(biāo)記的產(chǎn)物濃度為X時(shí)結(jié)合的氚化標(biāo)記物的濃度。
Bmin＝在極大過(guò)量的未標(biāo)記的參考產(chǎn)物(5，000nm)存在下結(jié)合的氚化標(biāo)記物的濃度。
直線I50和曲線的交點(diǎn)用來(lái)計(jì)算在受體上抑制50%的氚化標(biāo)記物的特異性結(jié)合時(shí)未標(biāo)記的參考產(chǎn)物(CH)和未標(biāo)記的試驗(yàn)產(chǎn)物(CX)的濃度。試驗(yàn)產(chǎn)物的相對(duì)結(jié)合親和力由如下公式確定RBA＝100(CH)/(CX)氟哌啶醇的RBA任意設(shè)定為100。
對(duì)σ受體的相對(duì)結(jié)合親和力腦(鼠)睪丸(鼠)參考:氟哌啶醇100.0100.0黃體酮0.70.3雌甾酮<0.06(8α,9β,13α,14β)-3-[2-(二23.00.5甲氨基)乙氧基]雌甾-1,3,5(10)-三烯(pdtX)3-[2-(二乙氨基)-乙氧基]85.012.5雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮(pdtW)3-[2-(1-哌啶基)乙氧基]28.0雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮(13α)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]39.0雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮3-[2-(1-哌啶基)乙氧基]54.0雌甾-1,3,5(10)-三烯(8α,9β,13α,14β)-3-[2-(二28.0乙氨基)乙氧基]雌甾-1,3,5(10)-三烯鹽酸鹽(17α)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]24.0-19-去甲孕酮-1,3,5(10)-三烯-20-炔-17-醇由黃體酮和產(chǎn)物W誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣([Ca2+]i)濃度的增加黃體酮(10-5M) 產(chǎn)物W(10-5M)實(shí)驗(yàn)14.253.56實(shí)驗(yàn)26.602.55這些結(jié)果用相對(duì)于設(shè)定為1的基準(zhǔn)值來(lái)表示。
初始基準(zhǔn)為實(shí)驗(yàn)1＝200nm、實(shí)例2＝250nm。
對(duì)于([Ca2+]i)，產(chǎn)物X的有效劑量產(chǎn)物X10-7M 10-8M 5×10-6M 10-5M 2×10-5M實(shí)驗(yàn)11.501.632.557.208.50實(shí)驗(yàn)21.381.785.5612.008.00這些結(jié)果用相對(duì)于設(shè)定為1的基準(zhǔn)值來(lái)表示。
對(duì)于[Ca2+]i，10-5M黃體酮和10-5M產(chǎn)物X的作用比較，平均值±SEMn＝3黃體酮產(chǎn)物X4.90±0.924.80±0.92
這些結(jié)果用相對(duì)于設(shè)定為1的基準(zhǔn)值來(lái)表示。
結(jié)論對(duì)人精子細(xì)胞內(nèi)鈣的作用濃度為10-5M的黃體酮誘導(dǎo)[Ca2+]i的短暫增加，接著是第二階段，其中[Ca2+]i稍大于基準(zhǔn)值。
產(chǎn)物X引起[Ca2+]i的劑量依賴性增加，產(chǎn)物X為10-5M時(shí)達(dá)到等于由黃體酮引起的強(qiáng)度。與用黃體酮時(shí)所觀察到的情況相反，該作用是長(zhǎng)期的。
對(duì)σ受體的相對(duì)結(jié)合親和力(RBA)本發(fā)明的產(chǎn)物和黃體酮能夠置換3H PPP。用大鼠腦膜計(jì)算的RBA也已用于評(píng)估睪丸，并結(jié)果已列入上述表中。
腦和睪丸的RBA值不同可以用在這兩種器官中各種類型的σ受體位點(diǎn)的不同分布來(lái)解釋。
因此，這些產(chǎn)物如產(chǎn)物X作為激動(dòng)劑時(shí)可激刺頂體反應(yīng)，所以可用于特征在于精子生育力不足的某些不育癥。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的用途，以獲得控制生育力特別是雄性生育力的藥物 其中R1和R2可相同或不同且各自代表具有1至8個(gè)碳原子的烷基或芐基，或R1和R2與它們所連的氮一起形成5或6元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有選自氧和氮的另一雜原子；在α或β位的R3代表甲基；n表示2至10的整數(shù)；R4和R5一起形成氧代，或R4代表氫原子、羥基或具有至多12個(gè)碳原子的酰氧基，R5代表氫原子、羥基、具有至多12個(gè)碳原子的酰氧基、各自具有至多8個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或炔基；R6和R7一起形成氧代，或R6和R7可相同或不同，且各自代表氫原子、羥基或具有至多12個(gè)碳原子的酰氧基；或者R5和R6一起形成雙鍵且R4和R7是氫原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1，由權(quán)利要求1定義的且其中在β位的R3是甲基的通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求1，由權(quán)利要求1或2定義的對(duì)應(yīng)于通式(ⅠA)的通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的用途 其中R1、R2和n如權(quán)利要求1所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，由權(quán)利要求1或2定義的對(duì)應(yīng)于通式(ⅠB)的通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的用途 其中R1、R2、R5和n如權(quán)利要求1所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1，由權(quán)利要求1定義的對(duì)應(yīng)于通式(ⅠC)的通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的用途 其中R1和R2可相同或不同，且各自代表具有1至8個(gè)碳原子的烷基;n如前定義;以及a)R4代表氫原子和R5代表羥基，b)或者R4和R5一起形成氧代，c)或者R4和R5都代表氫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1，由權(quán)利要求1或2定義的對(duì)應(yīng)于通式(ⅠD)的通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的用途 其中R1、R2和n如權(quán)利要求1所定義。
7.根據(jù)權(quán)利要求1，由權(quán)利要求1或2定義的對(duì)應(yīng)于通式(ⅠE)的通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的用途 其中R1、R2和n如權(quán)利要求1所定義。
8.根據(jù)權(quán)利要求1，由權(quán)利要求1定義的對(duì)應(yīng)于通式(ⅠF)的通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的用途 其中R1、R2和n如權(quán)利要求1所定義;R4和R5一起形成氧代，或者R4和R5可相同或不同，并各自代表氫原子、羥基或具有至多12個(gè)碳原子的酰氧基;R6和R7一起形成氧代，或者R6和R7可相同或不同并各自代表氫原子、羥基或具有至多12個(gè)碳原子的酰氧基;或者R5和R6一起形成雙鍵，且R4和R7都是氫原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1，由權(quán)利要求1-8的任一項(xiàng)定義的且其中R1和R2是相同的并代表甲基或乙基的通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求1，由權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)定義的且其中n等于2的通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求1，由權(quán)利要求1定義的通式(Ⅰ)的下列化合物的用途3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮鹽酸鹽，3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮鹽酸鹽，3-[2-(1-哌啶基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[3-(二甲氨基)丙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[3-(二乙氨基)丙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[4-(二甲氨基)丁氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[5-(二甲氨基)戊氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[5-(二乙氨基)戊氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[10-(二甲氨基)癸氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-[3-[雙(苯基甲基)氨基]丙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，(17β)-3-[2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17β)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17β)-3-[3-(二乙氨基)丙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[3-(二乙氨基)丙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-16-酮，3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-16-酮，3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-16-酮鹽酸鹽，3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯，3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯，3-[2-(1-哌啶基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯，3-[3-(1-哌啶基)丙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯，3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯鹽酸鹽，3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯，3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)，16-四烯，3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)，16-四烯，(17α)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-17-甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-17-甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-17-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-17-丙基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇鹽酸鹽，(17α)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-17-(1-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(17α)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-17-(1-丙烯基)雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇鹽酸鹽，(17α)-3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇，(17α)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇，(17α)-3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇，(17α)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇，(17α)-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇鹽酸鹽，(17α)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇，(17α)-3-[3-(二乙氨基)丙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇，(17α)-3-[2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇，(17α)-3-[2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇鹽酸鹽，(17α)-3-[3-[甲基(苯基甲基)氨基]丙氧基]-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇，(8α，9β，13α，14β)-3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，(8α，9β，13α，14β)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，(8α，9β，13α，14β)-3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯，(8α，9β，13α，14β)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯，(8α，9β，13α，14β)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯鹽酸鹽，(8α，9β，13α，14β，17α)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-醇，(13α)-3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，(13α)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，(13α)-3-[2-(二甲氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯，(13α)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]雌甾-1，3，5(10)-三烯，
12.含有至少一種權(quán)利要求1所述的化合物的藥物組合物。
13.含有至少一種權(quán)利要求2-10所述的化合物的藥物組合物。
14.含有至少一種權(quán)利要求11所述的化合物的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明的目的是式(I)化合物及其可藥用的酸加成鹽的用途，以獲得控制生育力特別是控制雄性生育力的藥物其中各取代基定義參見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。
文檔編號(hào)C07J41/00GK1111988SQ9510308
公開(kāi)日1995年11月22日 申請(qǐng)日期1995年3月23日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月24日
發(fā)明者A·邦菲爾斯, D·菲利伯特 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司