專利名稱：含有雜環(huán)基團(tuán)的脒衍生物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有雜環(huán)基團(tuán)的新的脒衍生物、其常規(guī)制備方法和其在藥用組合物中作為活性物質(zhì)的應(yīng)用。
所述的新的脒衍生物具有下列通式 其中A代表下述基團(tuán)之一X1-A1-X2(II)X2-A1-X1(III) 其中A1代表直鏈或支鏈的二價脂肪族C2-6基團(tuán)，其中也可以含有一個雙鍵或三鍵，或代表下述基團(tuán)之一 X1代表O，S，SO，SO2，CH2，NH或 X2代表O，S，CH2或 B 代表CH＝CH，CH＝N，S或 Het代表一個雜環(huán)基團(tuán)或一個雜環(huán)系統(tǒng)，該雜環(huán)系統(tǒng)由帶有1至3個取代基的兩個或三個縮合環(huán)組成，式I的手性化合物可以外消旋物的形式存在，或以純的或集中的對映體的形式，以及以堿或以與無機(jī)酸或有機(jī)酸，特別是生理上可接受的酸成鹽的形式存在。
下述基團(tuán)是上述定義中雜環(huán)基或縮合體系的一些實例 (X3＝O，S，CH2，SO，SO2，NR10，CH2-CH2，CH＝CH) 在這些結(jié)構(gòu)式中R1和R2，可以相同也可以不同，代表CF3、鹵素、R5、OR5、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR5R7、C(OH)R5R7或一起代表與苯環(huán)的相鄰C原子相連的二價基團(tuán)-CR8＝CR9-CH＝CH-、-CH＝CR8-CR9＝CH-、-CR8＝CH-CR9＝CH-、-O-CHR10-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-(CH2)3-4-、-NH-CO-O-、-NH-CO-CH2-O-、-CO-CH2-O-或-CO-CH2CH2-O-，這些基團(tuán)反過來可被C1-4-烷基取代，R3代表鹵素、OH、CF3、R5、OR6、COR6、CONR5R7、CH2OH、CH2-O-(C1-4-烷基)、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR5R7、NH-CO-(C1-4-烷基)、NH-SO2-(C1-4-烷基)、NR5R7或C(OH)R5R7、或具有1至3個雜原子的五元雜環(huán)和下式基團(tuán)， 或 或
(其中D、E和G，可以相同或不同，代表CH、N、C-(C1-4-烷基)、或C-苯基，L代表O或S)，R4代表H、鹵素、NH2、NH-(C1-4-烷基)、C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、OH、C1-4-烷氧基、苯基，R5代表H、C1-12-烷基、吡啶基、苯基、被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或C2-5-?；芜x取代的苯基、或苯基-(C1-4-烷基)，R6代表C1-12-烷基、苯基、或被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或C2-5-酰基任選取代的苯基，R7代表H或C1-12-烷基、R8、R9(可以相同或不同)，代表H、OH、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或C2-5-?；琑10代表H或C1-4-烷基，R11、R12可以相同或不同，代表H、OH、鹵素、CF3、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R13、R14可以相同或不同，代表H、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、苯基、萘基、同時這些環(huán)系可以被相同或不同的基團(tuán)單取代或多取代，所述基團(tuán)選自氟、氯、溴、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、或假鹵素(比如CN或CF3)、或R13和R14代表吡啶基，如果A1含有雙鍵或三鍵，通常不與雜原子相鄰。A1在這種情況下，優(yōu)選代表CH2-CH＝CH-CH2(順式或反式)或CH2-C≡C-CH2。如果A1代表 則X1不會是該基團(tuán)。如果A與Het中的氮原子相連(例如在基團(tuán)j至O中)，A是通過碳原子與該氮原子相連。在本說明書中，在任何情況下，基團(tuán)A以插入式I中的形式來表示，如果R1、R2和R3一起出現(xiàn)，當(dāng)至少R1和R2之一不是氫時，R3通常只代表氫。
在上述定義范圍內(nèi)的優(yōu)選化合物，被式Ia所包括 其中A1′、X1′、X2′和Het′具有下述含義A1′代表(CH2)2-6、CH2-C6H4-CH2、Z或E、CH2-CH＝CH-CH2、CH2-C≡C-CH2；X1′代表O、S；X2′代表O、S；Het′代表上述式a、b、e、f、g、k、n中的一個，其中R1、R2和R3可以相同或不同，代表H、R5、OR5或COR5和R1與R2一起也可以代表稠合環(huán)。
式I的化合物可以通過已知方法制備，優(yōu)選下述方法1、將式V的化合物與氨在醇溶劑中(比如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇)，或在惰性溶劑中(例如二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷中)反應(yīng)，反應(yīng)溫度在約0和50℃之間，優(yōu)選20℃。 (其中Het、R4、A和B定義如上，R優(yōu)選代表C1-4-烷基或芐基)2、將式(VI)的偕胺肟與氫，在催化劑，比如Raney鎳、鈀、鉑存在下進(jìn)行還原反應(yīng)。 (其中Het、R4、A和B定義如上)3、其中X1或X2代表O或S的式I化合物，可以通過下述方法制得 或 (其中A、B、Het、X1、X2和R4定義如上，L代表親核離去基團(tuán)，Z代表OH或SH)該反應(yīng)在堿存在下(金屬碳酸鹽、金屬氫氧化物、金屬氫化物)，于下述溶劑比如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈或醇溶劑比如，甲醇、乙醇或丙醇中進(jìn)行，反應(yīng)溫度在約0和140℃之間，或在反應(yīng)混合物的沸騰溫度。
苯酚類或噻吩類也可以其鹽的形式，例如堿金屬鹽的形式來使用。合適的親核離去基團(tuán)是鹵素，例如，Br、Cl或磺酸基團(tuán)，比如甲磺酸基或苯磺酸基。
起始物V和VI優(yōu)選從通式(XI)的相應(yīng)的腈來制備，也可以根據(jù)方法3的類似反應(yīng)依次得到。 (其中A、B、Het和R4定義如上)，其它的合成方法包括將相應(yīng)的腈與HCl通過偕氯代亞胺階段反應(yīng)，或直接與，例如，C1-6醇或芐醇在酸(比如鹽酸)存在下進(jìn)行反應(yīng)。所述的腈與H2S在溶劑(比如吡啶或二甲基甲酰胺)中，在堿(比如三乙胺)存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后烷基化或芐基化，結(jié)果得到式V的化合物。從相應(yīng)于式V化合物另一方面的羧酸酰胺開始反應(yīng)，也可以得到式V化合物。該反應(yīng)是與三烷基氧鎓鹽，比如，三乙氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng)，溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或二噁烷，反應(yīng)溫度在0和50℃之間，優(yōu)選室溫。
通過腈XI與羥胺在醇中，例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇中進(jìn)行反應(yīng)，也可以得到相應(yīng)的式VI偕胺肟。
式VII、VIII、IX和X的起始物可通過常規(guī)方法制備。
根據(jù)本發(fā)明的化合物有治療用途，特別是其LTB4-拮抗活性。因而，這類化合物特別適用于與炎癥和/或過敏過程相關(guān)的疾病，例如，IBD(腸炎疾病)，過敏性鼻炎；ARDS(成人呼吸困難綜合癥)、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬和由非甾體抗炎藥物(NSAID)誘導(dǎo)的胃病的治療。所述的新化合物也可以與其它活性物質(zhì)結(jié)合使用，例如，抗過敏藥、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑、β2-腎上腺素能藥物、用作吸入劑的甾體、抗組織胺藥和/或PAF拮抗劑。給藥方式可以是局部、口服、透皮、滴鼻或腸胃外途徑或吸入施用。
所述的治療或預(yù)防劑量取決于疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及單個化合物的效能和患者的體重。
所述的新化合物可以通過局部、口服、透皮、腸胃外給藥或吸入的方式施用。所述的化合物在常規(guī)制劑中，即在含有惰性藥用載體和有效量的活性物質(zhì)的組合物中，是以活性成分的形式存在的。所述的常規(guī)制劑包括素片或包衣片、膠囊、錠劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、用于吸入的氣霧劑、膏劑、乳劑、糖漿劑、栓劑等。根據(jù)本發(fā)明化合物的有效劑量，口服時是在20和200mg/劑之間。作為吸入劑時，應(yīng)使用含有0.5％至5％活性物質(zhì)的粉劑或溶液劑，每一劑量中含有約2至20mg的活性物質(zhì)。
所述的新化合物可以與下述物質(zhì)結(jié)合使用，如抗過敏劑、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑、β2-腎上腺素能藥物、用作吸入劑的甾體或抗組織胺藥。
下述實施例給出所述制劑的可能配方1、片劑組成根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)20份(重量)硬脂酸 6份(重量)葡萄糖 474份(重量)將上述成分按照常規(guī)方法制成重500mg的片劑。如果需要，活性物質(zhì)的含量可以增加或減少，相應(yīng)地減少或增加葡萄糖的用量。2、栓劑組成根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì) 100份(重量)乳糖粉 45份(重量)可可油1555份(重量)將上述成分按常規(guī)方法制成重1.79的栓劑。3、用于吸入的粉劑將微粉化的活性物質(zhì)(式I的化合物；顆粒大小約0.5至7μm)裝入硬膠囊中，每個重5mg，任選加入微粉化乳糖。上述的粉劑用常規(guī)吸入裝置，例如根據(jù)DE-A 3345722進(jìn)行吸入。
用下述試驗方法，對本發(fā)明化合物的活性進(jìn)行測定。a)LTB4-受體結(jié)合試驗3H-LTB4對活體U937細(xì)胞的結(jié)合(具有自然表達(dá)的LTB4受體的分化的人單核細(xì)胞系)受到抑制，且隨著受試物質(zhì)(在0℃培養(yǎng)2小時)濃度的增加呈劑量依賴關(guān)系。用膜過濾除去未結(jié)合的3H-LTB4，用閃爍記數(shù)器對LTB4受體/3H-LTB4復(fù)合體的放射活性進(jìn)行定量分析。通過置換曲線對測得值的重復(fù)適應(yīng)來確定親和值(抑制常數(shù)Ki)。(程序王氏電腦“coupled mass equilibria”)b)豚鼠體中的中性粒細(xì)胞凝聚體外用LTB4指示(在凝聚儀中測定透光度的增加，以mm記錄；每個實驗重復(fù)兩次)與受試物質(zhì)在聚二醇(poldiol)/DMSO中培養(yǎng)后，抑制2分鐘。c)鼠耳中由白細(xì)胞三烯(leukotrien)-B4指示的中性白細(xì)胞的凝聚中性白細(xì)胞在鼠耳皮膚中的流量，通過髓過氧化物酶活性的光密度測定(mOD/分鐘)來評估(Bradley等J.Invest.Dermatol.78，206，1982)。左耳經(jīng)LTB4(每面250ng)局部處理后，比右耳(2×5μl丙醇作溶劑)增加6小時。
在LTB4刺激前30分鐘，口服施用于1％纖基乙酸鈉300溶液中的活性物質(zhì)。
試驗a)的本發(fā)明化合物的Ki值在1和20nmol/l之間，優(yōu)選低于10nmol/l。特別應(yīng)提到的是所述新化合物的優(yōu)良的口服效用。
下述實施例詳細(xì)敘述了本發(fā)明化合物可能的制備方法。表中，BS代表堿，含在鹽中的酸用下述縮寫符號表示1、AC，2、MS，3、FU，4、FU1對應(yīng)的陰離子是1.CH3COO(-)，2.CH3SO3(-)， 方法1實施例1 將9.6g的4-[2-(2-苯并噻唑基氧)乙氧基]-芐腈溶于100ml的無水二氯甲烷和100ml的無水乙醇中。在約-15℃下，通HCl氣4小時。然后，將該混合物室溫放置過夜，加入約800ml乙醚，傾去溶劑后，得到結(jié)晶產(chǎn)物。將該殘留物溶于50ml的乙醇中，加入50ml的氨飽和的乙醇后，將該混合物回流1.5小時。減壓蒸去溶劑，殘留物用乙醇/乙醚重結(jié)晶。得到2.5g的4-[2-(2-苯并噻唑基氧)-乙氧基]-芐脒的鹽酸鹽，熔點205-207℃。方法2實施例2 CH3SO3H將3.85g的4-[5-(5-甲基-2-苯并噁唑基-巰基]-戊氧-芐胺肟的甲磺酸鹽溶于200ml的甲醇中。加入Raney鎳，該混合物在通常條件于50℃進(jìn)行氫化，直至計算量的氫氣全部用完(約5小時)。抽濾除去催化劑，蒸去溶劑，殘留物用異丙醇重結(jié)晶。4-[5-(5-甲基-2-苯并噁唑基-巰基]-戊氧-芐脒甲磺酸鹽的熔點為129-130℃。方法3實施例3 HCl.H2O將1.6g的2-巰基-5-苯基-1，2，4-噁二唑溶于40ml的無水二甲基甲酰胺中。加入270mg的80％氫化鈉分散體后，將該混合物先在室溫攪拌半小時。然后加熱至50℃，向其中逐滴加入2g溶于40ml無水二甲基甲酰胺中4-溴乙氧基芐脒的溶液。將該混合物在50℃繼續(xù)反應(yīng)2小時。冷卻后，傾入冰水中。將該混合物抽濾，懸浮于乙醇中，加入帶醚的鹽酸，直到酸化反應(yīng)完成。同時已被溶解的所述化合物，以其鹽酸鹽的形式沉淀出來。抽濾，用水重結(jié)晶。干燥后，得0.6g的2-[2-(4-脒基-苯氧基)-乙基巰基]-5-苯基-1，3，4-噁二唑的鹽酸鹽(熔點237-8℃)。
下述的化合物可以通過與實施例類似的方法制備表I下式化合物 No.A堿或成鹽酸熔點[℃]1-S-(CH2)3-O-HCl-H2O157-82-S-(CH2)5-O-HCl 95-63-S-(CH2)6-O-HCl-H2O 98-94-S-(CH2)4-O-HCl 143-45-S-(CH2)2-O-HCl 218-9
表II下式化合物 No.A RaRb堿或成鹽酸 熔點[℃]1-S-(CH2)3-O C6H5C6H5HCl 219-202-N N-(CH2)2-O-H HHCl 2113-O-(CH2)2-O- H HHCl 2224-S-(CH2)2-O- C6H5HHCl.H2O 102-35-S-(CH2)3-O- C6H5HHCl 108-96-S-(CH2)4-O- C6H5C6H5HCl 187-87-S-(CH2)5-O- H C6H5HCl 1648-S-(CH2)3-O- H C6H5HCl 1729-S-(CH2)4-O H C6H5HCl 18310-S-(CH2)4-O- C6H5H HCl.H2O 110-1
No. A RaRb堿或成鹽酸 熔點[℃]11-S-(CH2)2-O- C6H5C6H5HCl 258-912-S-(CH2)4-O- HH HCl 156-7
表III下式化合物 No.ARaRb堿或成鹽酸 熔點[℃]1S-(CH2)5-O CH3HMS 129-302 H HHCl 244-53S-(CH2)5-O叔-C4H9HBS 65-70H2O4 H H3MS 207-95O-(CH2)2-OH HHCl 218-206S-(CH2)6-OH HHCl 140-17S-(CH2)5-OH HHCl 184-58S-(CH2)6-OH HBS 130-19S-(CH2)5-OCl HMS 160-210 S-(CH2)5-OH CH3MS 160-1No.ARaRb堿或成鹽酸 熔點[℃]11S-(CH2)3-O H H HCl 128-30.H2O12S-(CH2)4-O H H HCl 20313S-(CH2)2-O H H HCl 18714S-(CH2)5-O H H HCl- 104-515O-(CH2)3-O H H HCl 114-5.H2O16O-(CH2)4-O H H HCl 180-1.H2O17S-(CH2)5-O OCH3H MS142-418S-(CH2)4-O OCH3H MS163-419S-(CH2)2-O CH3H MS177-820S-(CH2)5-O F H MS145-721S-(CH2)4-O F H HCl 177-922NH-(CH2)4-O H H FUl 238
表IV下式化合物 No. A RaRb堿或成鹽酸 熔點[℃]1(CH2)5-O C6H5H HCl 161-22S-(CH2)2-O H C6H5HCl 190-13S-(CH2)5-O H C6H5HCl 1604S-(CH2)6-O H C6H5HCl 166-75S-(CH2)4-O C6H5C6H5HCl 170-16S-(CH2)5-O C6H5H HCl 1091/2 H2O7S(CH2)4-O C6H5H HCl 1428S-(CH2)4-O H C6H5HCl 146
表V下式化合物 No. ARa堿或成鹽酸 熔點[℃]1-S-(CH2)4-O-H HCl 172-32-S-(CH2)3-O-H HCl 156-73-S-(CH2)2-O-H HCl 177-84-S-(CH2)5-O-H HCl 110-25-O-(CH2)2-O-H HCl 205-76-S-(CH2)6-O-H HCl 148，550，57 H MS 220-2
No. A Ra堿或成鹽酸 熔點[℃]8S-(CH2)5-O OC2H5HCl 142-39 H MS165
表VI下式化合物 No.A RaRbRc堿或成鹽酸 熔點[℃]1(CH2)4-O HHHHCl 1702(CH2)4-O HHCH3HCl 813CH2-CH＝CHHHHHCl 145-55CH2-O4CH2-C＝C-CH2-O HHHHCl 148-52-異-C3H7OH5(CH2)4-O Cl Cl HHCl 185-76 HHHHCl 180-907H HHHCl 259-64
表VII下式化合物 No. A RaRbX堿或成鹽酸 熔點[℃]1S-(CH2)3-O H HS HCl.H2O 1702S-(CH2)4-O H HS HCl186-73O-(CH2)2-O H HS HCl209-10NH4O-(CH2)4-O H CS 2HCl 274-5NH25O-(CH2)4-O OCH3OCH3S HCl181-26S-(CH2)2-O H HS HCl.H2O 188-97S-(CH2)2-O H HO HCl.H2O 237-88S-(CH2)3-O H HO HCl1759S-(CH2)4-O H HO HCl182
表VIII下式化合物 No. A Ra堿或成鹽酸 熔點[℃]1-S-(CH2)2-O-CH32HCl 162-42-S-(CH2)3-O-C6H5HCl207-83-S-(CH2)4-O-C6H5HCl1644-S-(CH2)5-O-C6H5BS 121-25-S-(CH2)4-O-CH3HCl158-96-S-(CH2)6-O-C6H5FUl221-27-S-(CH2)4-O-4-(CH3O)-C6H4HCl157-88-S-(CH2)5-O-4-(CH3O)-C6H4HCl119-219-S-(CH2)5-O-3-(CH3O)-C6H4HCl92-410 -S-(CH2)4-O-3-(CH3O)-C6H4HCl100-211 -S-(CH2)5-O-2-(CH3O)-C6H4HCl45-912 -S-(CH2)4-O-2-(CF3)-C6H4FU 211No.A Ra堿或成鹽酸 熔點[℃]13-S-(CH2)4-O-3-(CF3)-C6H4FU 21014-S-(CH2)5-O-3-(CF3)-C6H4FU 202-315-S-(CH2)4-O-2-萘基 HCl112-316 C6H5FUl229-3017-S-(CH2)5-O-2-萘基 FU1220-118-S-(CH2)5-O-2-(CF3)-C6H4FUl21319-S-(CH2)4-O-1-萘基 FUl226-720-S-(CH2)5-O-1-萘基 FUl218-921-SO-(CH2)5-O- C6H5FU 23222-S-(CH2)2-O-C6H5FU 239-4023-S-(CH2)3-O-2-(CF3)-C6H4FUl222-324-S-(CH2)6-O-2-(CF3)-C6H4FUl226-725-SO-(CH2)5-O- C6H5FUl215-626-S-(CH2)5-O-2-(CH3)-C6H4FUl22727-S-(CH2)5-O-4-(CF3)-C6H4FUl228-928-S-(CH2)5-O-2-(C2H5)-C6H4FUl22529-S-(CH2)5-O-2-(正C3H7)-C6H4FUl224No.A Ra堿或成鹽酸 熔點[℃]30 -S-(CH2)5-O-2-(n-C3H7)-3-(CH3O)-C6H3FUl 223-431 -S-(CH2)5-O-2-(CH3O)-4-(CH3O)-C6H3FUl 211-232 -S-(CH2)5-O-3-(CH3O)-4-(CH3O)-C6H3FUl 21333 -S-(CH2)5-O-2-(CH3O)-5-(CH3O)-C6H3FUl 21934 -S-(CH2)5-O-3-(CH3O)-5-(CH3O)-C6H3FUl 21535 -S-(CH2)5-O-2-(n-C3H7)-3-OH-C6H3HCl 154-736 2-(CF3)-C6H5FUl 228，5-937 -S-(CH2)5-O-2-(CH3O)-6-(CH3O)-C6H3FUl 21238 -S-(CH2)5-O-2-(CH3O)-3-(CH3O)-C6H3FUl 225
表IX下式化合物 No.Het A 堿或成鹽酸 熔點[℃]1(CH2)4-O HCl 1812(CH2)4-O HCl 2193 (CH2)4-O HCl 213-44 (CH2)4-O HCl 213-42，5H2O5(CH2)4-O HCl 228-30No. Het A堿或成鹽酸 熔點[℃]6 (CH2)4-OHCl 189-907 (CH2)4-OHCl 248-508 S-(CH2)3-O HCl 143-5H2O9 S-(CH2)2-O 2HCl 233-510 S-(CH2)2-O HCl 145H2ONo. Het. A堿或成鹽酸 熔點[℃]11 (CH2)2-OHCl 23512 S-(CH2)2-O 2HCl 271H2O13 (CH2)2-O HCl 174-4H2O14 (CH2)2-O HCl 278-91/2H2O15 S-(CH2)2-O HCl 293No. Het A 堿或成鹽酸 熔點[℃]16 S-(CH2)2-OBS 161-217 (CH2)2-O HCl 257H2O18 S-(CH2)2-O HCl 253-4H2ONo. Het A堿或成鹽酸 熔點[℃]19 -(CH2)5-O FUl 233-520 -(CH2)4-O FUl 227-821S-(CH2)4-O HCl 26322 S-(CH2)4-O HCl 148-923 -(CH2)4-OFUl 226-7No. Het A堿或成鹽酸 熔點[℃]24O-(CH2)5-OFUl 234(分解)25O-(CH2)4-OHCl 120-226 O-(CH2)5-OFUl 237-8(分解)27 O-(CH2)4-OHCl 17828O-(CH2)5-OFUl 223-4(分解)29 O-(CH2)5-OFUl 219-20(分解)No. Het A 堿或成鹽酸 熔點[℃]30 O-(CH2)4-OFUl 229-30(分解)31 O-(CH2)4-OHCl 15732 S-(CH2)5-OHCl 148-933 O-(CH2)5-OHCl 130-234 O-(CH2)2-OHCl 188-935 S-(CH2)5-OHCl 149-50No. Het A 堿或成鹽酸 熔點[℃]36 -(CH2)5-O HCl 150-137 S-(CH2)5-OHCl 174-538 O-(CH2)5-OFUl 236-739 S-(CH2)4-OHCl 150-140S-(CH2)5-OHCl 119-2141S-(CH2)4-OHCl 154-5No. HetA堿或成鹽酸 熔點[℃]42 S-(CH2)5-OMS 105-343 S-(CH2)5-OAC 206-8
表X下式化合物 No.RaRbRcA 堿或 熔點[℃]成鹽酸1C6H5H H -(CH2)4-OHCl 215-82C6H5H H -(CH2)5-OBS 129-303C6H5C6H5H -(CH2)4-OFU 244-54C6H5C6H5H -(CH2)5-OFU 249-505 H HC6H5-(CH2)4-O FUl 226-76 2-(CH3O)-C6H5H H -(CH2)5-O2HCl 246-77 C6H5H H -CH2- -CH2O FU 231-28 3-(CH3O)-C6H5H H -(CH2)5-OFUl 235
No. RaRbRcA 堿或 熔點[℃]成鹽酸9 H HC6H5-(CH2)5-OFUl220-110H HC6H5-CH2- -CH2O FUl22權(quán)利要求
1.式I的脒衍生物或其與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽 其中A代表下述基團(tuán)之一X1-A1-X2(II)X2-A1-X1(III) 其中A1代表直鏈或支鏈的二價脂肪族C2-6基團(tuán)，它可以含有一個雙鍵或三鍵，或代表下述基團(tuán)之一 X1代表O，S，SO，SO2，CH2，NH或 X2代表O，S，CH2或 B 代表CH＝CH，CH＝N，S或 Het 代表一個雜環(huán)基團(tuán)或一個雜環(huán)系統(tǒng)，該雜環(huán)系統(tǒng)由可帶有1至3個取代基的兩個或三個縮合環(huán)組成，R4代表H、F、Cl、Br、I、NH2、NH-(C1-4-烷基)、N(C1-4烷基)2、OH、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基、苯基，R11和R12，可以相同或不同，代表H、OH、F、Cl、Br、I、CF3、C1-4-烷基或-烷氧基，(該手性化合物可以外消旋體的形式存在，或以純的或集中的對映體的形式存在)，它們以堿的形式，或與無機(jī)或有機(jī)酸形成鹽的形式存在。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Het代表下述(a)至(z)的基團(tuán) (X3＝O，S，CH2，SO，SO2，NR10，CH2-CH2，CH＝CH) R1和R2，可以相同也可以不同，代表CF3、鹵素、R5、OR5、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR5R7、C(OH)R5R7或一起代表與苯環(huán)的相鄰C原子相連的二價基團(tuán)-CR8＝CR9-CH＝CH-、-CH＝CR8-CR9＝CH-、-CR8＝CH-CR9＝CH-、-O-CHR10-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-(CH2)3-4-、-NH-CO-O-、-NH-CO-CH2-O-、-CO-CH2-O-或-CO-CH2CH2-O-，這些基團(tuán)反過來可以被C1-4-烷基取代，R3代表鹵素、OH、CF3、R5、OR6、COR6、CONR5R7、CH2OH、CH2-O-(C1-4-烷基)、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR5R7、NH-CO-(C1-4-烷基)、NH-SO2-(C1-4-烷基)、NR5R7或C(OH)R5R7、或具有1至3個雜原子的五元雜環(huán)和下式基團(tuán)， 或 或 (其中D、E和G，可以相同或不同，代表CH、N、C-(C1-4-烷基)、或C-苯基，L代表O或S)，R4代表H、鹵素、NH2、NH-(C1-4-烷基)、C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、OH、C1-4-烷氧基或苯基，R5代表H、C1-12-烷基、吡啶基、苯基、被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或C2-5酰基任選取代的苯基、或苯基-(C1-4-烷基)，R6代表C1-12-烷基、苯基、或被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或C2-5?；芜x取代的苯基，R7代表H或C1-12-烷基，R8、R9(可以相同或不同)代表H、OH、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或C2-5-?；琑10代表H或C1-4-烷基，R11、R12可以相同或不同，代表H、OH、鹵素、CF3、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R13、R14可以相同或不同，代表H、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、苯基、萘基，這些環(huán)系可以被相同或不同的基團(tuán)單取代或多取代，所述基團(tuán)選自氟、氯、溴、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或假鹵素(比如CN或CF3)、或R13和R14代表吡啶基。
3.式Ia的根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物 其中A1′、X1′、X2′和Het′具有下述含義A1′代表(CH2)2-6、CH2-C6H4-CH2、Z或E CH2-CH＝CH-CH2、CH2-C≡C-CH2；X1′代表O、S；X2′代表O、S；Het′代表上述公式a、b、e、f、g、k、n中的一個基團(tuán)，其中R1、R2和R3可以相同或不同，代表H、R5、OR5或COR5，R1和R2一起可以代表稠合環(huán)。
4.下式的化合物及其酸加成鹽， 其中Rx代表
5.藥用組合物，其特征在于它們含有根據(jù)權(quán)利要求1至4的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4的化合物，在制備藥物組合物中的應(yīng)用，該藥用組合物用于治療與炎癥和/或過敏過程相關(guān)的疾病，特別是哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬和由非甾體抗炎藥物引發(fā)的胃病的治療。
7.有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至4的化合物的應(yīng)用，用于治療可使用LTB4-拮抗藥物的疾病。
8.有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至4的化合物的應(yīng)用，用于治療與炎癥和/或過敏過程相關(guān)的疾病，特別是哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬和由非甾體抗炎藥物引發(fā)的胃病的治療。
9.按已知方式制備根據(jù)權(quán)利要求1至4的化合物的方法，其特征在于a)式(V)的化合物與氨在惰性溶劑中反應(yīng) (其中Het、R4、A和B定義如上，R優(yōu)選代表C1-4-烷基或芐基)或b)式(VI)的偕胺肟在催化劑存在的條件下進(jìn)行氫化還原 (其中Het、R4、A和B定義如上)或c)式VII的化合物與式VIII的化合物反應(yīng)或式IX的化合物與式X的化合物反應(yīng)。
全文摘要
式(I)的化合物(該化合物在說明書中有更全面的解釋)，可通過常規(guī)方法制備及可用于藥用的常規(guī)的蓋侖(galenic)制劑中。
文檔編號C07D277/16GK1124486SQ94192207
公開日1996年6月12日 申請日期1994年3月18日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月23日
發(fā)明者歐斯特-奧托·倫斯, 庫爾特·施羅姆, 拉爾夫·安德斯凱維茲, 弗朗茲·伯克, 阿明·富格納, 赫伯特·霍耶爾 申請人:貝林格爾·英格海姆公司