專利名稱：具有抗病毒作用的新的假肽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗病毒作用的新的假肽、它們的制備方法以及它們作為抗病毒劑、尤其是抗巨細(xì)胞病毒的用途。
從出版物Agric.Biol.Chem.41，1313-1314(1977);42，2209-2215，(1978)和43(2)，243-250，(1979)人們了解到由變黑鏈霉菌(Streptomyces nigrescens)WT-27產(chǎn)生的微生物堿性蛋白酶抑制劑(MAPI)的分離和鑒定。人們還了解到MAPI可從Streptomyces Libani S-35(指定為抑糜蛋白霉素屬)[參見Agric.Biol.Chem.43，691(1979)]的發(fā)酵獲得。
出版物J. Antibiot.44，1019(1991)描述了MAPI的HIV-1蛋白霉抑制作用。肽醛在公開WO 92/14696中被描述為HVI-蛋白霉抑制劑。
各種核苷和核苷酸類似物、蒽醌衍生物、鈷配合物、大環(huán)內(nèi)酯和?；腫EP 488041]是已知的幾類具有抗巨細(xì)胞活性的化合物。
而本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的具有抗病毒作用的新的假肽(如果必要以其異構(gòu)形式存在)及其鹽
其中R1代表氨基保護基或代表式R4-NH-CO-基團，其中R4代表具有3-6個碳原子的環(huán)烷基或代表具有最多達(dá)18個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任意地被羥基、具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、具有3-6個碳原子的環(huán)烷基或被具有6-10個碳原子的芳基取代，該芳基本身又可被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達(dá)兩次羧基、氰基、羥基、鹵素、具有最多達(dá)5個碳原子的全鹵代烷基、或各自具有最多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基或烷氧羰基，或者該烷基被式-CO2R5基團任意取代，其中R5代表氫或被苯基任意取代的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，烷基或鏈烯基各具有最多達(dá)8個碳原子，或者R4代表具有6-10個碳原子的芳基，該芳基任意地被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達(dá)3次羧基、鹵素、羥基、氰基、具有最多達(dá)5個碳原子的全鹵代烷基或各自具有最多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈?；⑼檠趸?、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或者代表結(jié)構(gòu)式 的氨基酸基團，其中R6和R7是相同或不同的，并代表氫或甲基，
或者R6和R7一起構(gòu)成5元或6元飽和碳環(huán)，或者R6代表氫或甲基，以及R7代表具有3-8個碳原子的環(huán)烷基或具有6-10個碳原子的芳基或氫，或者代表具有最多達(dá)8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任意地被甲硫基、羥基、巰基、胍基或被式-NR9R10或R11-OC-基團取代，其中R9和R10彼此獨立地代表氫、具有最多達(dá)8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者苯基，以及R11代表羥基、芐氧基、具有最多達(dá)6個碳原子的烷氧基或上述-NR9R10基團，或者該烷基被具有3-8個碳原子的環(huán)烷基或被具有6-10個碳原子的芳基任意取代，該芳基本身又可被羥基、鹵素、硝基、具有最多達(dá)8個碳原子的烷氧基或被基團-NR9R10取代，其中R9和R10具有上述的意義，或者該烷基被5元至6元含氮雜環(huán)或吲哚基任意取代，其中相應(yīng)的-NH-官能團任意地被具有最多達(dá)6個碳原子的烷基或被氨基保護基保護，R8代表具有最多達(dá)8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基又被羥基或具有最多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基任意取代，或者代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多達(dá)8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或芐氧羰基，R2代表氫，或代表氨基保護基或代表式-SO2-R12基團，其中R12代表甲基或苯基，該苯基任意地被甲基或甲氧基以相同的方式或不同的方式取代最多達(dá)4次，或R12代表下式的基團
R3代表甲?；螋然⒒虼砭哂凶疃噙_(dá)8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基團，其中R13和R14是相同或不同的，并代表氫、具有最多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或羥基保護基，條件是如果R2代表氫及R3代表甲?；螋然?，那么R4不能代表式HO2C H-CH2-C6H5基團，以及如果R2代表氫及R3代表-CH(OCH3)2-基團，那么R4不能代表式H3C-O2C H-CH2-C6H5基團。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物還可以其鹽的形式存在。這里一般可被提及的是它們與有機和無機堿或酸的鹽。
可以加入的酸優(yōu)選包括氫鹵酸，例如氫氟酸、氫氯酸和氫溴酸，特別是氫氟酸和氫氯酸，以及進(jìn)一步包括磷酸、硝酸、硫酸、單和雙官能羧酸和羥基羧酸，例如乙酸、馬來酸、丙二酸、草酸、葡糖酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、山梨酸和乳酸，以及磺酸，如對甲苯磺酸、1，5-萘二磺酸或樟腦磺酸。
生理學(xué)上可接受的鹽可以是具有游離羧基的本發(fā)明化合物的金屬鹽或銨鹽。特別優(yōu)選的鹽是例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及衍生自氨或有機胺的銨鹽，有機胺的例子有乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或乙二胺。
上文定義的羥基保護基一般代表選自下列基團的保護基叔丁氧基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、芐基、芐氧羰基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、2-硝基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧基羰基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基芐氧羰基、甲?；⒁阴；?、三氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、苯甲?；?、4-甲基苯甲?；?、4-硝基苯甲?；?、4-氟苯甲?；?、4-氯苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?yōu)選乙?；?、苯甲酰基、芐基和甲基芐基。
本發(fā)明中的氨基保護基是用于肽化學(xué)中的普通氨基保護基。
優(yōu)選地，這些基團包括芐氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧羰基、3，5-二甲氧基芐氧羰基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧基羰基、乙烯基氧基羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧羰基、環(huán)己氧羰基、1，1-二甲基乙氧羰基，金剛烷基羰基、鄰苯二甲?；?、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯叔丁氧羰基、 基氧基羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲?；?、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙?；?、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲?；?、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲?；⒈蕉柞啺被?、異戊酰基、芐氧基亞甲基、4-硝基芐基、2，4-二硝基芐基和4-硝基苯基。
如通式(Ⅱ)的基團所示 本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物至少有3個不對稱碳原子(＊)，它們可以彼此獨立地以D-或L-型以及R-或S-構(gòu)型存在。本發(fā)明包含旋光異構(gòu)體以及異構(gòu)體混合物或外消旋體。
本發(fā)明通式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物可以立體異構(gòu)體形式存在，例如，它們可表現(xiàn)為鏡像(對映體)，或不表現(xiàn)為鏡像(非對映體)，或以非對映體混合物存在。本發(fā)明既涉及對映體、外消旋體和非對映體混合物，也涉及純異構(gòu)體。外消旋體，如非對映體，可按照已知方法[參見E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962]分離為純的立體異構(gòu)成分。例如，分離為純的立體異構(gòu)化合物的過程可以這樣進(jìn)行通過非對映酯和酰胺的色譜法外消旋體拆分或在光學(xué)活性相上拆分。非對映的鹽的結(jié)晶也是一種可能的方法。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是這樣的化合物(如果必要以其異構(gòu)形式存在)及其鹽，其中
R1代表乙?；?、叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Z)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或代表式R4-NH-CO-基團，其中R4代表環(huán)戊基、或環(huán)己基、或代表具有最多達(dá)16個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任意地被羥基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基取代，該苯基本身又可被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達(dá)兩次羧基、氰基、羥基、氟、氯、溴、具有最多達(dá)4個碳原子的全鹵代烷基或者是各自具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈?；⑼檠趸蛲檠豸驶?，或者烷基可被式-CO2R5基團任意取代，其中R5代表氫或各自具有最多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，該烷基或鏈烯基又可被苯基任意取代，或者R4代表苯基或萘基，其可任意地被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達(dá)3次羧基、氟、氯、溴、羥基、氰基、具有最多達(dá)4個碳原子的全鹵代烷基或各自具有最多達(dá)5個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或代表式 的氨基酸基團，其中R6和R7是相同或不同的，并代表氫或甲基，或R6和R7一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，或者R6代表氫或甲基，以及R7代表環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或氫，或代表具有最多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被甲硫基、羥基、巰基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或者該烷基被環(huán)己基、萘基或苯基取代，取代基本身又可被氟、羥基、硝基或具有最多達(dá)4個碳原子的烷氧基取代，或該烷基任意地被吲哚基、咪唑基、吡啶基、三唑基或吡唑基取代，相應(yīng)的-NH-官能團可任意被具有最多達(dá)4個碳原子的烷基或氨基保護基保護，R8代表具有最多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被羥基或具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或者代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或芐氧羰基，R2代表氫、芐氧羰基、叔丁氧羰基，或代表式-SO2-R12基團，其中R12代表甲基或苯基，該苯基可任意地被甲基或甲氧基以相同方式或不同方式取代最多達(dá)4次，或R12代表下式基團 R3代表甲?；Ⅳ然虼砭哂凶疃噙_(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基團，其中R13和R14是相同或不同的，并代表氫、具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、乙?；蚱S基，條件是如果R2代表氫及R3代表甲?；螋然?，那么R4不能代表式 基團，以及如果R2代表氫及R3代表-CH(OCH3)2-基團，那么R4不能代表式 基團。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是這樣的化合物(如果必要以其異構(gòu)形式存在)及其鹽，其中R1代表乙?；⑹宥⊙豸驶?Boc)、芐氧羰基(Z)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或代表式R4-NH-CO-基團，其中R4代表環(huán)戊基、環(huán)己基，或代表具有最多達(dá)14個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被羥基、甲氧基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)己基或苯基取代，或任意地被式-CO2R5基團取代，其中R5代表氫或各自具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基或芐基，或者R4代表苯基，該苯基可任意地被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達(dá)兩次羧基、氟、羥基、氰基、三氟甲基、各自具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈?；⑼檠趸?、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或代表式為 的氨基酸基團，其中R6和R7是相同或不同的，并代表氫或甲基，或R6和R7一起形成環(huán)己基環(huán)，或R6代表氫或甲基，以及R7代表環(huán)戊基、環(huán)己基或氫，或代表具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被甲硫基、羥基、巰基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或該烷基被環(huán)己基、萘基或苯基取代，其本身又可被氟、氯或具有最多達(dá)4個碳原子的烷氧基取代，或該烷基任意被咪唑基、吡啶基或吡唑基取代，相應(yīng)的-NH-官能團可被甲基、芐氧基亞甲基或叔丁氧羰基(Boc)任意地保護，R8代表具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被羥基或具有最多達(dá)3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或芐氧羰基，R2代表氫，或代表式-SO2-R12基團，其中R12代表甲基或苯基，該苯基可任意地被甲基或甲氧基以相同方式或不同方式取代最多達(dá)4次，或R12代表下式基團 R3代表甲?；?、羧基、或代表具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基團，其中R13和R14是相同或不同的，并代表氫、具有最多達(dá)3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或芐基，條件是如果R2代表氫及R3代表甲酰基或羧基，那么R4不能代表式 基團，以及如果R2代表氫及R3代表-CH(OCH3)2-基團，那么R4不能代表式
基團。
發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了制備本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的新方法，其特征在于在惰性溶劑中，并在堿存在下，通過使通式(Ⅲ)化合物 其中R3具有上述意義，以及R15具有上述R2的意義，但R15不代表氫，與通式(Ⅳ)化合物(其中R4具有上述意義)反應(yīng)
先使通式(Ⅲ)化合物轉(zhuǎn)化為通式(Ⅴ)化合物 其中R3、R4和R15具有上述意義，
以及，在其中R3＝CH2-OH的情況下，通過常規(guī)方法使通式(Ⅴ)化合物(R3＝-CO2CH3)發(fā)生反應(yīng)，但優(yōu)選與硼氫化鈉反應(yīng)，以及，在其中R3＝CHO的情況下，從羥甲基化合物(R3＝CH2-OH)出發(fā)，使通式(Ⅴ)化合物進(jìn)行Swern氧化反應(yīng)，以及，依基團R15的不同，使通式(Ⅴ)化合物與例如氫氟酸或三氟乙酸反應(yīng)，以及，在存在氨基保護基(R1/R15)的情況下，通過肽化學(xué)中的常規(guī)方法除去該保護基，以及，在存在酸的情況下，使酯水解。
本發(fā)明方法可舉例通過下列反應(yīng)式(反應(yīng)式1-4)說明反應(yīng)式1

試劑a)4NHCl的二噁烷溶液;在室溫下保持30分鐘b)Boc-Val-OH，HOBT，DCC，CH2Cl2;在室溫下保持2小時c)Boc-Arg(Tos)-OH，HOBT，DCC，CH2Cl2/DMF;在室溫下保持1小時d) ，NEt3，CH2Cl2;在室溫下保持30分鐘e)LiOH，H2O，THF;在0℃下保持20分鐘f)HF(無水)，對甲苯酚;在0℃下保持30分鐘g)PyrxSO3，NEt3，DMSO;在室溫下保持1小時反應(yīng)式2
試劑a)HF(無水)，對甲苯酚;在0℃下保持30分鐘b)PyrxSO3，NEt3，DMSO;在室溫下保持1小時反應(yīng)式3
試劑 S)-OH，HOBT，DCC，CH2Cl2，DMF;在室溫下保持1小時b.4N HCl的二噁烷溶液;在室溫下保持30分鐘 ，NEt3，CH2Cl2;在室溫下保持30分鐘d.HF(無水)，對甲苯酚;在0℃下保持30分鐘e.LiOH，H2O，THF;在0℃下保持20分鐘反應(yīng)式4

試劑a.LiOH，H2O，THF;在0℃下保持20分鐘b.NaBH4，LiI，THF，MeOH;在40℃下保持5小時c.HF(無水)，對甲苯酚;在0℃下保持30分鐘對所有反應(yīng)步驟來說，適宜的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的普通惰性溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括有機溶劑，諸如醚，例如乙醚、乙二醇一或二甲醚、二噁烷或四氫呋喃，或者烴，如苯、對甲苯酚、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷或石油餾分，或者鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或者二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙酸乙酯、吡啶、三乙胺或甲基吡啶。還可以使用上述溶劑的混合物，如果必要使用上述溶劑與水的混合物。二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷和二噁烷/水是特別優(yōu)選的溶劑。
適宜的堿是有機胺，如三烷基(C1-C6)胺，例如三乙胺，或雜環(huán)化合物，例如吡啶、甲基哌啶、哌啶或N-甲基嗎啉。優(yōu)選三乙胺和N-甲基嗎啉。
在每種情況下，對每摩爾通式(Ⅲ)化合物通常使用0.1mol-5mol、優(yōu)選1mol-3mol堿。
反應(yīng)可在常壓下進(jìn)行，但也可在加壓或減壓(例如0.5-3巴)下進(jìn)行。反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行。
反應(yīng)可在常壓下并在0℃-100℃，優(yōu)選0℃-30℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
氨基保護基按照本身已知的方法除去。
甲苯磺酰基通常在-10℃-+30℃溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在0℃下在清除劑(優(yōu)選對甲苯酚)存在下用氫氟酸(無水)除去，或者用氫氟酸吡啶鎓除去[參見Matsuura等人，J.C.S.Chem.Comm.(1976)，451]。
用常規(guī)方法通過在惰性溶劑中用普通堿處理酯來水解羧酸酯，再用酸處理可使開始形成的鹽轉(zhuǎn)化為游離羧酸。
用于水解反應(yīng)的適宜堿是普通的無機堿。這些堿優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或者堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉，或者堿金屬醇化物例如乙醇鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀或叔丁醇鉀。特別優(yōu)選使用氫氧化鈉或氫氧化鋰。
用于水解反應(yīng)的適宜溶劑是水或常用于水解反應(yīng)的有機溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇，或者醚例如四氫呋喃或二噁烷，或者二甲基甲酰胺或二甲亞砜。醇例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇是特別優(yōu)選使用的。也可以使用上述溶劑的混合物，優(yōu)選使用水/四氫呋喃。
水解反應(yīng)通常在0℃-+100℃、優(yōu)選0℃-+40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
水解反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行，但也可在減壓或加壓(例如0.5-5巴)的條件下進(jìn)行。
在進(jìn)行水解反應(yīng)時，對每摩爾酯通常使用1-3mol優(yōu)選1-1.5mol堿或酸。特別優(yōu)選使用等摩爾量的反應(yīng)物。
在進(jìn)行反應(yīng)時，在第一步形成了作為中間產(chǎn)物的本發(fā)明化合物的鹽，該鹽可被分離出來。通過用普通無機酸處理上述鹽可得到本發(fā)明的酸。所述無機酸優(yōu)選包括無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸或磷酸。在制備羧酸時，已經(jīng)證明有利的做法是在第二步酸化堿性的水解反應(yīng)混合物而不分離上述鹽。然后可按常規(guī)方法將酸分離出來。
還原反應(yīng)一般用氫在水或惰性有機溶劑如醇、醚或鹵代烴或其混合物中，使用催化劑如阮內(nèi)鎳、鈀、鈀/骨碳或鉑來進(jìn)行，或在惰性溶劑中用氫化物或硼烷、如果必要在催化劑存在下進(jìn)行。
還原反應(yīng)優(yōu)選使用氫化物如復(fù)合硼氫化物或復(fù)合氫化鋁來進(jìn)行。這里特別優(yōu)選使用硼氫化鈉、氫化鋁鋰或氰基硼氫化鈉。
這里的適宜溶劑是指在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的惰性有機溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或者醚例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，或者酰胺如六甲基磷酸三酰胺或二甲基甲酰胺，或者乙酸。也可使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選甲醇和四氫呋喃。
碘化鉀或碘化鋰、優(yōu)選碘化鋰也可在還原反應(yīng)中用作催化劑。
在每種情況下對每摩爾待還原的酯來說，催化劑的用量一般為0.1mol-5mol、優(yōu)選1mol-3mol。
還原反應(yīng)可在常壓、加壓或減壓(例如0.5-5巴)下進(jìn)行，通常在常壓下進(jìn)行。
還原反應(yīng)通常在0℃-+60℃優(yōu)選+10℃-+40℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
醇基團氧化成相應(yīng)的醛的反應(yīng)通常在一種上述溶劑中并在一種上述堿存在下使用氧化劑來進(jìn)行，所述氧化劑的實例有高錳酸鉀、溴、瓊斯試劑、重鉻酸吡啶、氯鉻酸吡啶鎓、吡啶/三氧化硫配合物或草酰氯[Swern氧化反應(yīng)(ClCOCOCl/DMSO/CH2Cl2/NEt3)，例如按照R.E.Ireland等人在J.Org.Chem.50，2199(1985)中所述方法進(jìn)行]。氧化反應(yīng)優(yōu)選地在二甲亞砜中并在三乙胺存在下使用吡啶/三氧化硫配合物進(jìn)行。
氧化反應(yīng)一般在常壓下在0℃-+50℃溫度范圍內(nèi)(優(yōu)選室溫)進(jìn)行。
通式(Ⅲ)化合物是新的，并可通過肽化學(xué)中的常規(guī)方法制備，例如通過下列方法制備使通式(Ⅵ)化合物與式(Ⅶ)的氨基酸衍生物反應(yīng)， 其中R3具有上述意義， 其中R15具有上述意義，并且R17代表上述的氨基保護基，優(yōu)選9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)或芐氧羰基，該反應(yīng)在一種上述溶劑優(yōu)選二氯甲烷中并在助劑和/或堿優(yōu)選HOBT和二環(huán)己基碳化二亞胺存在下進(jìn)行，然后用常規(guī)方法，優(yōu)選用鹽酸的二噁烷溶液除去氨基保護基。
所有反應(yīng)步驟都是在常壓下和0℃-室溫的溫度范圍內(nèi)優(yōu)選在室溫下進(jìn)行的。
通式(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物在大多數(shù)情況下是已知的，或者可通過常規(guī)方法制備[參見J.Chem.Res.，Synop.，(2)，62-63;DE3604 510]。
通式(Ⅴ)化合物也是已知化合物[參見US4929736]本發(fā)明化合物顯示出抗逆轉(zhuǎn)錄病毒和代表性的Herpetoviridae類病毒、尤其是抗人類巨細(xì)胞病毒(HCMV)的抗病毒作用。
抗HCMV作用是借助于人類胚胎肺纖維細(xì)胞(HELF)細(xì)胞培養(yǎng)物在96-孔微滴度板中在篩選試驗體系中測定的。與參比物質(zhì)ganciclovir(Cymevene -鈉)，即一種得到臨床上認(rèn)可的抗HCMV化學(xué)治療藥物相比較，測定實驗物質(zhì)對致細(xì)胞病變作用傳播的影響。
將實驗物質(zhì)溶于DMSO(二甲亞砜;50mM)中，在微滴度板(96-孔)上進(jìn)行研究，實驗物質(zhì)的最終濃度為1000-0.00048μM(微摩爾)，進(jìn)行重復(fù)測定(4種物質(zhì)/板)。這里還要記錄實驗物質(zhì)的毒副作用和抑制細(xì)胞生長的作用。在微滴度板上對實驗物質(zhì)進(jìn)行適當(dāng)稀釋(1∶2)后，將在伊格爾(Eagle)氏MEM(最低限度必需介質(zhì))中的50-100感染HCMV的HELF細(xì)胞懸浮液和3×104沒有感染的HELF細(xì)胞懸浮液以及10%胎兒腓腸血清加入各孔中，并將該滴度板在37℃下在CO2保溫室中保溫6天。經(jīng)過這段時間后，在不含實驗物質(zhì)的病毒對照組中，從50-100個感染中心開始，細(xì)胞群落(cell lawn)被HCMV的致細(xì)胞病變作用(CPE)完全破壞(100%CPE)。在用中性紅染色并用福爾馬林/甲醇固定后，借助投影顯微鏡(Plaque Viewer)對滴度板進(jìn)行評估。對一些化合物的測定結(jié)果總結(jié)在下表中表抗HCMV(Davis菌株)活性和抗細(xì)胞作用實施例編號 IC50(μM)1CIC50(μM)2SI3HCMVHELF41.9562.532190.4515.635430.4562.5140467.850064540.06467690.0615.6260560.2431130750.0153.9260Cymevene -Na 2-4 125 32 -641)IC50＝導(dǎo)致CPE50%抑制的本發(fā)明化合物的濃度。
2)CIC50＝不顯示明顯抗細(xì)胞作用的最大濃度3)SI＝ (CIC50)/(IC50) ＝選擇性指數(shù)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物在往往比Cymevene -鈉的濃度低10-50倍的各種濃度下仍能抑制HELF細(xì)胞中HCMV的繁殖，并且具有比其高數(shù)倍的選擇性指數(shù)。
因此，本發(fā)明化合物是治療和預(yù)防由人類巨細(xì)胞病毒感染而引起的疾病的有價值的活性化合物。例如，可以提及的適應(yīng)癥的領(lǐng)域有1)治療和預(yù)防骨髓和器官移植病人的巨細(xì)胞病毒感染，這些病人常常受到HCMV肺炎或腦炎和胃腸及全身性HCMV感染的潛在致命威脅。
2)治療和預(yù)防艾滋病人的HCMV感染(視網(wǎng)膜炎、肺炎、胃腸感染)。
3)治療和預(yù)防孕婦、新生兒和嬰兒的HCMV感染。
還令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通式(Ⅰ)化合物具有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒作用。這一點可由HIV特異性蛋白酶試驗證明。
下邊實施例的結(jié)果是通過HIV試驗體系測定的，該試驗體系描述于下列參考文獻(xiàn)中[參見Hansen，J.，Billich，S.，Schulze，T.，Sukrow，S.和Moelling，K.(1988)，EMBO Journal，第7卷，No.6，1785-1791頁]純化了的HIV蛋白酶與合成肽一起保溫，該合成肽模擬Gag前體蛋白質(zhì)中的切除部位并代表HIV蛋白酶的體內(nèi)分裂部位。用反相高效液相色譜(RP-HPLC)分析由合成肽形成的分裂產(chǎn)物。所述的IC50值是指在上述試驗條件下導(dǎo)致蛋白酶活性50%抑制的實驗物質(zhì)濃度。
表
通過已知方法，使用惰性、無毒、適于藥用的賦形劑或溶劑可將本發(fā)明新的活性化合物轉(zhuǎn)化為普通制劑，如片劑、包衣片劑、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿、乳劑、懸浮劑和溶液劑。
具治療活性的化合物在這里的每種情況下都應(yīng)以占混合物總重量的約0.5-90%的濃度存在，也就是說其用量應(yīng)能足以達(dá)到所述的劑量范圍。
制劑可以這樣制備例如，將活性化合物與溶劑和/或賦形劑攙合在一起，如果必要可使用乳化劑和/或分散劑，如在用水作稀釋劑的情況下，如果必要可用有機溶劑作輔助溶劑。
給藥可以常規(guī)方式進(jìn)行，優(yōu)選口服、非腸道或局部給藥，尤其優(yōu)選經(jīng)舌給藥或靜脈內(nèi)給藥。
在非腸道給藥的情況下，可使用活性化合物的溶液(使用適宜的液體賦形劑物質(zhì))。
通常，為了達(dá)到有效的治療結(jié)果，業(yè)已證明下列用量是有利的在靜脈內(nèi)給藥的情況下，給藥量約為0.001-10mg/kg體重，優(yōu)選約0.01-5mg/kg體重;在口服給藥的情況下，劑量約為0.01-25mg/kg體重，優(yōu)選0.1-10mg/kg體重。
但是，可能也有必要偏離上述劑量，尤其是使劑量隨著下列因素的變化而變化;體重、給藥途徑的性質(zhì)、病人對藥物的反應(yīng)、制劑的性質(zhì)以及給藥的時間或間隔。因此，在某些情況下，低于上述最低限量也許已經(jīng)足夠;而在其他情況下，則必須超過上述最高限量。當(dāng)給藥相當(dāng)大劑量時，建議將其分成幾個單獨劑量在一天內(nèi)服用。
作為酶抑制劑，本發(fā)明化合物可用在抑制劑的通常已知的所有領(lǐng)域中。這句話的意思是指，例如，在用于純化蛋白酶的親合色譜法中作為親合標(biāo)記的應(yīng)用。然而，這些化合物也可用作闡明反應(yīng)機理和改善診斷方法專一性的輔助物質(zhì)。
實驗部分的附錄Ⅰ.氨基酸氨基酸構(gòu)型一般通過在氨基酸縮寫詞前面寫上L或D來標(biāo)明，并且在外消旋體的情況下，將D，L-寫在氨基酸前面。但為簡明起見，L-氨基酸的構(gòu)型符號可以省去，僅在D-型或D，L混合物的情況下才給出明確的符號。
Arg L-精氨酸Ile L-異亮氨酸Leu L-亮氨酸Phe L-苯丙氨酸Val L-纈氨酸Ⅱ.縮寫z芐氧羰基Boc叔丁氧羰基CMCT1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺N-甲-對甲苯磺酸鹽DCC二環(huán)己基碳化二亞胺DMF二甲基甲酰胺HOBT1-羥基苯并三唑Ph苯基THF四氫呋喃DMSO二甲亞砜Fmoc9-芴基甲氧羰基Ⅲ. 色譜法中使用的流動相混合物目錄Ⅰ 二氯甲烷∶甲醇Ⅱ甲苯∶乙酸乙酯Ⅲ 乙腈∶水起始化合物實施例Ⅰ(2S)-2-氨基-3-苯基-丙-1-醇鹽酸鹽 將20.10g(80.00mmol)(S)-2-(叔丁氧羰基氨基-1-苯基-丙-1-醇[J.Med.Chem.33，2707(1990)]在200ml 4N氣體氯化氫的無水二噁烷溶液中的溶液在室溫下攪拌30分鐘。然后加入60ml甲苯，將混合物在真空中濃縮。再重復(fù)兩次這樣的操作，接著用少許乙醚滴定剩余物，抽吸過濾，并在高真空下用KOH干燥，得到14.14g(理論值的94%)無色晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點148-150℃(乙醚)Rf＝0.25(乙腈∶水9∶1)MS(DCI，NH3)m/z＝152(M+H)+IR(KBr)3357，2928，1571，1495，1456，1026，738，708cm-1[α]20D＝-4.2°(c＝2.94，CH3OH)1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ＝2.95(d，2H，J＝7.5Hz，CH2);3.50(m，2H);3.70(m，1H);7.30(m，5H，Ph).
C9H13NO×HCl(187.67)實施例Ⅱ
(2S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-5-纈氨酰]氨基-3-苯基-丙-1-醇 在攪拌下，將16.32g(79.10mmol)DDC加入到冷卻至0℃的18.01g(82.90mmol)N-(叔丁氧羰基)-L-纈氨酸和12.69g(82.90mmol)HOBT在300ml無水二氯甲烷中的溶液中，并將該混合物攪拌5分鐘。然后滴加14.14g(75.40mmol)得自實施例Ⅰ的化合物和20.73g(188.50mmol)N-甲基嗎啉在300ml二氯甲烷中的溶液。撤去冷浴，反應(yīng)混合物可在室溫下攪拌2小時。用薄層色譜法確定反應(yīng)的終點。過濾除去所形成的脲，濾液在真空中濃縮，粗產(chǎn)物用硅膠(450g)色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇95∶5)，得到25.15g(理論值的95%)無色晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點143℃Rf＝0.29(二氯甲烷∶甲醇 95∶5)MS(FAB)m/z＝351(M+H)+IR(KBr)3340，2933，1686，1657，1523，1368，1311，1246，1172，1044，698cm-1[α]20D＝-42.1°(c＝0.401，CH3OH)1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ＝0.87(t，J＝7Hz，6H[CH3]2CH);1.44(s，9H，CH3-C);1.93(m，1H，[CH3]2CH);2.74(dd，J＝8，14Hz，1H，CH2Ph);3.92(dd，J＝6Hz，14Hz，1H CH2Ph);3.50(d，J＝6Hz，2H，CH2OH);3.79(d，J＝7Hz，1H，NCHCO);4.12(m，1H，NCH);7.23(m，5H，Ph).
C19H30N2O4(350.47)實施例Ⅲ(2S)-2-(N-S-纈氨酰)氨基-3-苯基-丙-1-醇 將180ml4N氣體氯化氫的無水二噁烷溶液加到25.15g(75.6mmol)得自實施例Ⅰ的化合物在180ml無水二噁烷中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后加入150ml甲苯，并在真空中濃縮該混合物。該操作再重復(fù)兩次。接著用300ml乙醚滴定剩余物，抽吸過濾，并在高真空下用KOH干燥，得到20.12g(理論值的98%)無色晶狀標(biāo)題化合物。
熔點＞100℃(分解)Rf＝0.19(乙腈∶水9∶1)
MS(DCI，NH3)m/z＝251(M+H)+IR(KBr)3267，2931，1670，1571，1496，1259，1120，1040，870cm-1[α]20D＝2.5°(c＝0.375，CH3OH)1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ＝1.03，1.07(d，7Hz，6H，[CH3]2CH);2.20(m，1H，[CH3]2CH);2.88(AB，J＝7.5，15Hz，2H，CH2Ph);3.54(m，2H，CH2OH);3.63(d，J＝6.5Hz，1H，NCHCO);4.16(1H，NCH);7.28(m，5H，Ph).
C14H22N2O2×HCl(286.80)計算值C 58.63H 8.08N 9.77實測值C 58.7H 8.3N 9.5實施例Ⅳ(2S)-2-[Na-(叔丁氧羰基)-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-纈氨酰]氨基-3-苯基-丙-1-醇 在攪拌下，將8.57g(41.50mmol)DCC加到冷卻至0℃的18.64g(43.51mmol)Na-(叔丁氧羰基)-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酸和6.66g(43.50mmol)HOBT在190ml無水二氯甲烷和19ml DMF中的溶液中，將混合物攪拌5分鐘。然后滴加11.33g(39.50mmol)得自實施例Ⅲ的化合物和17.38ml(158.10mmol)N-甲基嗎啉在113ml二氯甲烷和11ml DMF中的溶液。撤去冷浴，反應(yīng)混合物可在室溫下攪拌1小時。用薄層色譜法確定反應(yīng)的終點。過濾除去所形成的脲，濾液在真空中濃縮，粗產(chǎn)物用硅膠(500g)色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇9∶1)，得到18.98g(理論值的73%)無色泡沫狀標(biāo)題化合物。
Rf＝0.35(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝661(M+H)+IR(KBr)3336，2967，1654，1544，1253，1168，1131，1082，676cm-1[α]20D＝-32.7°(c＝0.895，CH3OH)1H-NMR(250 MHz，CD3OD)δ＝0.89(m，6H，[CH3]2CH);1.43(s，9H，CH3-C);1.4-1.6(m，4H，CH2);1.99(m，1H，[CH3]2CH);2.38(s，3H，CH3);2.70(dd，J＝10，16Hz，1H，CH2Ph);2.90(dd，J＝7.5，15Hz，1H，CH2Ph);3.13(m，2H，CH2N);3.50(d，J＝7Hz，2H，CH2O);3.72(m，1H，NCHCO);4.0-4.2(m，2H，NCHCO，NCH);7.20(m，5H，Ph);7.30，7.73(AB，J＝10Hz，4H，芳族H)C32H48N6O7S(660.85)計算值C 58.16H 7.32N 12.72實測值C 58.3H 7.4N 12.6實施例Ⅴ(2S)-2-[NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-纈氨酰]氨基-3-苯基-丙-1-醇二鹽酸鹽
按照實施例Ⅰ所述的方法，從18.90g(28.60mmol)實施例Ⅳ的化合物得到18.68g(理論值的99%)無色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點161-162℃Rf＝0.36(乙腈∶水9∶1)MS(FAB)m/z＝561(M+H)+IR(KBr)2964，1655，1560，1342，1171，1090，1041，666cm-1[α]20D＝2.3°(c＝0.983，CH3OH)1H-NMR(250 MHz，CD3OD)δ＝0.96(m，6H，[CH3]2CH);1.50(m，2H，CH2);1.80(m，2H，CH2);2.03(m，1H[CH3]2CH);2.42(s，3H，CH3);2.68(dd，J＝8Hz，14Hz，1H，CH2Ph);2.86(dd，J＝6Hz，14Hz，1H，CH2Ph);3.12(t，J＝6.5Hz，2H，CH2N);3.51(d，J＝6Hz，2H，CH2O);3.97(m，1H，NCHCO-Arg);4.07(m，1H，NCH);4.18(d，J＝7.5Hz，NCHCO-Val);7.18(m，5H，Ph);7.45，7.87(AB，J＝10Hz，4H，芳族H)C27H40N6O5S×2HCl(633.66)計算值C 51.18H 6.68N 13.26實測值C 49.9H 6.8N 13.3實施例ⅥNa-(叔丁氧羰基)-NG-(4-甲基-苯磺?；?-S-精氨酰-S-纈氨酰-S-苯丙氨酸甲酯 按照實施例Ⅳ所述的方法，從14.14g(33.00mmol)Na-(叔丁氧羰基)-NG-(4-甲基-苯磺?；?-S-精氨酸和9.02g(28.70mmol)S-纈氨酰-S-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽[EP77 029;A.Orlowska等人，Pol.J.Chem.54，2329(1980)]在室溫下經(jīng)3小時后得到13.66g(理論值的69%)無色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
Rf＝0.33(乙酸乙酯)MS(FAB)m/z＝689(M+H)+IR(KBr)3343，2967，1740，1655，1546，1254，1169，1132，1083，676cm-1[α]20D＝-9.1°(c＝0.389，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.82(m，6H，[CH3]2CH);1.49(s，CH3-C);1.3-1.5(m，CH2)共13H，1.95(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);3.05(m，4H，CH2Ph，CH2N);3.60(s，3H，COOCH3);3.89(m，1H，NCHCO);4.49(m，1H，NCHCO);7.15-7.30(m，5H，Ph);7.33，7.68(AB，J＝10Hz，4H，芳族H)實施例ⅦNG-(4-甲基-苯磺?；?-S-精氨酰-S-纈氨酰-S-苯丙氨酸甲酯二鹽酸鹽 按照實施例Ⅰ所述的方法，從11.50g(16.70mmol)實施例Ⅵ的化合物得到10.18g(理論值的92%)無色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點＞190℃(分解)Rf＝0.18(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝589(M+H)+IR(KBr)2963，1744，1670，1549，1364，1218，1171，1086，668cm-1[α]20D＝7.6°(c＝0.493，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/CD3OD)δ＝0.97(d，J＝8Hz，6H，[CH3]2CH);1.41，1.62(m，4H，CH2);2.00(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.90-3.15(m，4H，CH2Ph，CH2N);3.58(s，3H，COOCH3);3.86(m，1H，NHCHCO);4.25(m，NCHCO，在HDO峰下);4.52(m，1H，NCHCO);7.22(m，5H，Ph);7.30，7.68(AB，J＝9Hz，4H，芳族H).
實施例Ⅷ和實施例Ⅸ(2S)-2-｛Nα-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-纈氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醛(＝α-MAPI)
和(2R)-2-{[Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-纈氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醛(＝β-MAPI) 將3.59g(22.6mmol)吡啶/三氧化硫配合物加到3.00g(5.02mmol)實施例3的化合物在45mlDMSO和6.3ml(45.20mmol)三乙胺中的溶液中，將所得混合物在室溫下攪拌1小時。然后將反應(yīng)混合物在攪拌下加到400ml乙醚中，分出了油狀物。潷析出乙醚相，剩下的油狀物用硅膠(500g)色譜法純化(氯仿∶甲醇∶水∶乙酸＝13∶3∶1∶1)。收集含有產(chǎn)物的級分，加入100ml甲苯，將混合物在真空中濃縮。剩余物溶于50ml甲苯中，并在真空中將甲苯蒸發(fā)除去。用80ml無水乙腈滴定剩余物，產(chǎn)生了晶狀沉淀。過濾分出沉淀，用10ml乙腈洗滌，用2×10ml乙醚滴定，抽吸過濾，在高真空下干燥，得到850mg(28%)標(biāo)題化合物，為非對映的醛(α，β-MAPI)的混合物。
熔點214℃(分解)
Rf＝0.29(氯仿∶甲醇∶水∶乙酸13∶3∶1∶1)為了分離非對映的醛，將150ml上述混合物溶于1ml甲酸中，并將該混合物在HPLC裝置(柱Dynamax -60A，21.4×250mm，Rainin Instrument Company No.83-221-C;型號C18;顆粒大小8μm;孔徑大小60A;流速10ml/分;洗脫劑∶水∶甲醇1∶1+0.05%三氟乙酸)上進(jìn)行色譜法純化。收集含有產(chǎn)物的級分并冷凍干燥，得到56mg(2S)-異構(gòu)體(α-MAPI)(Ⅷ)。
MS(FAB)m/z＝596(M+H)+，749(M+NBA+H)+IR(KBr)3380，2990，2930，1640，1546，1203，700cm-137mg 混合級分(α，β-MAPI)(Ⅷ+Ⅸ)和39mg(2R)-異構(gòu)體(β-MAPI)(Ⅸ)MS(FAB)m/z＝596(M+H)+，749(M+NBA+H)+IR(KBr)3407，2998，2935，1654，1560，1204，701cm-1其1H-NMR光譜數(shù)據(jù)與從變黑鏈霉菌WT-27獲得的非對映的醛相同(4)α-MAPI(T.Watanabe，K.Fukuhara，S.Murao，Tetra-hedron Lett.625(1979)(5)β-MAPI(T.Watanabe，K.Fukuhara，S.Murao，Tetra-hedron 38，1775(1982)實施例ⅩNa-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-纈氨酰-S-苯丙氨酸
按照實施例2所述的方法，從在2mlTHF和2.2ml水的混合物中的330mg(0.52mmol)實施例8的化合物和96mg(2.26mmol)氫氧化鋰水合物得到221mg(70%)無色粉末狀標(biāo)題化合物。
熔點＞217℃(分解)Rf＝0.29(氯仿∶甲醇7∶3)MS(FAB)m/z＝612(M+H)+IR(KBr)3310，1639，1543，1390，1219，701cm-1[α]20D＝31.6°(c＝0.0558，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.72，0.80(d，J＝6.5Hz，6H，[CH3]2CH);1.40-1.80(m，4H，CH2);1.92(m，1H，[CH3]2CH);2.80-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);3.91(d，J＝6.5Hz，1H，NCHCO-val);4.14(m，1H，NCHCO);4.23(m，2H，NCHCO);7.10-7.30(m，10H，Ph).
制備實施例實施例1(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲氧基-苯磺?；?-S-精氨酰-S-纈氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醇 向攪拌著的2.00g(3.16mmol)實施例Ⅴ的化合物在60ml無水二氯甲烷中的懸浮液中加入1.01ml(7.26mmol)三乙胺，形成了澄清溶液。向上述溶液中加入712mg(3.47mmol)(2S)-2-異氰酸根合-3-苯基-丙酸甲酯[US 4929736;H.Danda等人，Chem.Express 6，261(1991)]，接著將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入40ml甲苯，在真空中濃縮反應(yīng)混合物，剩余物用硅膠(220g)色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇92∶8)，得到2.12g(88%)無色晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點153℃Rf＝0.33(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝766(M+H)+IR(KBr)3342，2980，1742，1624，1550，1269，1133，1082，674cm-1[α]20D＝-9.0°(c＝0.85，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.78(m，6H，[CH3]2CH);1.30-1.55(m，4H，CH2);1.88(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.60(dd，J＝9Hz，14Hz，1H，CH2Ph);2.86(dd，J＝6Hz，14Hz，1H，CH2Ph);2.92-3.10(m，4H，CH2Ph，CH2N);3.32(m，2H，CH2O);3.59(s，3H，COOCH3);3.90-4.10(m，3H，NCHCO，NCH);4.40(m，1H，NCHCO);7.13-7.33(m，12H，芳族H);7.65(d，J＝10Hz，芳族H).
C38H51N7O8S(765.95)計算值C 59.59H 6.71N 12.80實測值C 59.3H 6.7N 12.8實施例2(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺?；?-S-精氨酰-S-纈氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醇 向4.96g(6.48mmol)實施例1的化合物在16mlTHF和20ml水中的溶液中加入544mg(12.96mmol)氫氧化鋰水合物，將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。然后使反應(yīng)混合物在100ml乙酸乙酯中搖動。分出有機相，水相再用30ml乙酸乙酯萃取。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去水相中的殘留溶劑，并用0.5N鹽酸將水相的pH值調(diào)至5.2。徹底攪拌所形成的沉淀達(dá)10分鐘，濾出沉淀，在高真空下先用KOH干燥再用Sicapent干燥，得到4.14g(85%)無色粉末狀標(biāo)題化合物。
熔點＞140℃(分解)Rf＝0.21(乙腈∶水9∶1)MS(FAB)m/z＝732(M+H)+，774(M+Na)+IR(KBr)3346，2962，1730，1637，1549，1253，1132，1082，700cm-1[α]20D＝-5.5°(c＝0.704，DMSO)1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6，D2O)δ＝0.75(m，6H，[CH3]2CH);1.30-1.60(m，4H，CH2);1.90(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.61(dd，J＝7Hz，13Hz，1H，CH2Ph);2.80-3.10(m，5H，CH2Ph，CH2N);3.31(m，2H，CH2O);約4.0在HDO峰下(NCHO，NCH);4.38(m，1H，NCHCO);7.10-7.30(m，12H，芳族H);7.67(d，J＝10Hz，2H，芳族H)C37H49N7O8S(751.91)計算值C 59.10H 6.57N 13.04實測值C 60.1H 6.7N 12.8實施例3(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-纈氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醇?xì)浞猁}
在0℃下將2.00g(2.66mmol)實施例2的化合物和1.00g(9.25mmol)對甲苯酚在20ml無水氫氟酸中的溶液攪拌20分鐘。然后在真空中汽提氫氟酸，將剩余物溶于60ml乙酸中。將所得溶液在攪拌下加到200ml乙酸乙酯和600ml水的混合物中。分出水相并冷凍干燥，得到1.48g(94%)標(biāo)題化合物，為無色的冷凍干燥物。
Rf＝0.27(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝598(M+H)+IR(KBr)3380，1655，1637，1560，1204，700cm-1[α]20D＝-4.9°(c＝0.635，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSO-d6，D2O)δ＝0.78(s，6H，[CH3]2CH);1.45-1.65(m，4H，CH2);1.90(m，1H，[CH3]2CH);2.61(dd，9.4Hz，15Hz，1H，CH2Ph);2.80-3.10(m，5H，CH2Ph，CH2N);3.85(m，2H，CH2O);3.95-4.15在HDO峰下(NCHCO，NCH);4.48(m，1H，NCHCO);7.15-7.35(m，10H，芳族H).
實施例4和實施例5(2R)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺?；?-S-精氨酰-S-纈氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醛
和(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺?；?-S-精氨酰-S-纈氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醛 向500mg(0.65mmol)實施例1的化合物在4.8ml DMSO和0.82ml(5.87mmol)三乙胺中的溶液中加入468mg(2.94mmol)吡啶/三氧化硫配合物，將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后在攪拌下將反應(yīng)混合物加到50ml乙醚中。將混合物放置一小段時間，分出了油狀物。傾去乙醚相，將油狀物溶于20ml甲苯中。在真空中蒸發(fā)甲苯，剩余物用硅膠(250g)色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇9∶1)得到179mg(36%)無色晶狀的非極性非對映體(4)。
熔點126℃(分解)Rf＝0.39(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝764(M+H)+IR(KBr)3346，2959，1736，1637，1550，1256，1132，1082，700cm-1[α]20D＝26.4°(c＝0.489，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSO-d6)δ＝0.65(t，J＝7Hz，6H，[CH3]2CH);1.3-1.6(m，4H，CH2);1.80(m，1H，[CH3]2CH);2.32(s，3H，CH3);2.65-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);3.58(s，3H，COOCH3);4.12(m，2H，NCHCO);4.38(m，2H，NCHCO);6.43(d，J＝9Hz，1H，NH);7.10-7.30(m，12H，芳族H);7.62(d，J＝8Hz，2H，芳族H);7.28(d，J＝9Hz，1H，NH);8.46(d，J＝7.5Hz，1H，NH);9.48(s，1H，CHO).
還得到了168mg(30%)無色晶狀的極性非對映體(5)熔點156℃(分解)Rf＝0.35(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝764(M+H)+IR(KBr)3357，2964，1736，1625，1550，1275，1133，1082，672cm-1[α]20D＝-7.9°(c＝0.538，DMSO)
1H-NMR(250 MHz，DMSO-d6)δ＝0.78(m，6H，[CH3]2CH);1.20-1.60(m，4H，CH2);1.89(m，1H，[CH3]2CH);2.32(s，3H，CH3);2.70-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);3.57(s，3H，COOCH3);4.10(m，2H，NCHCO);4.38(m，2H，NCHCO);6.40(d，J＝8Hz，1H，NH);7.10-7.30(m，12H，芳族H);7.62(d，J＝8Hz，2H，芳族H);7.29(d，J＝9Hz，1H，NH);8.42(d，J＝6.5Hz，1H，NH);9.42(s，1H，CHO).
實施例6Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺?；?-S-精氨酰-S-纈氨酰-S-苯丙氨酸甲酯 按照實施例1所述的方法，從9.85g(14.90mmol)實施例Ⅶ的化合物和3.67g(17.88mmol)(2S)-2-異氰酸根合-3-苯基-丙酸甲酯[US4929736]得到9.75g(85%)無色晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點200-201℃Rf＝0.44(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝794(M+H)+
IR(KBr)3316，2968，1748，1626，1551，1276，1213，1136，1084，700，672cm-1[α]20D＝2.0°(c＝0.58，DMSO)1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝0.78(t，J＝5.5Hz，6H，[CH3]2CH);1.20-1.55(m，4H，CH2);2.32(s，3H，CH3);2.80-3.10(m，4H，CH2Ph，CH2N);3.55(s，3H，COOCH3);3.59(s，3H，COOCH3);4.18(m，2H，NCHCO);4.31-4.52(m，2H，NCHCO);6.41(d，J＝7.5Hz，1H，NH);7.10-7.30(m，7H，芳族H);7.63(d，J＝9Hz，2H，芳族H);7.78(d，J＝9.5Hz，NH);8.42(d，J＝7Hz，NH)C39H51N7O9S(793.95)計算值C 59.00H 6.47N 12.35實測值C 58.9H 6.5N 12.3實施例7Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺?；?-S-精氨酰-S-纈氨酰-S-苯丙氨酸
按照實施例2所述的方法，從在3.5mlTHF和4ml水的混合物中的500mg(0.63mmol)實施例6的化合物和106mg(2.52mmol)氫氧化鋰水合物得到380mg(78%)無色粉末狀的標(biāo)題化合物。
熔點＞143℃(分解)Rf＝0.26(乙腈∶水85∶15)MS(FAB)m/z＝766(M+H)+，772(M+Li)+IR(KBr)3356，2965，1743，1638，1550，1400，1252，1131，1081，700cm-1[α]20D＝10.5°(c＝0.633，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.78(m，6H，[CH3]2CH);1.15-1.60m(4H，CH2);1.93(m，1H，[CH3]2CH);2.34(s，3H，CH3);2.80-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);4.11(m，2H，NCHCO);4.30-4.45(m，2H，NCHCO);7.20(m，12H，芳族H);7.65(d，J＝8Hz，2H，芳族H)實施例8Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-纈氨酰-S-苯丙氨酸甲酯氫氟酸鹽
按照實施例3所述的方法，從1.20g(1.51mmol)實施例6的化合物出發(fā)，在1.20g(11.10mmol)對甲苯酚和12ml無水氫氟酸存在下，并對粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠(20g)色譜法純化(乙腈∶水4∶1)后，得到788mg(79%)標(biāo)題化合物，為pH5.8的無色冷凍干燥物。
Rf＝0.30(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝640(M+H)+IR(KBr)3357，1741，1638，1560，1216，700cm-11H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.82(m，6H，[CH3]2CH);1.35-1.60(m，4H，CH2);1.95(m，1H，[CH3]2CH);2.60-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);3.59(s，3H，COOCH3);3.62(s，3H，COOCH3);4.10(m，2H，NCHCO);4.40(m，1H，NCHCO);4.50(m，1H，NCHCO);7.12-7.35(m，10H，芳族H).
實施例9(2S)-2-｛Na-[((2S)-1-羥基-3-苯基-丙-2-基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺?；?-S-精氨酰-S-纈氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醇
向攪拌著的并加熱至40℃的454mg(12.00mmol)硼氫化鈉和1.61g(12.00mmol)碘化鋰在30ml THF中的溶液中，在10分鐘時間里分批加入3.97g(5.00mmol)實施例6的化合物。在40℃和5小時時間里向上述混合物中慢慢滴加8ml甲醇。用薄層色譜法確定反應(yīng)終點，然后將反應(yīng)混合物在60ml 10%濃度的檸檬酸溶液中搖動。該混合物用4×30ml乙酸乙酯萃取，合并萃取液并用MgSO4干燥。在真空中蒸發(fā)掉溶劑后，將剩余物用硅膠(208g)色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇9∶1)，得到2.11g(57%)無色晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點114℃Rf＝0.31(二氯甲烷∶甲醇85∶15)MS(FAB)m/z＝738(M+H)+IR(KBr)3340，2932，1642，1550，1255，1132，1081，1041，701，676cm-11H-NMR(250 MHz，DMSOd6/CD3OD)δ＝0.78(m，6H，[CH3]2CH);1.25-1.60(m，4H，CH2);1.93(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.60-2.90(m，4H，CH2Ph);3.08(m，2H，CH2N);3.32(m，4H，CH2O);3.76(m，1H，NCHCO);3.97(m，1H，NCHCO);4.10(m，NCHCO，在CD3OD峰下;7.10-7.35(m，12H，芳族H);7.68(d，J＝9Hz，2H，芳族H)實施例10(2S)-2-｛Na-[((2S)-1-羥基-3-苯基-丙-2-基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-纈氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醇?xì)浞猁} 按照實施例3所述的方法，從705mg(0.96mmol)實施例9的化合物出發(fā)，并在705mg(6.52mmol)對甲苯酚和10ml無水氫氟酸存在下，經(jīng)過用硅膠(16g)色譜法純化(乙腈∶水7∶3)粗產(chǎn)物后，得到340mg(61%)標(biāo)題化合物，為無色無定形粉末。
Rf＝0.14(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝584(M+H)+IR(KBr)3407，1638，1560，700cm-1[α]20D＝-34.5°(c＝0.503，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.76(m，6H，[CH3]2CH);1.30-1.65(m，4H，CH2);1.90(m，1H，[CH3]2CH);2.62(m，2H，CH2Ph);2.82(m，2H，CH2Ph);3.10(m，2H，CH2N);3.33(m，4H，CH2O);3.76(m，1H，NCHCO);3.92(m，1H在HDO峰下，NCHCO);4.02(d，J＝6.3Hz，1H，NCHCO-val);4.12(m，1H，NCHCO);7.20(m，10H，芳族H)實施例11
(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-纈氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醇?xì)浞猁} 按照實施例3所述的方法，在0.70g對甲苯酚和13ml無水氫氟酸存在下從1.30g(1.70mmol)實施例1的化合物得到882mg(82%)標(biāo)題化合物，為無色冷凍干燥物。
Rf＝0.49(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝612(M+H)+IR(KBr)3422，1736，1654，1560，1216，746cm-1[α]20D＝-55.2°(c＝0.6，DMSO)1H-NMR(300 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.68(m，6H，[CH3]2CH);1.40-1.85(m，5H，CH2，[CH3]2CH);2.53(m，1H，在DMSO峰下，CH2Ph);2.80(m，3H，CH2Ph);2.98(m，2H，CH2N);3.16(s，3H，CO2CH3);3.30(m，2H，CH2O);3.85(m，2H，NCHCO);4.41(m，1H，NCHCO);7.05-7.30(m，10H，芳族H)實施例12
2(R，S)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-纈氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醛 按照實施例4和實施例5所述的方法，從189mg(0.31mmol)實施例11的化合物和221mg(1.39mmol)吡啶/三氧化硫配合物出發(fā)，在室溫下經(jīng)過1小時并用硅膠(45g)色譜法純化(氯仿∶甲醇∶水∶乙酸13∶3∶1∶1)粗產(chǎn)物后，得到89mg(47%)無色粉末狀的標(biāo)題化合物(非對映的醛的混合物)。
熔點＞157℃(分解)Rf＝0.50(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝610(M+H)+IR(KBr)3388，1736，1638，1580，700cm-11H-NMR(250 MHz，DMSO-d6，D2O)δ＝0.80(m，6H，[CH3]2CH);1.35-1.60(m，4H，CH2);1.92(m，1H，[CH3]2CH);2.7-3.2(m，6H，CH2Ph，CH2N);4.20(m，2H，NCHCO);4.38(m，2H，NCHCO);7.1-7.3(m，10H，芳族H);9.45(s，1H，CHO).
實施例13
(2R，S)-2-｛Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺?；?-S-精氨酰-S-纈氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醛 按照實施例4所述的方法，從300mg(0.40mmol)實施例2的化合物和286mg(1.80mmol)吡啶/三氧化硫配合物出發(fā)，在室溫下經(jīng)過1小時并用硅膠(40g)色譜法純化(二氯甲烷∶甲醇75∶25)粗產(chǎn)物后，得到254mg(85%)無色晶狀的標(biāo)題化合物(非對映的醛的混合物)。
熔點＞145℃(分解)Rf＝0.33(二氯甲烷∶甲醇7∶3)MS(FAB)m/z＝750(M+H)+IR(KBr)3423，1740，1638，1550，1406，1253，1132，1024，700cm-11H-NMR(200 MHz，DMSO-d6/D2O)δ＝0.50-0.76(m，6H，[CH3]2CH);1.25-1.60(m，4H，CH2);1.90(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.80-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);4.10(m，2H，NCHCO);4.41(m，1H，NCHCO);4.77(m，1H，NCHCO);7.20(m，10H，芳族H);7.30，7.64(AB，J＝8.5Hz，4H，芳族H);9.61，9.64(s，1H，CHO).
表1中所列出的產(chǎn)物是按照實施例1所述的方法從實施例Ⅴ的化合物和相應(yīng)的異氰酸酯(R1＝NCO)得到的。



表2中所列出的產(chǎn)物可按照實施例2所述的方法通過水解來源于所述實施例的化合物(起始原料)而得到。

表3中所列出的產(chǎn)物可按照實施例3所述的方法通過使相應(yīng)的起始原料在無水氫氟酸中反應(yīng)而得到。

表4中所列出的化合物可以這樣獲得按照實施例4和5所述的方法，在DMSO中用吡啶/SO3氧化相應(yīng)的起始原料，如果必要用色譜法分離非對映體。





表5中所列出的化合物可按照實施例Ⅳ所述的方法通過使來自實施例Ⅲ的化合物與相應(yīng)的S-精氨酸衍生物縮合而得到。

實施例85(2S)-2-[Na-乙?；?NG-(4-甲基-苯磺?；?-S-精氨酰-S-纈氨酰]氨基-3-苯基-丙-1-醇 向冷卻至0℃的951mg(150mmol)實施例Ⅴ的化合物在6ml無水二甲基甲酰胺和660μl(6.00mmol)N-甲基嗎啉中的溶液中滴加180μl(1.86mmol)乙酸酐。在0℃下保持15分鐘后，將上述混合物傾入120ml冰冷的碳酸氫鈉溶液和60ml乙酸乙酯的混合物中，并徹底攪拌所得混合物。分出有機相，水相用10ml乙酸乙酯萃取，將有機相合并，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)掉溶劑后，使剩余物通過用10ml二氯甲烷和50ml乙醚滴定進(jìn)行結(jié)晶，得到532mg(59%)無色晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點160-162℃Rf＝0.10(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝603(M+H)+。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的假肽(如果必要以其異構(gòu)形式存在)及其鹽 其中R1代表氨基保護基或代表式R4-NH-CO-基團，其中R4代表具有3-6個碳原子的環(huán)烷基或代表具有最多達(dá)18個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任意地被羥基、具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、具有3-6個碳原子的環(huán)烷基或被具有6-10個碳原子的芳基取代，該芳基本身又可被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達(dá)兩次羧基、氰基、羥基、鹵素、具有最多達(dá)5個碳原子的全鹵代烷基、或各自具有最多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基或烷氧羰基，或者該烷基被式-CO2R5基團任意取代，其中R5代表氫或被苯基任意取代的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，烷基或鏈烯基各具有最多達(dá)8個碳原子，或者R4代表具有6-10個碳原子的芳基，該芳基任意地被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達(dá)3次羧基、鹵素、羥基、氰基、具有最多達(dá)5個碳原子的全鹵代烷基或各自具有最多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或者代表結(jié)構(gòu)式 的氨基酸基團，其中R6和R7是相同或不同的，并代表氫或甲基，或者R6和R7一起構(gòu)成5元或6元飽和碳環(huán)，或者R6代表氫或甲基，以及R7代表具有3-8個碳原子的環(huán)烷基或具有6-10個碳原子的芳基或氫，或者代表具有最多達(dá)8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任意地被甲硫基、羥基、巰基、胍基或被式-NR9R10或R11-OC-基團取代，其中R9和R10彼此獨立地代表氫、具有最多達(dá)8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者苯基，以及R11代表羥基、芐氧基、具有最多達(dá)6個碳原子的烷氧基或上述-NR9R10基因，或者該烷基被具有3-8個碳原子的環(huán)烷基或被具有6-10個碳原子的芳基任意取代，該芳基本身又可被羥基、鹵素、硝基、具有最多達(dá)8個碳原子的烷氧基或被基團-NR9R10取代，其中R9和R10具有上述的意義，或者該烷基被5元至6元含氮雜環(huán)或吲哚基任意取代，其中相應(yīng)的-NH-官能團任意地被具有最多達(dá)6個碳原子的烷基或被氨基保護基保護，R8代表具有最多達(dá)8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基又被羥基或具有最多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基任意取代，或者代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多達(dá)8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或芐氧羰基，R2代表氫，或代表氨基保護基或代表式-SO2-R12基團，其中R12代表甲基或苯基，該苯基任意地被甲基或甲氧基以相同的方式或不同的方式取代最多達(dá)4次，或R12代表下式的基團 R3代表甲酰基或羧基、或代表具有最多達(dá)8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基團，其中R13和R14是相同或不同的，并代表氫、具有最多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或羥基保護基，條件是如果R2代表氫及R3代表甲酰基或羧基，那么R4不能代表式 基團，以及如果R2代表氫及R3代表-CH(OCH3)2-基團，那么R4不能代表式 基團。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物(如果必要以其異構(gòu)形式存在)及其鹽，其中R1代表乙酰基、叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Z)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或代表式R4-NH-CO-基團，其中R4代表環(huán)戊基、或環(huán)己基、或代表具有最多達(dá)16個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任意地被羥基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基取代，該苯基本身又可被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達(dá)兩次羧基、氰基、羥基、氟、氯、溴、具有最多達(dá)4個碳原子的全鹵代烷基或者是各自具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基或烷氧羰基，或者烷基可被式-CO2R5基團任意取代，其中R5代表氫或各自具有最多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，該烷基或鏈烯基又可被苯基任意取代，或者R4代表苯基或萘基，其可任意地被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達(dá)3次羧基、氟、氯、溴、羥基、氰基、具有最多達(dá)4個碳原子的全鹵代烷基或各自具有最多達(dá)5個碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或代表式 的氨基酸基團，其中R6和R7是相同或不同的，并代表氫或甲基，或R6和R7一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，或者R6代表氫或甲基，以及R7代表環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或氫，或代表具有最多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被甲硫基、羥基、巰基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或者該烷基被環(huán)己基、萘基或苯基取代，取代基本身又可被氟、羥基、硝基或具有最多達(dá)4個碳原子的烷氧基取代，或該烷基任意地被吲哚基、咪唑基、吡啶基、三唑基或吡唑基取代，相應(yīng)的-NH-官能團可任意被具有最多達(dá)4個碳原子的烷基或氨基保護基保護，R8代表具有最多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被羥基或具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或者代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多達(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或芐氧羰基，R2代表氫、芐氧羰基、叔丁氧羰基，或代表式-SO2-R12基團，其中R12代表甲基或苯基，該苯基可任意地被甲基或甲氧基以相同方式或不同方式取代最多達(dá)4次，或R12代表下式基團 R3代表甲?；Ⅳ然虼砭哂凶疃噙_(dá)6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基團，其中R13和R14是相同或不同的，并代表氫、具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、乙?；蚱S基，條件是如果R2代表氫及R3代表甲?；螋然敲碦4不能代表式 基團，以及如果R2代表氫及R3代表-CH(OCH3)2-基團，那么R4不能代表式 基團。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物(如果必要以其異構(gòu)形式存在)及其鹽，其中R1代表乙?；⑹宥⊙豸驶?Boc)、芐氧羰基(Z)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或代表式R4-NH-CO-基團，其中R4代表環(huán)戊基、環(huán)己基，或代表具有最多達(dá)14個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被羥基、甲氧基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)已基或苯基取代，或任意地被式-CO2R5基團取代，其中R5代表氫或各自具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基或芐基，或者R4代表苯基，該苯基可任意地被下列基團以相同方式或不同方式取代最多達(dá)兩次羧基、氟、羥基、氰基、三氟甲基、各自具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或代表式為 的氨基酸基團，其中R6和R7是相同或不同的，并代表氫或甲基，或R6和R7一起形成環(huán)己基環(huán)，或R6代表氫或甲基，以及R7代表環(huán)戊基、環(huán)己基或氫，或代表具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被甲硫基、羥基、巰基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或該烷基被環(huán)己基、萘基或苯基取代，其本身又可被氟、氯或具有最多達(dá)4個碳原子的烷氧基取代，或該烷基任意被咪唑基、吡啶基或吡唑基取代，相應(yīng)的-NH-官能團可被甲基、芐氧基亞甲基或叔丁氧羰基(Boc)任意地保護，R8代表具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被羥基或具有最多達(dá)3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或芐氧羰基，R2代表氫，或代表式-SO2-R12基團，其中R12代表甲基或苯基，該苯基可任意地被甲基或甲氧基以相同方式或不同方式取代最多達(dá)4次，或R12代表下式基團 R3代表甲?；Ⅳ然?、或代表具有最多達(dá)4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基團，其中R13和R14是相同或不同的，并代表氫、具有最多達(dá)3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或芐基，條件是如果R2代表氫及R3代表甲?；螋然?，那么R4不能代表式 基團，以及如果R2代表氫及R3代表-CH(OCH3)2-基團，那么R4不能代表式 基團。
4.制備根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物的方法其特征在于在惰性溶劑中，并在堿存在下，通過使通式(Ⅲ)化合物 其中R3具有上述意義，以及R15具有上述R2的意義，但R15不代表氫，與通式(Ⅳ)化合物(其中R4具有上述意義)反應(yīng)先使通式(Ⅲ)化合物轉(zhuǎn)化為通式(Ⅴ)化合物 其中R3、R4和R15具有上述意義，以及，在其中R3＝CH2-OH的情況下，通過常規(guī)方法使通式(Ⅴ)化合物(R3＝-CO2CH3)發(fā)生反應(yīng)，但優(yōu)選與硼氫化鈉反應(yīng)，以及，在其中R3＝CHO的情況下，從羥甲基化合物(R3＝CH2-OH)出發(fā)，使通式(Ⅴ)化合物進(jìn)行Swern氧化反應(yīng)，以及，依基團R15的不同，使通式(Ⅴ)化合物與例如氫氟酸或三氟乙酸反應(yīng)，以及，在存在氨基保護基(R1/R15)的情況下，通過肽化學(xué)中的常規(guī)方法除去該保護基，以及，在存在酸的情況下，使酯水解。
5.含有一種或多種權(quán)利要求1至3的化合物的藥物。
6.權(quán)利要求1至3的化合物用于藥物的制備的用途。
7.通式(Ⅲ)化合物 其中R3具有權(quán)利要求1至3中所給出的意義，以及R15具有權(quán)利要求1至3中所給出的R2的意義，但R15不代表氫。
8.制備通式(Ⅲ)化合物的方法，其特征在于使通式(Ⅵ)化合物 其中R3具有權(quán)利要求7中所給出的意義，與通式(Ⅶ)的氨基酸衍生物反應(yīng)， 其中R15具有權(quán)利要求7中所給出的意義，以及R17代表一個上述的氨基保護基，優(yōu)選9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)或芐氧羰基(Z)，該反應(yīng)在助劑和/或堿，優(yōu)選HOBT和二環(huán)己基碳化二亞胺存在下，在一種上述溶劑優(yōu)選二氯甲烷中進(jìn)行，然后同樣通過常規(guī)方法、優(yōu)選用鹽酸的二噁烷溶液除去氨基保護基。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗病毒作用的通式(I)的新的假肽、其制備方法及其作為抗病毒劑、尤其是抗巨細(xì)胞病毒的用途。通式(I)中的取代基的意見已在說明書中給出。
文檔編號C07K5/06GK1108261SQ94101549
公開日1995年9月13日 申請日期1994年2月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月15日
發(fā)明者D·哈比希, M·馬特茨克, K·弗羅貝爾, T·亨凱爾, H·米勒, K·H·韋伯, J·里夫施拉格, G·施特賴索爾, J·漢森, R·努曼, A·佩森斯 申請人:拜爾公司