本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體來說，涉及到一種溴芬酸鈉的制備方法。

背景技術(shù)：

溴芬酸鈉是2-氨基-3-苯甲?；揭宜犷愌苌镏?，化學(xué)名為2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯基乙酸鈉，英文名稱：Bromfena soudium，性狀為黃色或橙黃色結(jié)晶性粉末，是Wyeth-Ayerst公司開發(fā)的非甾體抗炎藥，具有強(qiáng)力鎮(zhèn)痛作用,于1997年在美國上市,用于治療銳痛,無成癮性。隨后由日本千壽公司開發(fā)為滴眼液上市使用，用于外眼部及前眼部的炎癥性疾病的對癥治療，是最有效的環(huán)氧和酶抑制劑。溴芬酸鈉，其結(jié)構(gòu)如下：

目前國內(nèi)溴芬酸鈉的制備方法主要是以溴苯甲腈和吲哚琳為原料，用三氯化硼和三氯化鋁為催化劑，進(jìn)行Friedel-crafts酰化，再經(jīng)氧化、鹵化、水解、成鹽得到溴芬酸鈉，其合成路線為：

這是目前制備溴芬酸鈉的主流路線，但是其步驟稍顯冗長，這樣總體收率會降低很多。許多需要精制的步驟也可以改進(jìn)，這樣可以節(jié)省很多物力財(cái)力，有利于環(huán)保。美國專利(US 4182774)采用如下路線進(jìn)行合成:

該路線成環(huán)反應(yīng)需要在-70℃下進(jìn)行，并且使用了高毒性的雷尼鎳，成本高，污染大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。專利CN 104177272 A的起始原料經(jīng)多步合成制得,工藝較為復(fù)雜，生產(chǎn)成本比較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種路線稍短、原料易得、成本低的溴芬酸鈉的制備方法。

本發(fā)明所述的溴芬酸鈉的制備方法，所述制備方法具體步驟為：1)吲哚在DMSO的條件下反應(yīng)生成3-溴吲哚；2)3-溴吲哚加入2-甲氧基乙醇中，加入酸水解得到2-吲哚酮；3)將三氯化硼加入甲苯，滴加對溴苯甲腈和2-吲哚酮的甲苯混合溶液，然后加入三氯化鋁，加入酸，反應(yīng)得到7-(4-溴苯甲?；?-1,3-二氫-吲哚-2-酮；4)7-(4-溴苯甲?；?-1,3-二氫-吲哚-2-酮經(jīng)堿溶液水解，加酸中和得到溴芬酸；5)溴芬酸加入乙醇，與氫氧化鈉溶液成鹽后冷卻析晶得到溴芬酸鈉。

本發(fā)明所述的一種溴芬酸鈉的制備方法，所述步驟2)中的酸為磷酸；所述步驟3)和步驟4)中的酸為稀鹽酸。

本發(fā)明所述的一種溴芬酸鈉的制備方法，所述步驟4)中的堿為氫氧化鈉或/和N-氧化石松堿M。

本發(fā)明所述的一種溴芬酸鈉的制備方法，所述步驟3)和步驟4)中的稀鹽酸的濃度為2mol/L。

本發(fā)明所述的一種溴芬酸鈉的制備方法，所述制備方法具體步驟為：

1)將2.0mol吲哚用3.5L DMSO溶解，然后加入2.0mol NBS(-溴代琥珀酰亞胺)，在25-35℃下攪拌6h，加入水6L,冷卻至10-15℃，攪拌離心，用1.5kg純化水洗滌濾餅，50℃下鼓風(fēng)干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物3-溴吲哚；

2)將1.94mol 3-溴吲哚加入9L2-甲氧基乙醇中，然后攪拌后溶解回流，分四批次加入磷酸，每批次加入750ml，每次加入3h間隔，共加入3L磷酸，反應(yīng)12h后冷卻至室溫，加入9L純化水，冷卻至10-15℃，離心，用1.5kg純化水洗滌濾餅，50℃鼓風(fēng)干燥得到2-吲哚酮；

3)將1.84mol對溴苯甲腈和1.84mol 2-吲哚酮加入1.5L甲苯中溶劑溶解，將2.21mol三氯化硼加入1.5L甲苯，冰浴冷卻下滴加對溴苯甲腈和2-吲哚酮的甲苯混合溶液，滴加時(shí)控制溫度在20℃以下，然后分批次加入三氯化鋁，加完后回流，回流攪拌20h，然后冷卻至室溫，加入2N的鹽酸2.0L,然后升溫至回流攪拌2.5h，停止反應(yīng)，將反應(yīng)體系降至20-25℃，過濾,苯洗，濾餅加入3L純化水，慢慢加入25％的氫氧化鈉溶液3.2L，溫度控制在25℃以下，攪拌4h，然后過濾，純化水洗，50℃真空干燥得到7-(4-溴苯甲?；?-1,3-二氫-吲哚-2-酮粗品；將得到的7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮粗品用5L乙酸乙酯和異丙醇的比為1:1的混合液在75℃條件下溶解，然后慢慢降溫至10℃-15℃析出固體，抽濾得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮；

4)將15.9mol氫氧化鈉或/和N-氧化石松堿M溶于5L水中，然后加入1.59mol7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮，回流反應(yīng)1h，停止加熱，冷卻至20-30℃，然后加入2L水和3L二氯甲烷攪拌萃取兩次，分液保留水相，緩慢加入2N的鹽酸條pH至6-7，攪拌，析晶2h，然后減壓抽濾，50℃真空干燥，得到溴芬酸；

5)將1.45mol NaOH溶于300mL水中，加入300mL乙醇，控制溫度在50-55℃，然后慢慢加入1.38mol溴芬酸，反應(yīng)1h，冷卻至20-25℃后加1L乙醇，冷卻析晶，控溫冷卻至5-10℃，攪拌2h，減壓抽濾50℃真空干燥，得到溴芬酸鈉。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述溴芬酸鈉的制備方法合成路線短，可制備高純度的溴芬酸鈉，質(zhì)量達(dá)到藥典最新標(biāo)準(zhǔn)，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，可以為溴芬酸鈉及其中間體工業(yè)化生產(chǎn)提供了有力保障。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體的實(shí)施例對本發(fā)明所述溴芬酸鈉的制備方法做進(jìn)一步說明，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。

實(shí)施例1

溴芬酸鈉的合成路線：

溴芬酸鈉的具體合成方法如下：

1)3-溴吲哚的制備：將吲哚(234.4g，2.0mol)用3.5LDMSO溶解，然后加入NBS(356.0g，2.0mol)，在25℃下攪拌6h，加入水6L,冷卻至10℃，攪拌離心，用1.5kg純化水洗滌濾餅，50℃下鼓風(fēng)干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物3-溴吲哚380.0g，收率為96.94％。

2)2-吲哚酮的制備：將3-溴吲哚(380.0g，1.94mol)加入9L2-甲氧基乙醇中，然后攪拌后溶解回流，分四批次加入磷酸(每批次加入750ml，每次加入3h間隔，共加入3L磷酸)，反應(yīng)12h后冷卻至室溫，加入9L純化水，冷卻至10℃，離心，用1.5kg純化水洗滌濾餅，50℃鼓風(fēng)干燥得到2-吲哚酮245g，收率為94.81％。

3)7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮的制備：將對溴苯甲腈(335g，1.84mol)和2-吲哚酮(245g，1.84mol)加入1.5L甲苯中溶劑溶解，將三氯化硼(259.0g，2.21mol)加入1.5L甲苯，冰浴冷卻下滴加對溴苯甲腈和2-吲哚酮的甲苯混合溶液，滴加時(shí)控制溫度在20℃以下，然后分批次加入三氯化鋁，加完后回流，回流攪拌20h，然后冷卻至室溫，加入2N的鹽酸2.0L,然后升溫至回流攪拌2.5h，停止反應(yīng)，將反應(yīng)體系降至20℃，過濾,苯洗,濾餅加入3L純化水，慢慢加入3.2L25％的氫氧化鈉溶液，溫度控制在25℃以下，攪拌4h，然后過濾，純化水洗，50℃真空干燥得到7-(4-溴苯甲?；?-1,3-二氫-吲哚-2-酮粗品。將得到的7-(4-溴苯甲?；?-1,3-二氫-吲哚-2-酮粗品用5L乙酸乙酯和異丙醇的比為1:1的混合液在75℃條件下溶解，然后慢慢降溫至10℃析出固體，抽濾得到7-(4-溴苯甲?；?-1,3-二氫-吲哚-2-酮502g，收率為86.28％。-吲哚-2-酮502g，收率為86.28％。

4)溴芬酸的制備：將NaOH(636g，15.8mol)和N-氧化石松堿M(28g，0.1mol)溶于5L水中，然后加入7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(502g，1.59mol)，回流反應(yīng)1h，停止加熱，冷卻至20℃，然后加入2L水和3L二氯甲烷攪拌萃取兩次，分液保留水相，緩慢加入2N的鹽酸條pH至6，攪拌，析晶2h，然后減壓抽濾，50℃真空干燥，得到溴芬酸503g，收率為94.73％。

5)溴芬酸鈉的制備(成鹽反應(yīng))：將NaOH(63g，1.51mol)溶于300mL水中，加入300mL乙醇，控制溫度在50℃，然后慢慢加入溴芬酸(503g，1.51mol)，反應(yīng)1h，冷卻至20℃后加1L乙醇，冷卻析晶，控溫冷卻至5℃，攪拌2h，減壓抽濾50℃真空干燥，得到493g溴芬酸鈉，純度99％以上，收率為91.82％。

實(shí)施例2

溴芬酸鈉的合成路線：

溴芬酸鈉的具體合成方法如下：

1)3-溴吲哚的制備：將吲哚(234.4g，2.0mol)用3.5LDMSO溶解，然后加入NBS(356.0g，2.0mol)，在35℃下攪拌6h，加入水6L,冷卻至15℃，攪拌離心，用1.5kg純化水洗滌濾餅，50℃下鼓風(fēng)干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物3-溴吲哚382.0g，收率為97.45％。

2)2-吲哚酮的制備：將3-溴吲哚(382.0g，1.93mol)加入9L2-甲氧基乙醇中，然后攪拌后溶解回流，分四批次加入磷酸(每批次加入750ml，每次加入3h間隔，共加入3L磷酸)，反應(yīng)12h后冷卻至室溫，加入9L純化水，冷卻至15℃，離心，用1.5kg純化水洗滌濾餅，50℃鼓風(fēng)干燥得到2-吲哚酮247g，收率為95.11％。

3)7-(4-溴苯甲?；?-1,3-二氫-吲哚-2-酮的制備：將對溴苯甲腈(338g，1.86mol)和2-吲哚酮(245g，1.84mol)加入1.5L甲苯中溶劑溶解，將三氯化硼(261.0g，2.23mol)加入1.5L甲苯，冰浴冷卻下滴加對溴苯甲腈和2-吲哚酮的甲苯混合溶液，滴加時(shí)控制溫度在20℃以下，然后分批次加入三氯化鋁，加完后回流，回流攪拌20h，然后冷卻至室溫，加入2N的鹽酸2.0L,然后升溫至回流攪拌2.5h，停止反應(yīng)，將反應(yīng)體系降至25℃，過濾,苯洗,濾餅加入3L純化水，慢慢加入3.2L25％的氫氧化鈉溶液，溫度控制在25℃以下，攪拌4h，然后過濾，純化水洗，50℃真空干燥得到7-(4-溴苯甲?；?-1,3-二氫-吲哚-2-酮粗品。將得到的7-(4-溴苯甲?；?-1,3-二氫-吲哚-2-酮粗品用5L乙酸乙酯和異丙醇的比為1:1的混合液在75℃條件下溶解，然后慢慢降溫至10℃～15℃析出固體，抽濾得到7-(4-溴苯甲?；?-1,3-二氫-吲哚-2-酮502g，收率為85.14％。

4)溴芬酸的制備：將NaOH(636g，15.9mol)溶于5L水中，然后加入7-(4-溴苯甲?；?-1,3-二氫-吲哚-2-酮(502g，1.59mol)，回流反應(yīng)1h，停止加熱，冷卻至20℃，然后加入2L水和3L二氯甲烷攪拌萃取兩次，分液保留水相，緩慢加入2N的鹽酸條pH至6，攪拌，析晶2h，然后減壓抽濾，50℃真空干燥，得到溴芬酸460g，收率為86.57％。

5)溴芬酸鈉的制備(成鹽反應(yīng))：將NaOH(58g，1.45mol)溶于300mL水中，加入300mL乙醇，控制溫度在55℃，然后慢慢加入溴芬酸(460g，1.38mol)，反應(yīng)1h，冷卻至25℃后加1L乙醇，冷卻析晶，控溫冷卻至10℃，攪拌2h，減壓抽濾50℃真空干燥，得到450g溴芬酸鈉，純度99％以上，收率為91％。