專利名稱：藥物用長效制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有以具有優(yōu)異的免疫抑制作用而引人注目的、以下述通式(Ⅰ)表示的巨大環(huán)狀化合物或者其允許作為藥物的鹽的藥物用長效制劑，更詳細(xì)地說是關(guān)于使在所謂的微小球形態(tài)的制劑中含有上述化合物(Ⅰ)或其鹽，可以肌肉注射和其他注射，而且可以點(diǎn)眼、吸入、關(guān)節(jié)注射等局部給藥，并且還可以采用經(jīng)口給藥，直腸注入為首的種種給藥形式的藥物用長效制劑。
通式(Ⅰ)
(式中，R1和R2、R3和R4、R5和R6的鄰接的每個(gè)對各自獨(dú)立地a)表示2個(gè)鄰接的氫原子，或者b)可以在結(jié)合的碳原子之間形成又一個(gè)鍵，加之，R2可以是烷基，R7或者表示氫原子、羥基、被保護(hù)的羥基，或者烷氧基，或者可以與R1共同表示氧基，R8和R9獨(dú)立地表示氫原子、羥基，R10表示氫原子、烷基、由1個(gè)以上的羥基取代的烷基、鏈烯基、由1個(gè)以上的羥基取代的鏈烯基，或者由氧基取代的烷基，X表示氧基、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)、或者以式-CH2O-表示的基，Y表示氧基、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)、或者以式N-NR11R12或N-OR13表示的基，R11和R12獨(dú)立地表示氫原子、烷基、芳基、或者甲苯磺?；?，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23、獨(dú)立地表示氫原子或者烷基，R20和R21獨(dú)立地可以是氧基、或者各自獨(dú)立地可以是(R20a、氫原子)和(R21a、氫原子)，R20a和R21a獨(dú)立地表示羥基、烷氧基，或者以式OCH2OCH2CH2OCH3表示的基，或者R21a表示被保護(hù)的羥基，而且R20a和R21a可以共同表示環(huán)氧化物中的氧原子，n表示1、2或3。
此外，Y、R10和R23還可以表示它們與結(jié)合的碳原子一起形成且由飽和或不飽和的5節(jié)或6節(jié)環(huán)組成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以由烷基、羥基、1個(gè)以上的羥基取代的烷基、烷氧基、芳基和以式-CH2Se(C5H5)表示的基中選擇1個(gè)以上的基取代)。以通式(Ⅰ)表示的化合物或允許作為藥物的鹽，作為具有免疫抑制作用的藥物質(zhì)是公知的，(見特開昭61-148181號公報(bào)、歐洲專利申請公開0323042號)，可期望用于以心臟、肝臟、腎臟、骨髓、皮膚、角膜、肺臟、胰腺、小腸、肌肉、神經(jīng)、四肢等臟器移植為首的各醫(yī)療領(lǐng)域。
上述化合物(Ⅰ)及其藥物允許的鹽，可以用與上述兩專利公報(bào)中描述的相同方法獲得。尤其是通過培養(yǎng)次庫巴埃希斯(ツクバエンシス)鏈霉菌No.9993(微工研寄第927號)或者ハィグロスコビカス·サプスベ-シス·セクシコエンシス鏈霉菌No.7238(微工研寄第928號)而制造的大環(huán)內(nèi)酯類在FR-900506、FR-900520、FR-900523和FR-900525號中已被報(bào)道。
化合物(Ⅰ)或者作為藥物允許的其鹽(以下用化合物(Ⅰ)代表)，如上述那樣正被期待作為免疫抑制作用物質(zhì)，在目前世界各國中已證實(shí)作為臟器移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)抑制劑的效果。但是，在抑制上述手術(shù)后的排斥反應(yīng)時(shí)，必須不疏忽大意地連續(xù)長時(shí)期給藥，因此期望開發(fā)具有良好的持續(xù)性的劑型。
本發(fā)明正是著眼于上述那樣的情況，提供給生物體用藥后由于其有優(yōu)異的緩慢釋放性而顯示長時(shí)間持續(xù)性那樣的藥物用長效制劑。
本發(fā)明的藥物用長效制劑，是將由上述化合物(Ⅰ)構(gòu)成的活性成分封入作為藥物所允許的生物分解性高分子物質(zhì)制成的微小粒體中。
下面首先詳細(xì)說明在通式(Ⅰ)中使用的各種定義及其具體例子，以及其理想的實(shí)施方式。
所謂“低級”，如果沒有特別指出，是指具有1-6個(gè)碳原子的基。
作為“烷基”的理想例子可以舉出直鏈或支鏈的脂族烴殘基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基、己基等低級烷基。
作為“鏈烯基”的理想例子可以舉出含有一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈脂族烴殘基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基、己烯基等低級鏈烯基。
作為“芳基”的理想例子可舉出苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、萊基、萘基等。
作為“被保護(hù)的羥基”中的合適的保護(hù)基，可以舉出例如像甲基硫甲基、乙基硫甲基、丙基硫甲基、異丙基硫甲基、丁基硫甲基、異丁基硫甲基、己基硫甲基等低級烷基硫甲基那樣的1-(低級烷基硫)(低級)烷基，作為更理想的保護(hù)基可舉出C1-C4烷基硫甲基，作為最理想的保護(hù)基可舉出甲基硫甲基;
可以舉出例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基等三(低級)烷基甲硅烷基，例如像甲基-二苯基甲硅烷基、乙基-二苯基甲硅烷基、丙基-二苯基甲硅烷基、叔丁基-二苯基甲硅烷基等低級烷基-二芳基甲硅烷基等那樣的三取代甲硅烷基，作為更理想的這種基是三(C1-C4)烷基甲硅烷基和C1-C4烷基二苯基甲硅烷基，作為最理想的這種基是叔丁基-二甲基甲硅烷基和叔丁基-二苯基甲硅烷基;
可以舉出像以由羧酸、磺酸和氨基甲酸衍生的脂酰基、芳酰基和芳基取代的脂?；菢拥孽；?等等。
作為脂?；膳e出例如甲酰基、乙?；⒈；?、丁?；?、異丁?；?、戊酰基、異戊?；⑷谆阴；?、己?；Ⅳ然阴；?、羧基丙酰基、羧基丁?；Ⅳ然乎；龋梢杂幸粋€(gè)以上的羧基那樣的合適取代基的低級鏈烷?；?例如環(huán)丙氧基乙酰基、環(huán)丁氧基丙?；?、環(huán)庚氧基丁酰基、
氧基乙酰基、甲氧基丙?；?、
氧基丁?；?、
氧基戊?；?、
氧基己?；瓤梢杂幸粋€(gè)以上的低級烷基那樣的合適取代基的環(huán)(低級)烷氧基(低級)鏈烷?；?樟腦磺?；?例如羧甲基氨基甲?；?、羧乙基氨基甲?；?、羧丙基氨基甲?；Ⅳ榷』被柞；?、羧戊基氨基甲酰基、羧己基氨基甲?；若然?低級)烷基氨基甲?；?或者例如三甲基甲硅烷基甲氧基羰乙基氨基甲?；⑷谆坠柰榛已趸时被柞；?、三乙基甲硅烷基乙氧基羰丙基氨基甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基羰丙基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基丙氧基羰丁基氨基甲?；热?低級)烷基甲硅烷基(低級)烷氧基羰基(低級)烷基氨基甲酰基等有一個(gè)以上像被保護(hù)的羧基(低級)烷基氨基甲?；饶菢拥聂然蛘呦癖槐Ｗo(hù)的羧基那樣的合適取代基的低級烷基氨基甲?；?。
作為芳酰基可以舉出例如苯甲?；?、甲苯?；?、二甲苯?；?、萘甲?；⑾趸郊柞；?、二硝基苯甲?；?、硝基萘甲酰基等可以有一個(gè)以上的像硝基那樣的合適取代基的芳?；?例如苯磺?；?、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基、萘磺?；?、氟苯磺酰基、氯苯磺酰基、溴苯磺酰基、碘苯磺酰基等可以有一個(gè)以上的像鹵素那樣的合適取代基的芳烴磺?；?。
作為以芳基取代的脂酰基可以舉出例如苯乙?；?、苯丙酰基、苯丁?；?-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙?；?、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙?；?-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙?；瓤梢杂幸粋€(gè)以上的像低級烷氧基和鹵代(低級)烷基那樣的合適取代基的芳基(低級)鏈烷酰基等。
在上述?；?，作為更理想的酰基可舉出可以具有羧基的C1-C4鏈烷?；?，在環(huán)烷基部分有二個(gè)(C1-C4)烷基的環(huán)(C5-C6)烷氧基(C1-C4)鏈烷酰基、樟腦磺?；?、羧基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、三(C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨基甲酰基，可以有一個(gè)或二個(gè)硝基的苯甲?；в宣u素的苯磺?；?，具有C1-C4烷氧基和鹵代(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)鏈烷?；?，它們之中，作為最理想的酰基可舉出乙?；Ⅳ然；?、
氧基乙酰基、樟腦磺?；?、苯甲?；?、硝基苯甲?；?、二硝基苯甲?；⒌獗交酋；?-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙?；?br> 作為“由5節(jié)或6節(jié)環(huán)組成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的雜環(huán)基”的理想的例子可舉出吡咯基、四氫呋喃基等。
化合物(Ⅰ)的藥物上允許的鹽是無毒的，作為藥物允許的慣用的鹽，可舉出像例如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽、銨鹽，例如三乙胺鹽、N-芳基-N-甲胺鹽等胺鹽那樣的與無機(jī)或有機(jī)堿的鹽。
在化合物(Ⅰ)中，往往存在構(gòu)象異構(gòu)體或一對以上由不對稱碳原子和雙鍵引起的像旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體那樣的立體異構(gòu)體，這樣的構(gòu)象異構(gòu)體或異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍之中。
為實(shí)施發(fā)明的最佳形式在本發(fā)明中使用的所謂生物分解性高分子物質(zhì)制的微小粒體，一般稱作微球，它本身屬于公知技術(shù)。
但是，使屬于巨大環(huán)狀化合物的本發(fā)明上述化合物(Ⅰ)微球化的技術(shù)到目前為止尚未找到，具有這樣巨大環(huán)的化合物(Ⅰ)在微狀化時(shí)或伴隨特別困難性而被制劑化，或者即使被制劑化，也完全不知道是否達(dá)到發(fā)揮優(yōu)異的緩慢釋放性效果。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，使用以多乳酸(以下稱作PLA)和乳酸-乙醇酸共聚物(以下稱作PLGA)為代表的這樣的生物分解性高分子物質(zhì)作為微球構(gòu)成物質(zhì)，將化合物(Ⅰ)分散在這種微小粒體中，在非常好的穩(wěn)定性下化合物(Ⅰ)達(dá)到緩慢釋放化。
作為在本發(fā)明中使用的上述生物分解性高分子物質(zhì)，除上述的PLA和PLGA之外，作為特別合適的生物分解性高分子物質(zhì)可例舉出聚乙醇酸、α-氰基丙烯酸多烷基酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚氨基酸、多羥基丁酸、多羥基纈草酸、多羥基丁酸-羥基纈草酸共聚物等。
用上述生物分解性高分子物質(zhì)制成的微小粒體中的化合物(Ⅰ)的含量，根據(jù)對人或動物的給藥目的和給藥路徑(部位)作適當(dāng)規(guī)定，但一般推薦為0.01～50%(重量)，最好是0.1-20%(重量)。
上述微小粒體的大小沒有特別限定，只要能夠通過注射針就可以，一般是在200μm以下。
本發(fā)明的微小粒體的制造方法沒有特別限定，有代表性的方法是，用二氯甲烷、乙腈、二噁烷等有機(jī)溶劑溶解生物分解性高分子物質(zhì)，同時(shí)在該溶液中溶解化合物(Ⅰ)，在該溶液中加入結(jié)晶析出媒介物使微小粒體析出，將其乳化，然后冷凍干燥。這種微小粒體含有化合物(Ⅰ)，微小粒體的直徑具有隨上述有機(jī)溶劑的添加量增多而直徑變小的傾向，有機(jī)溶劑的添加量少時(shí)直徑變大。該有機(jī)溶劑的添加量相對于生物分解性高分子物質(zhì)是1-50倍(V/W)，最好是1-10倍。
另一方面，作為上述結(jié)晶析出媒介物，明膠水溶液、聚乙烯醇、低級醇類(甲醇和乙醇等)，酮類(丙酮等)等親水性溶劑是令人滿意的，添加結(jié)晶析出溶劑后，體系中結(jié)晶溶劑濃度高時(shí)，微小粒體直徑就變小，另一方面，體系中結(jié)晶溶劑濃度低時(shí)，微小粒體就出現(xiàn)直徑變大的傾向。該結(jié)晶析出媒介物的添加量是使添加后的濃度為0.1-10%(重量)，最好是0.25-2%(重量)是合適的。
這樣提供的微小粒體在分散到適合于給藥途徑的分散介質(zhì)中之后給藥，例如在進(jìn)行關(guān)節(jié)注射等的局部給藥時(shí)，分散在注射用蒸餾水或生理食鹽水中。另外根據(jù)需要，在本發(fā)明的微小粒體中，或者使微小粒體分散在上述分散介質(zhì)中作為合適給藥形式的注射劑或內(nèi)服劑等中，可以同時(shí)存在作為藥物允許的各種添加劑。作為像這樣的添加劑，可舉出表面活性劑、助溶劑、等滲化劑、無痛化劑、賦形劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等。
本發(fā)明的藥物用組合物在使其含有以下述文獻(xiàn)中揭示的化合物作為有效成分時(shí)也能夠有效地發(fā)揮作用。例如可舉出EP-A-353678，特開平2-74330號，PCT/GB90/01262，EP-A-413532，PCT/JP91/00314，英國專利No.9012963.6及No.9014136.7、No.9014681.2、No.9014880.0、No.9014881.8、No.9015098.8、No.9016115.9、No.9016693.5，EP-A-323865及349061、358508、364031、364032、378317、378320、378321、388153、396399、396400、399579、403242、428365、356399、GB2225576.A，EP-A-402931及427680等。
另外，使用環(huán)孢子菌素和雷帕霉素也能夠制造本發(fā)明的長效制劑。
實(shí)施例下面根據(jù)實(shí)施例具體說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例。
作為化合物(Ⅰ)R1、R2、R8、R23＝氫R7、R9＝羥基 R10＝烯丙基R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22＝甲基R20＝(R20a、H)(R20a＝甲氧基)R21＝(R21a、H)(R21a＝羥基)X、Y＝氧基n＝2R3、R4＝與結(jié)合的碳原子之間的又一個(gè)鍵R5、R6＝與結(jié)合的碳原子之間的又一個(gè)鍵再者，選擇游離態(tài)的化合物。該化合物具有特別優(yōu)異的免疫抑制作用，下面稱作FK506。
微小粒體的制造將FK506(0.05g)、二氯甲烷(2ml、4ml、8ml)、PLGA(0.5g)混合成均勻溶液，向該溶液中加入1%明膠水溶液(200ml)，結(jié)晶析出微小球。將其加入高速混合器中，在6℃×5000rpm×5min的條件下進(jìn)行乳化，在該乳化液中通入氨氣而餾去溶劑，用100μm的網(wǎng)眼過濾后，進(jìn)行2500rpm×5min的離心分離。用水洗凈過濾物后，再進(jìn)行離心分離，再分散在水中后，進(jìn)行冷凍干燥。所得微小粒體的直徑如下。
2ml二氯甲烷時(shí)37.3μm4ml二氯甲烷時(shí)16.1μm8ml二氯甲烷時(shí)7.5μm血中濃度的推移在上述所得的微小粒體中使用直徑16.1μm的微小粒體，以2mg/Kg的比率對大白鼠進(jìn)行關(guān)節(jié)注射。整個(gè)血中的FK506濃度推移如

圖1所示。
如在上述圖1(縱坐標(biāo)是對數(shù)標(biāo)度)中看到的那樣，F(xiàn)K506的緩慢釋放性持續(xù)極長的時(shí)間，得出是優(yōu)異長效藥劑的評價(jià)。
發(fā)明的結(jié)果本發(fā)明因?yàn)槿缟鲜瞿菢訕?gòu)成，所以能夠以穩(wěn)定的微小粒體的形式提供以FK506為首的含有巨大環(huán)的化合物(Ⅰ)，而且將其給人或動物用藥時(shí)，顯示出繼續(xù)非常長時(shí)間的穩(wěn)定的緩慢釋放性。而且可以作為適合局部投藥給藥劑提供，與全身給藥的情況相比，雖然投給更多的必要量，也不必?fù)?dān)心全身毒性。
本發(fā)明的藥物組成物在使用時(shí)添加分散介質(zhì)，制成懸浮制劑，所調(diào)制的制劑的保存穩(wěn)定性良好，并且即使與體液接觸也不產(chǎn)生活性成份的結(jié)晶析出，證實(shí)了顯示優(yōu)異的生物可用性。另外，這種藥物組成物還具有小兒易飲用及能夠容易調(diào)整給藥量的優(yōu)點(diǎn)。
產(chǎn)業(yè)上的利用可能性本發(fā)明的制劑從三環(huán)化合物(Ⅰ)的藥理作用看，對心臟、腎臟、肝臟、骨髓、皮膚、角膜、肺、胰腺、小腸、手足、肌肉、神經(jīng)、椎間盤、氣管等臟器或者組織的移植時(shí)的排斥反應(yīng);由骨髓移植而產(chǎn)生的移植片對宿主反應(yīng);慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、全身性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥，重度肌無力、Ⅰ型糖尿病等自身免疫疾病;以及由病原微生物(例如煙曲霉、尖鐮刀孢菌、阿斯特老依呆斯(ァスティデス)毛癬菌等)引起的感染癥的治療和預(yù)防是有用的。
另外三環(huán)化合物(Ⅰ)的制劑對下述疾病的治療和予防也是有用的。即炎癥性和增植亢進(jìn)性皮膚病及免疫學(xué)的促進(jìn)皮膚疾病(例如干癬、特異反應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹狀皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天疤瘡、水皰瘡類天皰瘡、表皮水皰癥、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚嗜酸性白細(xì)胞增多癥、紅斑狼瘡、坐瘡和圓形脫發(fā)癥);
自身免疫疾病的眼病(例如角結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、具切特氏病關(guān)連的眼色素膜炎、角膜炎、瘡疹性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮異營養(yǎng)癥、角膜白斑、眼天皰瘡、莫倫潰瘍、強(qiáng)膜炎、克雷布斯眼障礙、伏-小柳-原田綜合癥、類肉瘤病等);
可逆的閉塞性呼吸道疾病[哮喘(例如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)因性哮喘、外因性哮喘和塵埃性哮喘)，尤其是慢性和難治性哮喘(例如遲發(fā)型哮喘和呼吸道反應(yīng)性亢進(jìn))，以及支氣管炎等];
粘膜和血管的炎癥(例如胃潰瘍、由貧血癥和血栓癥引起的血管損傷，貧血性腸疾病，腸炎，壞死性全腸炎，由灼傷引起的腸損傷，白三烯B4-促進(jìn)疾病);
腸的炎癥/過敏性疾病(例如，小兒脂肪便癥、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥胖細(xì)胞癥、克隆氏病和潰瘍性大腸炎);
在遠(yuǎn)離胃腸道部位上有綜合性征狀表現(xiàn)的與食物相關(guān)的過敏性疾病(例如偏頭痛、鼻炎和濕疹);
腎病(例如間質(zhì)性腎炎、古德帕斯徹綜合癥、溶血性尿毒癥綜合征和糖尿病性腎炎);
神經(jīng)性疾病(例如多發(fā)性肌炎、急性感染性多神經(jīng)炎、美尼爾病、多發(fā)神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、單發(fā)性神經(jīng)炎和神經(jīng)之障礙);
內(nèi)分泌疾病(例如，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和巴塞多病);
血液疾病(例如，純赤母細(xì)胞病、再生不良性貧血、發(fā)育不良性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫斑病、自身免疫性溶血性貧血、無粒細(xì)胞血癥、惡性貧血、巨赤母細(xì)胞性貧血和紅血球發(fā)育不全癥);
骨疾病(例如，骨質(zhì)疏松癥);
呼吸系統(tǒng)疾病(例如，肉樣瘤病(類肉樣瘤病)、肺纖維癥和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎);
皮膚疾病(例如，皮膚肌炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏癥和皮膚T細(xì)胞淋巴腫);
循環(huán)系統(tǒng)疾病(例如，動脈硬化癥、動脈粥樣硬化癥、主動脈炎綜合癥、結(jié)節(jié)性多發(fā)性動脈炎和心肌癥);
膠原病(例如，硬皮癥、韋格納肉芽腫和斯耶格倫綜合征);
脂肪過多癥;
嗜酸性白細(xì)胞肋膜炎;
牙周病[例如，牙床、牙周、牙槽骨、(牙的)牙骨質(zhì)的損傷];
腎病綜合癥(例如，腎小球腎炎);
男性脫發(fā)癥或者老年性脫發(fā)癥;
肌肉營養(yǎng)障礙;
膿皮癥和塞扎萊綜合癥;
阿狄森病;
活性氧促進(jìn)疾病[例如，臟器損傷(保存、移植或缺血性疾病(血栓癥、心肌梗塞等)時(shí)產(chǎn)生的(心臟、肝臟、腎臟、消化道等的)臟器的缺血性血流損傷);腸疾病(例如內(nèi)毒素休克、偽膜性大腸炎，由藥劑或射線而引起的大腸炎;腎性疾病(例如貧血性急性腎功能不全、慢性腎功能不全);肺疾病(例如由肺中氧或藥劑(如對草快、博來霉素)而引起的中毒、肺癌、肺氣腫);眼病(例如白內(nèi)障、鐵沉積癥(眼球鐵銹癥)、視網(wǎng)膜炎，色素沉積癥、老年性斑點(diǎn)變質(zhì)，玻璃體斑痕、堿灼傷角膜);皮炎(例如，多形性紅斑、海綿狀免疫球蛋白A皮炎、粘質(zhì)皮炎);以及其他疾病(例如牙床炎、牙周炎、敗血癥、胰腺炎、或者由環(huán)境污染(如大氣污染)、老化、致癌物質(zhì)、癌轉(zhuǎn)移、高山病引起的疾病)];
由組胺或者白三烯C4游離而引起的疾病;
貝切特病(例如，腸型、血管型、神經(jīng)型、口腔、皮膚、眼、外陰部、關(guān)節(jié)、副睪丸、肺、腎)等。
此外，三環(huán)化合物(Ⅰ)的制劑具有肝臟再生作用和/或肝臟細(xì)胞的肥大和過形成的刺激作用。因而，這些化合物對肝病[例如，免疫原性疾病(像自身免疫性肝臟病、原發(fā)性膽汁性肝硬變或者硬化性膽管炎那樣的慢性自身免疫性肝臟病)、部分肝切除，急性肝壞死(如由毒物、病毒性肝炎、休克或無氧癥而引起的壞死)、乙型肝炎、非甲非乙型肝炎、肝硬變(例如酒精性肝硬變)和肝肌能不全(如劇烈癥狀肝炎、遲發(fā)性肝炎及由急性轉(zhuǎn)為慢性的肝肌能不全)]的治療和預(yù)防是有用的。
而且三環(huán)化合物(Ⅰ)的制劑由于具有像化學(xué)療法作用的增強(qiáng)作用，巨細(xì)胞病毒和艾滋病病毒感染的預(yù)防及治療作用、抑制致癌作用、抗炎癥等那樣的藥理作用，對各種疾病是有用的。
權(quán)利要求
1.一種藥物用長效制劑，其特征在于，將通式(Ⅰ)所示的三環(huán)化合物或者其藥物中允許的鹽封裝在作為藥物允許使用的由生物分解性高分子物質(zhì)構(gòu)成的微小粒體中，通式(Ⅰ)
式中，R1和R2、R3和R4、R5和R6的鄰接的每對各自獨(dú)立地a)或者表示2個(gè)鄰接的氫原子，或者b)可以在結(jié)合的碳原子之間形成又一個(gè)結(jié)合，另外，R2可以是烷基，R7或者表示氫原子、羥基、被保護(hù)的羥基，或者烷氧基，或者可以與R1共同表示氧基，R8和R9獨(dú)立地表示氫原子、羥基，R10表示氫原子、烷基、由1個(gè)以上的羥基取代的烷基、鏈烯基、由1個(gè)以上的羥基取代的鏈烯基，或者由氧取代的烷基，X表示氧基、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)、或者以式-CH2O-表示的基，Y表示氧基、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)、或者以式N-NR11R12或N-OR13表示的基，R11和R12獨(dú)立地表示氫原子、烷基、芳基，或者甲苯磺?；?，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23、獨(dú)立地表示氫原子或者烷基，R20和R21獨(dú)立地可以是氧基、或者各自獨(dú)立地可以是(R20a、氫原子)和(R21a、氫原子)，R20a和R21a獨(dú)立地表示羥基、烷氧基，或者以式OCH2OCH2CH2OCH3表示的基，或者R21a表示被保護(hù)的羥基，而且R20a和R21a可以共同表示環(huán)氧化物環(huán)中的氧原子，n表示1、2或3。此外，Y、R10和R23還可以表示它們與結(jié)合的碳原子一起形成且由飽和或不飽和的5節(jié)或6節(jié)環(huán)組成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的雜環(huán)基，但是，該雜環(huán)基可以由從烷基、羥基、1個(gè)以上的羥基取代的烷基、烷氧基、芳基和以式-CH2Se(C6H6)表示的基中選擇1個(gè)以上的基取代。
2.權(quán)利要求1中所述的藥物用長效制劑，它是以三環(huán)化合物(Ⅰ)所表示的化合物，其中，R3和R4、R5和R6鄰接的各對可以在結(jié)合的碳原子之間形成又一個(gè)已形成的鍵，R8和R23獨(dú)立地表示氫原子，R9表示羥基，R10表示甲基、乙基、丙基或烯丙基，X表示(氫原子、氫原子)、或者X表示氧基，Y表示氧基，R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22分別表示甲基，R20和R21獨(dú)立地表示(R20a、氫原子)或者(R21a、氫原子)，(但R20a和R21a分別表示羥基或烷氧基，或者R21a表示被保護(hù)的羥基)，n表示1或2。
3.權(quán)利要求1或2所述的藥物用長效制劑，它是三環(huán)化合物(Ⅰ)，其中，R7表示氫原子、羥基或被保護(hù)的羥基，X表示氧基，R20a表示甲氧基，R21a表示羥基或被保護(hù)的羥基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物用長效制劑，三環(huán)化合物(Ⅰ)是17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]廿八基-18-烯-2，3，10，16-四酮或者17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]廿八基-18-烯-2，3，10，16-四酮。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物用長效制劑，作為藥物允許的生物分解性高分子物質(zhì)是多乳酸、或者乳酸與乙醇酸的共聚物的任一種或者其混合物。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物用長效制劑，其中權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的三環(huán)化合物(Ⅰ)的含量是0.01-50%(重量)。
全文摘要
將以17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22，3，1，0
文檔編號C07D498/18GK1093571SQ9312143
公開日1994年10月19日 申請日期1993年11月17日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月18日
發(fā)明者加賀山彰, 木村在久, 村田三郎, 谷本幸代, 秦武久 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社