專利名稱：苯乙酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于式Ⅰ的2-氨氧亞甲基苯乙酸酯衍生物游離堿或與質(zhì)子酸所成的鹽，
關(guān)于此化合物的制備方法及用來合成有益保護(hù)植物的式Ⅵ殺微生物劑的用途。
上式中Z1和Z2為氫、鹵原子、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧羰基、苯氧基、硝基、氰基、Z1和Z2與所連苯基一起為萘或氫化萘，及R3為氫或C1-C12烷基。
適合的鹽為與HY酸所成的鹽，其中Y為酸的陰離子，典型的酸有鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、取代或未取代的苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、四氟硼酸、六氟磷酸、磷酸、硫酸、亞硫酸、一般羧酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸等)。優(yōu)選無機(jī)酸，特別是鹽酸和硫酸。
本發(fā)明的方法是按路線1，由A步反應(yīng)(取代的鄰甲苯基乙酸酯Ⅱ與苯甲酰羥胺Ⅲ反應(yīng)，生成苯甲?；?-氨氧亞甲基苯乙酸酯Ⅳ)和B步反應(yīng)(酸皂化(水解)生成最終產(chǎn)品Ⅰ)組成，路線1
在上式中，U為離核離去基團(tuán)，R3、Z1和Z2如上所定義，Z3、Z4和Z5可相同或不同，為氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基、鹵原子、羥基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、硝基、氰基、N(R5)2、SO2NH2、取代或未取代的苯氧基、CF3、巰基、兩R5取代基可相同或不同，為氫和/或直鏈或支鏈C1-C6烷基，及Z3和Z4也可以在連位一起形成一個(gè)亞甲二氧橋，或與所連結(jié)苯環(huán)一起可形成萘環(huán)。
優(yōu)選Z3、Z4和Z5取代基為氫、甲基和鹵原子，氫原子最優(yōu)選。R3優(yōu)選為鹵原子或C1-C4烷基，最優(yōu)選為甲基。
適合的離核離去基團(tuán)U為鹵離子，特別是氯離子、溴離子或碘離子，及苯磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、或乙酸根。溴離子尤為優(yōu)選。
在A步和B步反應(yīng)中使用稀釋劑并在0℃到反應(yīng)混合物沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)完成反應(yīng)是有利的。
A步反應(yīng)中加入無機(jī)或有機(jī)堿或混合堿是有用的，而B步水解反應(yīng)在酸性條件下完成。
本發(fā)明的新方法的特色在于反應(yīng)物易得、制備反應(yīng)溫和及驚人的高產(chǎn)率，甚至在式Ⅱ的起始原料用不純的粗品時(shí)也是如此。因此本方法，對(duì)簡(jiǎn)化WO90/07493、EP-A-370629、EP-A-414153、EP-A-426460、EP-A-460575、EP-A-463488、EP-A-472300、WO92/18494、WO92/18487中公開的殺微生物劑2-苯基丙烯酸酯、2-苯基烷氧基丙烯酸酯及苯基甲氧亞胺基乙酸酯的合成有實(shí)質(zhì)性貢獻(xiàn)。
這樣得到的式Ⅰ化合物可以用堿或鹽的形式與式Ⅴ的醛亞胺或酮亞胺衍生物相對(duì)應(yīng)的醛或酮反應(yīng)，再用一般方法在乙酯側(cè)連進(jìn)一步反應(yīng)就得到上所邊引述文獻(xiàn)描述的殺微生物劑(反應(yīng)步驟C和D)
上式Ⅵ中，X為CHO(C1-C4烷基)、NO(C1-C4烷基)、未取代的CH2或以其它方式取代的CH2;
R1和R2可相同或不同，為氫、氰基、直鏈或支鏈C1-C10烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基硫-C1-C4烷基、芳基硫-C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基、C3-C6環(huán)烯基、C3-C6鹵代環(huán)烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、苯甲硫基、C1-C4烷基羰基、取代或未取代的苯基羰基、取代或未取代的芐基羰基、C1-C4烷氧羰基、取代或未取代的苯氧羰基、取代或未取代的芐氧羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的芳基-C1-C4烷基、取代或未取代的芳基-C1-C4鏈烯基、取代或未取代的芳氧基-C1-C4烷基、取代或未取代的芳硫基-C1-C4烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的雜芳硫基、取代或未取代的雜芳基-C1-C4烷基、取代或未取代的雜芳基-C2-C4鏈烯基、取代或未取代的雜芳氧基-C1-C4烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)氧基、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、N(R4)2、其中兩個(gè)R4可相同或不同，為H、C1-C6烷基、取代或未取代的苯基、或兩R4取代基與所連氮原子一起形成5到7元可含雜原子的取代或未取代的環(huán);或R1和R2為-CON(R4)2、硝基、鹵原子、-S(O)nR4，其中n為0、1或2，或?yàn)?CH2)mPO(OR4)2，其中m為0或1，或R1和R2一起形成取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)，及R3、Z1和Z2如式Ⅰ中所定義。
本發(fā)明還涉及通式Ⅳ、Ⅰ和Ⅴ的中間體按反應(yīng)步驟A、B、C和D制備式Ⅵ的化合物。
因此，本發(fā)明還涉及上邊所定義的式Ⅵ的化合物的制備方法，包括
A)式Ⅱ取代的鄰甲苯乙酸酯
Ⅱ與苯甲酰羥胺Ⅲ反應(yīng)，
ⅢB)將所得式Ⅳ的苯甲酰化的2-氨氧亞甲基苯乙酸酯用酸HY進(jìn)行酸皂化，
Ⅳ
C)式Ⅰ的2-氨氧亞甲基苯乙酸酯
Ⅰ與酮R1-CO-R2反應(yīng)，及D)將生成的中間體Ⅴ的乙酸酯側(cè)鏈
Ⅴ轉(zhuǎn)變?yōu)閭?cè)鏈X＝C-COOR3，其中X為任意C1-C4烷基-O-CH或C1-C4烷基-O-N，及Z1到Z5和R1到R3及U如關(guān)于上式Ⅰ到Ⅴ所定義，Y為酸的陰離子。
已有技術(shù)文獻(xiàn)提出了合成式Ⅵ的化合物的下列復(fù)雜反應(yīng)路線，結(jié)果產(chǎn)率很低(反應(yīng)不完全;副反應(yīng))。
路線Ⅱa)
與之截然不同，本發(fā)明的方法實(shí)質(zhì)性地豐富了本領(lǐng)域。
以下描述有關(guān)A、B、C和D步驟的制備性實(shí)施例及解釋說明。
反應(yīng)步驟A通式Ⅱ和Ⅲ(其中Z1到Z5，R3和U如上所定義)的化合物在堿存在下方便地進(jìn)行反應(yīng)。特別適合的無機(jī)堿是堿金屬或堿土金屬化合物如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鍶和鋇的氫氧化物、氧化物或碳酸鹽或氫化物如氫化鈉、還有氧化物如ZnO、Al2O3、Ag2O等。
特別適合的有機(jī)堿包括NH3、烷基胺、二烷基胺、哌啶、喹啉、叔胺如三乙胺、三亞乙基二胺、哌啶、4-二甲氨基吡啶及烴氧基金屬如NaOCH3、NaOEt、叔丁醇鉀等。
雖非必需，但使用溶劑或稀釋劑對(duì)反應(yīng)有利。舉例說明適合的溶劑和稀釋劑鹵代烴，優(yōu)選氯代烴如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、1，2-順-二氯乙烯、氯苯、氟苯、溴苯、二氯苯、二溴苯、氯甲苯、三氯甲苯;醚類如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基乙基醚、二正丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、二異丙基醚、苯甲醚、環(huán)己基甲醚、乙醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、二噁烷、硫代苯甲醚、二氯二乙基醚;硝化烴如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯、氯代硝基苯、鄰硝基甲苯;腈類如乙腈、丁腈、異丁腈、苯基腈、間氯苯基腈;脂肪、芳香或環(huán)脂烴如庚烷、己烷、辛烷、壬烷、繖花烴、沸點(diǎn)范圍為70℃到190℃的石油餾份、苯、甲苯、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、石油醚、石油英、三甲基戊烷如2，3，3-三甲基戊烷;酯類如乙酸乙酯、乙酸異丁酯;酰胺類如甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺;酮類如丙酮、甲基乙基酮;二甲亞砜。上述溶劑和稀釋劑的混合物也可以使用。
反應(yīng)溫度優(yōu)選在從0℃到稀釋劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)。
在A步反應(yīng)中特別優(yōu)選的堿為堿金屬碳酸鹽，最優(yōu)選為碳酸鈉或碳酸鉀，優(yōu)選稀釋劑為乙腈，特別優(yōu)選溫度范圍為60℃到65℃。
化合物Ⅳ的分離用已知方法完成，一般是蒸發(fā)去除稀釋劑，殘余物用乙酸乙酯回收，然后用碳酸鉀水溶液洗滌有機(jī)提取層。用干燥劑如硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相蒸發(fā)濃縮。形成的式Ⅳ的異羥肟酸酯可以不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)，這是本發(fā)明方法的一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)。
式Ⅱ和Ⅲ的起始原料為已知化合物或可用已知方法來制備(如Org、Synth、Coll、Vol.Ⅱ，67和J.Am、Chem、Soc.31，3759(1966))。
反應(yīng)步驟B在反應(yīng)步驟A中得到的式Ⅳ的粗品(其中Z1-Z5和R3如上所定義)皂化生成通式Ⅰ(其中Z1、Z2、R3和Y如上所定義)的化合物的反應(yīng)，在式HY(其中Y為酸的陰離子)的酸存在下，在優(yōu)選為式R3OH的稀釋劑(可進(jìn)一步加入A中提到的溶劑)中進(jìn)行，反應(yīng)溫度在0℃到稀釋劑沸點(diǎn)，優(yōu)選從20℃到稀釋劑回流溫度范圍內(nèi)。
適合的酸HY方便地為的氫鹵酸(鹽酸、氫溴酸或氫碘酸)、磺酸(取代或未取代的苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸)、羧酸(甲酸、乙酸、三氟乙酸)、高氯酸、四氟硼酸、磷酸、六氟磷酸、硫酸或亞硫酸。本反應(yīng)并不意味著限制使用其它可能的酸。
反應(yīng)步驟C反應(yīng)步驟B中得到的式Ⅰ的鹽可與式Ⅶ的酮
Ⅶ(其中R1和R2如前述所定義)在反應(yīng)步驟A中所定義的堿存在下，在惰性稀釋劑如醚(如四氫呋喃或二噁烷或二甲氧基醚)、酯(如乙酸乙酯)、鹵代烴(如1，2-二氯乙烷或氯仿或二氯甲烷)、酰胺(如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)、芳香化合物(如苯或甲苯)、乙腈、二甲亞砜中反應(yīng)。反應(yīng)優(yōu)選在同時(shí)作為稀釋劑如堿的吡啶中進(jìn)行。反應(yīng)在0℃到稀釋劑或堿的沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。優(yōu)選溫度范圍為50℃到稀釋劑回流溫度。若反應(yīng)在吡啶中進(jìn)行，80℃到116℃的溫度范圍尤為優(yōu)選。
通式Ⅴ的產(chǎn)品用已知方法蒸去稀釋劑、用水回收殘物來分離和純化。酸化、提取后，形成的粗產(chǎn)品用已知方法純化，特別是蒸餾或色譜方法。產(chǎn)品以異構(gòu)體混合物(E/Z)的形式得到。
反應(yīng)步驟Da)反應(yīng)步驟C中得到的式Ⅴ中間體的乙酸酯側(cè)鏈可用一般方法轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基丙烯酸酯側(cè)鏈。此步驟包括用甲酸甲酯在強(qiáng)堿如醇鈉(優(yōu)選甲醇鈉)或NaH、NaNH2、叔丁醇鉀等存在下處理式Ⅴ的中間體。特別適合的溶劑為極性溶劑如二甲基甲酰胺、醚(四氫呋喃、二噁烷等)、醇和叔丁醇或甲醇、及酮如叔丁基甲基酮。反應(yīng)溫度在-10℃到+60℃之間，優(yōu)選從0℃到40℃。
接下來生成烷氧丙烯酸酯側(cè)鏈的烷化反應(yīng)可用碘代烷或疊氮甲烷方便地進(jìn)行。適當(dāng)?shù)赜昧蛩岫柞ピ趬A性介質(zhì)中以烷基氰化物為溶劑(優(yōu)選乙腈)進(jìn)行反應(yīng)，得到甲氧丙烯酸酯。反應(yīng)溫度在0℃到+70℃之間。
b)反應(yīng)步驟C中所得式Ⅴ中間體的乙酸酯側(cè)鏈可用亞硝酸酯在堿性介質(zhì)中轉(zhuǎn)化為肟基乙醛酸酯側(cè)鏈，后者可用a)中描述的相同方法烷基化。亞硝酸烷基酯如亞硝酸乙酯、亞硝酸叔丁基酯、亞硝酸異戊基酯等在堿如NaOH、KOH、NaH、堿金屬醇化物(如叔丁醇鉀或NaOCH3)存在下適合用于引入肟基。反應(yīng)溫度在-10℃到+60℃之間，優(yōu)選從0℃到40℃。可用極性惰性溶劑，特別是醚、醇和酮，優(yōu)選a)中提及的那些種類。
制備型實(shí)例實(shí)施例1(反應(yīng)步驟A)
將102g(0.74mol)苯基異羥肟酸2、111g(0.8mol)粉狀碳酸鉀和1400ml乙腈的混合物加熱到60℃。0.5小時(shí)后，60℃-65℃下0.5小時(shí)內(nèi)滴加162g鄰溴甲基苯基乙酸甲酯1(鄰甲苯基乙酸甲酯用N-溴琥珀酰亞胺溴化所得68%的粗品)溶于100ml乙腈中的熔液，在此溫度下攪拌反應(yīng)混合液5.5小時(shí)。
為了純化，將反應(yīng)混合物冷卻到25℃，用Hyflo Super Cel過濾，并在水噴射真空條件下蒸發(fā)濃縮。殘余物油回收到1000ml乙酸乙酯中。用500ml6%的碳酸鉀溶液洗滌后，分離各相，水相用300ml乙酯乙酯提取一次。合并有機(jī)相，用200ml水洗滌一次，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干，生成182g桔黃色油狀苯基異羥肟酸酯3。無需對(duì)此產(chǎn)品進(jìn)一步純化。
實(shí)施例2(反應(yīng)步驟B)
將182g實(shí)施例1中所得不純的苯基異羥肟酸酯3和900ml8%的鹽酸甲醇溶液加熱到60℃。1小時(shí)后，除去過量甲醇，由胺鹽酸鹽4和苯甲酸甲酯組成的殘余物與乙醚在35℃下攪拌0.5小時(shí)。將胺鹽酸鹽4粘性沉淀冷卻至20℃，與醚溶液分離并在40℃-50℃下溶于500ml四氫呋喃中。將此液冷卻并過濾，得到65.5g(＝62%的理論產(chǎn)量，從溴化物1開始計(jì)算)的淺綠色細(xì)結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)為157°-158℃(分解)。
反應(yīng)步驟A和B的特色在于使用便宜易得的起始原料和輔助劑。與已有技術(shù)合成式Ⅵ化合物的方法相比，一個(gè)實(shí)質(zhì)性優(yōu)點(diǎn)在于使用鄰甲苯基乙酸甲酯用N-溴琥珀酰亞胺(NBS)溴化得到的未經(jīng)純化的粗產(chǎn)品通過反應(yīng)步驟A和B仍可能得到高產(chǎn)率(如60-70%)的4。
與已有技術(shù)合成化合物Ⅵ的方法相比，第二個(gè)實(shí)質(zhì)性優(yōu)點(diǎn)在于得到化合物4使甚至用
這樣的酮也可能得到相當(dāng)產(chǎn)率的式Ⅵ化合物，而用這樣的酮的肟按路線Ⅱa)反應(yīng)是根本不可能的或反應(yīng)產(chǎn)率不令人滿意。
實(shí)施例3(反應(yīng)步驟C)
20℃下向53.1g(0.282mol)3-三氟甲基苯乙酮6在530ml吡啶中的溶液中加入65.4g(0.282mol)胺鹽酸鹽4，加熱反應(yīng)混合物至90℃。在約2小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束，過量吡啶在水噴射真空下除去。殘余物溶于600ml冷水中，用濃鹽酸調(diào)pH至1-2。用乙酸乙酯萃取3次后，合并有機(jī)相，用水洗一次，再用10%碳酸鈉溶液洗一次，用硫酸鈉干燥，過濾并在水噴射真空下蒸發(fā)至干，生成101g黃色油(＝98%理論值)，其中所含純7為E/Z混合物(E87%，Z13%)(NMR光譜)。此肟也可以在高真空下蒸餾;b.p.168°-178℃/0.1mbar。
實(shí)施例4(反應(yīng)步驟D)
在29℃-35℃下向6.7g(0.28mol)氫化鈉在100ml叔丁基甲基醚中的懸浮液中加入0.5ml甲醇后，滴加46.0g(0.125mol)的肟醚7、31.3g(0.52mol)甲酸甲酯和150ml叔丁基甲基醚的混合液。開始時(shí)需要等待短暫的誘導(dǎo)階段結(jié)束。滴加肟醚溶液計(jì)3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在30°-35℃下攪拌5小時(shí)。為了純化，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃-5℃，先滴加約2ml甲醇，再滴加100ml甲醇，用約20ml醋酸調(diào)pH至5，分離各相。水相用300ml叔丁基甲基醚提取兩次。合并的有機(jī)相用5%的碳酸鈉溶液洗滌兩次、用碳酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)至干，得到48.3g(＝98.1%的理論值)黃色油9，NMR光譜表明它為純品(E/Z混合物)。
25℃下，30分鐘內(nèi)向48.2g(0.122mol)的烯醇9、25.3g(0.183mol)的粉狀碳酸鉀在500ml乙腈中的溶液中滴加16.4g(0.13mol)硫酸二甲酯，然后在25℃下攪拌混合物5小時(shí)。為純化，真空除去乙腈，殘余物回收在500ml水和500ml甲苯中。分離各相，水相用200ml甲苯提取一次。合并后的有機(jī)相用水洗滌一次、真空蒸發(fā)至干，然后在60℃和0.13m bar下完全蒸干，得到48.0g(＝96.5的理論值)桔黃色油10，NMR分析表明它含89%的E-反;8%的E-順;及3%的Z異構(gòu)體。
實(shí)施例5(反應(yīng)步驟D)
30℃下1小時(shí)內(nèi)向1.8g(15.6mmol)叔丁醇鉀在15ml叔丁醇中的溶液中滴加含5.7g(15.6mmol)的肟醚7、6.0g(52.3mmol)的亞硝酸叔丁酯(90%)和10ml叔丁醇的溶液。然后在35℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。為提純，將反應(yīng)混合物冷卻至10℃，并滴加10ml水和1.2g醋酸。將混合物溶于200ml乙酸乙酯中，用水洗滌并在水噴射真空下蒸發(fā)至干，得到5.2g桔黃色油12。此油在25ml己烷中加熱純化，從中此產(chǎn)品開始結(jié)晶。將此液冷卻至20℃、吸濾、熔點(diǎn)132°-138℃的淡黃色結(jié)晶產(chǎn)品在8ml甲苯和1ml己烷中重結(jié)晶得到2.4g(＝39%)白色結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)為141-144℃。
25℃下向2.3g(5.8mmol)所得肟12、1.6g(11.6mmol)碳酸鉀和25ml乙腈的混合物中加入0.79g硫酸二甲酯。攪拌3小時(shí)后，水噴射真空下除去乙腈，殘余物加入水中。用乙酸乙酯提取2次，合并有機(jī)相，用水洗滌、用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)濃縮。此二肟醚13在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脫條件下層析分離，得到淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)為67°-69℃。
實(shí)施例6(反應(yīng)步驟C)
38.8g(1.4-苯并二噁烷-6-基)環(huán)丙基酮15和44.0g4在400ml吡啶中100℃下攪拌4小時(shí)。蒸餾除去溶劑，殘余物在0.5升冰水和1升乙醚中攪拌。分出水相，有機(jī)相用水洗滌、用硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘余物在硅膠上用二氯甲烷洗脫下進(jìn)行層析，得到32g淺黃色油16，MS381(M+，12%)，163(100)。
實(shí)施例7(反應(yīng)步驟D)
將39.8g｛〔α-(環(huán)丙基-3，4-亞乙基二氧基芐基)亞胺基〕氧基｝-鄰甲苯乙酸甲酯16在100ml二甲基甲酰胺(DMF)和62ml甲酸甲酯中的溶液慢慢滴加到8.0g氫化鈉在300ml二甲基甲酰胺中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，用醋酸酸化，然后用乙醚提取。有機(jī)相用洗兩次、用氯化鈉溶液洗一次、硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到2-〔α-｛〔(α-環(huán)丙基-3，4-亞乙基二氧基芐基)亞胺基〕氧基｝-鄰甲苯基〕-3-羥基-丙烯酸甲酯17粗品，它無需純化進(jìn)行下一步反應(yīng)。
上述原料17與10.4ml硫酸二甲酯、15.2g碳酸鉀及350ml丙酮一起室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物過濾，將濾液真空濃縮，得到紅棕色油。將此油在硅膠上用四氫呋喃/亞己烷(1∶2)進(jìn)行層析，得到30g黃色油狀2-〔α-｛〔(α-環(huán)丙基-3，4-亞乙基二氧基芐基)亞胺基〕氧基｝-鄰甲苯基〕-3-甲氧基丙烯酸〔E〕-甲酯。
實(shí)施例8(反應(yīng)步驟C)制備
基本按照實(shí)施例6描述的步驟，50.0g(1，4-苯并二噁烷-6-基)三氟甲基酮與49.8g胺鹽酸鹽4在420ml吡啶中反應(yīng)生成黃色油狀酯19。
實(shí)施例9(反應(yīng)步驟D)制備
基本按照實(shí)施例7中描述的步驟，將按實(shí)施例8得到的中間體19在甲酸甲酯中的溶液滴加到NaH在DMF中的懸浮液中，反應(yīng)生成羥基丙烯酸甲酯，然后后者用硫酸二甲酯甲基化。在硅膠上用乙醚/正己烷(1∶1)進(jìn)行層析，生成淺黃色油狀3-甲氧基-2-〔α｛〔(α-三氟甲基-3，4-亞乙基二氧基芐基)亞胺基〕氧基｝-鄰甲苯基〕丙烯酸甲酯20，MS451(M+，4%)145(100)。
實(shí)施例10(反應(yīng)步驟C)制備
基本上按照實(shí)施例6的步驟，從35.0g(3，4-亞甲二氧基苯基)三氟甲基酮和37.5g4得到黃色油狀酯21。
實(shí)施例11(反應(yīng)步驟D)制備
基本按照實(shí)施例7描述的步驟，中間體21與甲酸甲酯及NaH在DMF中反應(yīng)，得到羥丙烯酸甲酯粗品，后者用硫酸二甲酯甲基化得到22。在硅膠上用乙醚/正己烷(1∶2)進(jìn)行層析，得到黃色油狀3-甲氧基-2-〔α｛〔(α-三氟甲基-3，4-亞甲二氧基芐基)亞胺基〕氧基｝-鄰甲苯基〕丙烯酸甲酯，MS437(M+，1%)，145(100)。
實(shí)施例12(反應(yīng)步驟C)
基本按照實(shí)施例6描述的方法，從80.0g酮23和79.7g胺鹽酸鹽4得到酯24。
實(shí)施例13(反應(yīng)步驟D)
將50.0g按實(shí)施例12所得酯24和24.0g亞硝酸異戊酯在100ml甲醇中的溶液慢慢滴加到34ml甲醇鈉中(30%甲醇)。2小時(shí)后，按實(shí)施例5中描述的方法純化。然后得到的肟25在丙酮中用硫酸二甲酯/碳酸鉀甲基化。在硅膠上層析(乙醚/正己烷＝1∶9)并在乙醚/正己烷中重結(jié)晶后，得到無色結(jié)晶26。
m.p.130-132℃。
實(shí)施例14(反應(yīng)步驟C)制備
基本按照實(shí)施例6中描述的步驟，從58.0g3，4-二氟亞甲二氧基苯丙酮和62.7g4反應(yīng)得到黃色油狀酯27。
實(shí)施例15(反應(yīng)步驟D)制備
基本按照實(shí)施例13中描述的方法，27與亞硝酸異戊酯在甲醇鈉存在下在甲醇中反應(yīng)，生成相應(yīng)的肟，后者進(jìn)一步與硫酸二甲酯在K2CO3/丙酮存在下反應(yīng)，生成二肟醚28。硅膠層析(乙酸乙酯/正己烷1∶9)后所得化合物28結(jié)晶的熔點(diǎn)為m.p.52-55℃。
實(shí)施例16(反應(yīng)步驟C)制備
基本按照實(shí)施例6描述的步驟，從70.9g胺鹽酸鹽4和46.0g5-氟-2，3-二氫-1-茚酮反應(yīng)得到酯29。
實(shí)施例17(反應(yīng)步驟D)制備
基本按照實(shí)施例13描述的步驟，中間體29與亞硝酸酯如亞硝酸叔丁酯反應(yīng)，生成相應(yīng)的肟，然后肟再甲基化。硅膠層析(二氯甲烷/正己烷＝1∶9)后得到無色結(jié)晶30，熔點(diǎn)為89-92℃。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的2-氨氧亞甲基苯乙酸酯衍生物游離堿及與質(zhì)子酸所成鹽，
其中Z1和Z2為氫、鹵原子、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧羰基、苯氧基、硝基、氰基、Z1和Z2與所連苯基一起為萘或氫化萘；R3為氫或C1-C12烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫或C1-C4烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3為甲基。
4.制備式Ⅰ化合物的方法，它包括第一步反應(yīng)A，取代的鄰甲苯乙酸酯Ⅱ與苯甲酰羥胺Ⅲ
在有或無稀釋劑存在下反應(yīng)，得到的苯甲?；?-氨氧亞甲基苯乙酸酯Ⅳ
在第二步反應(yīng)B中用HY酸進(jìn)行酸皂化，在式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ中R3、Z1和Z2如為式Ⅰ所定義，Z3、Z4和Z5可相同或不同，為氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基、鹵原子、羥基、C直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、硝基、氰基、N(R5)2、SO2NH2、取代或未取代的苯氧基、CF3、巰基、兩R5取代基可相同或不同，為氫和/或直鏈或支鏈C1-C6烷基，并且其中Z3和Z4可處在連位并一起形成亞甲二氧橋，或與所連結(jié)苯環(huán)一起形成萘環(huán)，及其中U為離核離去基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中兩步反應(yīng)均在稀釋劑存在下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中Z3、Z4和Z5相互獨(dú)立，各自為氫、甲基和鹵原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中Z3＝Z4＝Z5為氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中U為鹵離子(如氯離子、溴離子或碘離子)、苯磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或乙酸根。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中U為溴離子。
10.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中A步反應(yīng)是在堿存在下完成的。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中堿為碳酸鈉或碳酸鉀。
12.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中用于A步反應(yīng)的稀釋劑選自醚、酮、酰胺、烴、鹵代烴、腈、二甲亞砜或酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中稀釋劑為乙腈。
14.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中A步反應(yīng)中反應(yīng)溫度在0℃到稀釋劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，基中反應(yīng)溫度在60℃到65℃之間。
16.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中HY選自氫鹵酸(鹽酸、氫溴酸或氫碘酸)、磺酸(取代或未取代的苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸)、羧酸(甲酸、乙酸、三氟乙酸)、高氯酸、四氟硼酸、磷酸、六氟磷酸、硫酸和亞硫酸。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中HY為鹽酸或硫酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中用于B步反應(yīng)的稀釋劑為式R3-OH的醇。
19.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中B步反應(yīng)的反應(yīng)溫度在0℃到稀釋劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中反應(yīng)溫度在20℃到稀釋劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)。
21.式Ⅰ的化合物用于制備式Ⅵ的化合物的用途，
其中X為CHO(C1-C4-烷基)、NO(C1-C4烷基)、未取代的CH2或以其它方式取代的CH2;R1和R2可相同或不同，為氫、氰基、直鏈或支C1-C10烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷基硫-C1-C4烷基、芳基硫-C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C5鹵代鏈烯基、C3-C6環(huán)烯基、C3-C6鹵代環(huán)烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、苯甲硫基、C1-C4烷基羰基、取代或未取代的苯基羰基、取代或未取代的芐氧羰基、C1-C4烷氧羰基、取代或未取代的苯氧羰基、取代或未取代的芐氧羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳硫基、取代或未取代的芳基-C1-C4烷基、取代或未取代的芳基-C1-C4鏈烯基、取代或未取代的芳氧基-C1-C4烷基、取代或未取代的芳硫基-C1-C4烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜芳氧基、取代或未取代的雜芳硫基、取代或未取代的雜芳基-C1-C4烷基、取代或未取代的雜芳基-C2-C4鏈烯基、取代或未取代的雜芳氧基-C1-C4烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或款取代的雜環(huán)氧基、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、N(R4)2，其中兩個(gè)R4可相同或不同，為H、C1-C6烷基、取代或未取代的苯基、或兩R4取代基與所連氮原子一起形成5到7元可含雜原子的取代或未取代的環(huán);或R1和R2為-CON(R4)2、硝基、鹵原子、-S(O)nR4，其中n為0、1或2，或?yàn)?CH2)mPO(OR4)2，其中m為0或1，或R1和R2一起形成取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)，及R3、Z1和Z2如式Ⅰ中所定義。
22.制備式Ⅵ化合物的方法，它包括A)式Ⅱ取代的鄰甲苯乙酸酯
與式Ⅲ的苯甲酰羥胺反應(yīng)，
ⅢB)將所得式Ⅳ的苯甲?；?-氨氧亞甲基苯乙酸酯
Ⅳ用酸HY進(jìn)行酸皂化，C)式Ⅰ的2-氨氧亞甲基苯乙酸酯
Ⅰ與酮R1-CO-R2反應(yīng)，及D)將生成的中間體Ⅴ的乙酸酯側(cè)鏈
Ⅴ 轉(zhuǎn)變?yōu)閭?cè)鏈X＝C-COOR3，其中X為任意C1-C4烷基-O-CH或C1-C4烷基-O-N、U、R3和Z1到Z5如權(quán)利要求4所定義，R1和R2如權(quán)利要求21所定義，Y為酸的陰離子。
全文摘要
式I的2-氨氧亞甲基苯乙酸酯衍生物游離堿及與質(zhì)子酸所成鹽為制備有益保護(hù)植物的殺微生物劑的重要中間體。式中，Z本發(fā)明還涉及式I化合物的簡(jiǎn)化制備方法及從這些中間體合成殺微生物劑的方法。
文檔編號(hào)C07C323/23GK1093355SQ93121110
公開日1994年10月12日 申請(qǐng)日期1993年11月30日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月1日
發(fā)明者A·菲夫納, S·特拉赫, H·齊格勒 申請(qǐng)人:希巴-蓋吉股份公司