專利名稱：復方輔酶q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種復方輔酶Q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
已有報道，輔酶Q10不足在衰老及缺血性心臟病、老年心肌硬化癥和高血壓病患者中特別容易發(fā)生。從改善能量代謝的角度醫(yī)學科學家從60年代起就開始探討輔酶Q10的臨床應(yīng)用價值?，F(xiàn)在輔酶Q10已作為藥物上市，有片劑、膠囊和針劑，主要用于改善肌體的能量代謝配合心腦血管疾病的治療，如缺血性心臟病、老年心肌硬化癥、高血壓性心臟病等并且有促進機體合成ATP的效果。曲克蘆丁、肌苷、ATP、甘油果糖、輔酶A、氨基酸、胞二磷膽堿、維生素則是能量補充劑，輔助治療各種疾病。目前市場上有單獨的輔酶Q10藥物制劑及其他藥物的單獨制劑，它用于治療心血管方面的疾病有確切的療效；但是在深入研究中發(fā)現(xiàn)，采用兩者配伍不僅能減少患者的服用量，還能極大地提高療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，方便患者的使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復方輔酶Q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用；本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，根據(jù)因輔酶Q10不足等原因所致的心血管疾病如缺血性心臟病、老年心肌硬化癥、高血壓性心臟病等，在實驗篩選的基礎(chǔ)上，采用輔酶Q10與曲克蘆丁、肌苷、ATP、甘油果糖、輔酶A、氨基酸、胞二磷膽堿、維生素中的一種或兩中以上制成的配伍做成制劑，優(yōu)選出最佳的組方及工藝；得到的產(chǎn)品，特別是注射制劑產(chǎn)品可作為充血性心力衰竭、老年心肌硬化癥、冠心病、高血壓、心律不齊的輔助治療藥。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的它是由A藥物輔酶Q10，與B藥物組成，B藥物為曲克蘆丁、肌苷、ATP、甘油果糖、輔酶A、氨基酸、胞二磷膽堿、維生素中的一種或兩種以上制成的，按照重量比計算，A藥物和B藥物以1∶0.1～10000和適當?shù)妮o料制作而成。優(yōu)選為按照重量比計算，A藥物和B藥物以1∶1～5000和適當?shù)妮o料制作而成。最終確定為按照重量比計算，A藥物和B藥物以1∶1～3000和適當?shù)妮o料制作而成。
所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、泡騰片或分散片劑及其他所有藥劑學上可以接受的劑型。優(yōu)選為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。
制備注射用無菌塊狀物所述制劑中的注射用無菌塊狀物這樣制備取A、B藥物，按藥物∶輔料用量＝1∶1加入甘露醇，加注射用水適量攪拌使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至6.5～7.0，加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，精濾，濾液分裝，每瓶2.0ml，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為2.5小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2.5小時；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時，保持此溫度2小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為15小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為11～13小時，保持35℃以上干燥2.5小時，壓蓋，即得。注射液和注射用濃溶液制備方法為取A、B藥物，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值后煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，封口滅菌，即得。口服液制備方法為取A、B藥物，加入蔗糖、煉蜜適量，混勻再加適量的水使成1000ml，搖勻，即得?？谇槐澜馄苽浞椒槿、B藥物，加入8％的交聯(lián)聚維酮PVPP和2％甘露醇，壓制成片，即得。
復方輔酶Q10藥物制劑主要用于改善肌體的能量代謝配合心腦血管疾病的治療，如缺血性心臟病、老年心肌硬化癥、高血壓性心臟病等并且有促進機體合成ATP的效果。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請人進行過大量實驗研究，篩選出治療冠心病心絞痛等疾病的處方為輔酶Q10(A藥物)與曲克蘆丁、肌苷、ATP、甘油果糖、輔酶A、氨基酸、胞二磷膽堿中的一種或兩中(B藥物)以上制成的藥物，最佳配伍范圍為A與B藥物重量比為1∶1～1∶3000。采用本發(fā)明的工藝制備產(chǎn)品外觀良好、質(zhì)量穩(wěn)定。
為證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果，申請人進行了一系列實驗實驗例1注射劑成型工藝研究本申請人在研制中發(fā)現(xiàn)，適當?shù)奶畛鋭?、藥液濃度、填充劑用量是粉針制劑成型和穩(wěn)定的重要因素，為了提高該粉針制劑的質(zhì)量，首先，本申請人對填充劑的種類進行了考察。結(jié)果見下表不同填充劑凍干效果比較

可見，由于甘露醇的共熔點高，水溶性好，利于本品的凍干和成型，而其他的填充劑均不適合本品，故選擇甘露醇為填充劑。
然后對甘露醇與藥物有效成分的重量比進行考察，結(jié)果見下表不同藥物與甘露醇的配比對凍干效果的影響

可見，甘露醇∶藥物＝1∶1及其以上，產(chǎn)品成型效果好，從經(jīng)濟角度及提高載藥量角度考慮，確定甘露醇∶藥物＝1∶1。
實驗例2制劑藥效學實驗對大鼠急性心肌缺血的保護作用取SD大鼠，體質(zhì)量230～250g，雌雄各半，隨機分為模型組(每天給予等量生理鹽水)、本發(fā)明注射液組(每天給藥6mg/kg)、輔酶Q10注射液組(每天給藥0.15mg/kg)、B藥物注射液組(由輔酶Q10、輔酶A、ATP、肌苷、曲克蘆丁組成，每天給藥8mg/kg)，每組10只，連續(xù)7天，在末次給藥后1h結(jié)扎大鼠冠狀動脈左前降支。于冠脈結(jié)扎3h后心室取血3ml，以3000×g的速度離心5min制備血清，取血清，用超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)試劑盒分別測定血清中相應(yīng)指標。摘取大鼠心臟排出心腔內(nèi)積血，用生理鹽水沖洗并用濾紙吸去水分，剔除脂肪血管等非心肌組織，剪除心房和右心室，留下左心室稱重，計算梗死區(qū)(濕重)占左心室(濕重)百分比。結(jié)果見下表對大鼠冠脈結(jié)扎后心肌梗死范圍及血清中SOD、MDA的影響

由實驗結(jié)果可知，在降低了A和B藥物二者用量的情況下，本發(fā)明藥物制劑能明顯提高冠脈結(jié)扎大鼠血清中SOD活性，顯著抑制了MDA的生成，并且明顯減小心肌梗死區(qū)面積，療效好于單用A和B藥物組。
具體的實施方式實施例1(1)處方A藥物10g B藥物500g 甘露醇500g(2)將以上三種藥物加適量注射用水，攪拌使溶解，調(diào)pH值后加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，精濾，濾液分裝，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為2.5小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2.5小時；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時，保持此溫度2小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為15小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為11～13小時，保持35℃以上干燥2.5小時，壓蓋，即得注射劑。
A藥物輔酶Q10B藥物曲克蘆丁、肌苷、ATP、甘油果糖、輔酶A、氨基酸、胞二磷膽堿、維生素實施例2(1)處方A藥物10g B藥物100g 甘露醇100g(2)將以上三種藥物加適量注射用水，攪拌使溶解，調(diào)pH值后加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，精濾，濾液分裝，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為2.5小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2.5小時；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時，保持此溫度2小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為15小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為11～13小時，保持35℃以上干燥2.5小時，壓蓋，即得注射劑。
A藥物輔酶Q10B藥物肌苷、ATP、甘油果糖、輔酶A、胞二磷膽堿(1∶1混合)實施例3(1)處方A藥物8g B藥物24000g(2)取以上兩種藥物，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，用調(diào)pH值后煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，封口滅菌，即得注射劑。
A藥物輔酶Q10B藥物曲克蘆丁、肌苷、ATP、甘油果糖、輔酶A、氨基酸、胞二磷膽堿實施例4(1)處方A藥物5g B藥物250g(2)取以上兩種藥物，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值后煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，封口滅菌，即得注射劑。
A藥物輔酶Q10B藥物曲克蘆丁(1∶1混合)實施例5(1)處方A藥物10g B藥物1000g 蔗糖14g 煉蜜2g(2)取以上兩種藥物，加入蔗糖、煉蜜，混勻再加適量的水使成1000ml，搖勻，分裝，即得口服液。
A藥物輔酶Q10B藥物曲克蘆丁、輔酶A(1∶1混合)實施例6(1)處方A藥物10g B藥物50000g(2)將藥物混勻，加入8％的交聯(lián)聚維酮PVPP、2％甘露醇、滑石粉45g藥用輔料混合、制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得口腔崩解片。
A藥物輔酶Q10B藥物曲克蘆丁、氨基酸實施例7(1)處方A藥物5g B藥物400g 淀粉1200g(2)將兩種藥物與淀粉混合均勻，裝膠囊，即得膠囊劑。
A藥物輔酶Q10B藥物甘油果糖、輔酶A、氨基酸(1∶1混合)實施例8(1)處方A藥物10g B藥物10g(2)將藥物混勻，加入2％甘露醇、6％低取代羥丙基纖維素混合、制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得分散片。
A藥物輔酶Q10B藥物肌苷、ATP、甘油果糖、輔酶A(1∶1混合)實施例9(1)處方A藥物1g B藥物10000g(2)取輔酶Q10和B藥物投入煮沸的注射用水中，使成50％～70％的濃溶液，調(diào)節(jié)pH值后加活性炭0.2％混勻，煮沸20～30min，趁熱濾除活性炭，濾液中加入熱注射用水至規(guī)定量，測pH、含量，合格后，精濾及微孔濾膜濾至澄明，灌裝、封口，熱壓滅菌115.5℃30min，即得注射劑。
A藥物輔酶Q10
B藥物ATP、甘油果糖、輔酶A、氨基酸、胞二磷膽堿.
權(quán)利要求
1.一種復方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于它是由A藥物輔酶Q10，與B藥物組成，B藥物為曲克蘆丁、肌苷、ATP、甘油果糖、輔酶A、氨基酸、胞二磷膽堿、維生素中的一種或一種以上制成的，按照重量比計算，A藥物和B藥物以1∶0.1～10000和適當?shù)妮o料制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的復方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于按照重量比計算，它是由A藥物和B藥物以1∶1～5000和適當?shù)妮o料制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的復方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于按照重量比計算，它是由A藥物與B藥物以1∶1～3000和適當?shù)妮o料制作而成。
4.按照權(quán)利要求1～3任意一項所述的復方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物以及片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、丸劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、泡騰片或分散片劑及其他所有藥劑學上可以接受的劑型。
5.按照權(quán)利要求4任意一項所述的復方輔酶Q10藥物制劑，其特征在于所述的制劑為直接用于注射給藥的注射液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液和用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無菌粉末和無菌塊狀物、口服液體制劑、口腔崩解片、舌下片、分散片、滴丸。
6.按照權(quán)利要求1～5任意一項所述的復方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射用無菌塊狀物這樣制備取A、B藥物，按藥物∶輔料用量＝1∶1加入甘露醇，加注射用水適量攪拌使溶解，調(diào)pH值后加注射用水至規(guī)定量，混勻，加入0.5％的針用活性炭，煮沸30分鐘，粗濾，精濾，濾液分裝，冷凍干燥，第一階段的平衡凍結(jié)溫度為0℃時的平衡時間為2.5小時，即擱板溫度與產(chǎn)品溫度基本一致的時間；第二階段凍結(jié)溫度從0℃到最低共熔溫度-16℃時，擱板溫度與產(chǎn)品溫度平衡時間為2.5小時；第三階段繼續(xù)降溫至-45℃，約需2小時，保持此溫度2小時，直至產(chǎn)品完全凍牢，即開始抽真空，進入干燥程序，在-45℃恒溫下抽真空，緩慢升溫，2～4℃/h，至最低共熔點溫度，時間約為15小時，升華干燥完成后，繼續(xù)在低壓條件下，升溫干燥以除去殘余水分，時間約為11～13小時，保持35℃以上干燥2.5小時，壓蓋，即得。
7.按照權(quán)利要求1～5任意一項所述的復方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的注射液和注射用濃溶液這樣制備取A、B藥物，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值后煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，封口滅菌，即得。
8.按照權(quán)利要求1～5任意一項所述的復方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的口服液這樣制備取A、B藥物，加入蔗糖、煉蜜適量，混勻再加適量的水使成1000ml，搖勻，即得。
9.按照權(quán)利要求1～5任意一項所述的復方輔酶Q10藥物制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的口腔崩解片這樣制備取A、B藥物，加入8％的交聯(lián)聚維酮PVPP和2％甘露醇，壓制成片，即得。
10.按照權(quán)利要求1～9中任意一項所述的復方輔酶Q10藥物制劑的應(yīng)用，其特征在于所述的制劑主要用于改善肌體的能量代謝配合心腦血管疾病的治療，如缺血性心臟病、老年心肌硬化癥、高血壓性心臟病等并且有促進機體合成ATP的效果。
全文摘要
本發(fā)明是一種復方輔酶Q10藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用，它是由輔酶Q10與曲克蘆丁、肌苷、ATP、甘油果糖、輔酶A、氨基酸、胞二磷膽堿、維生素中的一種或兩中以上制成的；主要用于改善肌體的能量代謝配合心腦血管疾病的治療，如缺血性心臟病、老年心肌硬化癥、高血壓性心臟病等并且有促進機體合成ATP的效果。
文檔編號A61K31/7004GK101019854SQ20061000312
公開日2007年8月22日 申請日期2006年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月16日
發(fā)明者于文風 申請人:北京奇源益德藥物研究所