本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域,具體來說,涉及到一種溴芬酸鈉的制備方法。
背景技術(shù):
溴芬酸鈉是2-氨基-3-苯甲?;揭宜犷愌苌镏?,化學(xué)名為2-氨基-3-(4-溴苯甲?;?苯基乙酸鈉,英文名稱:Bromfena soudium,性狀為黃色或橙黃色結(jié)晶性粉末,是Wyeth-Ayerst公司開發(fā)的非甾體抗炎藥,具有強(qiáng)力鎮(zhèn)痛作用,于1997年在美國上市,用于治療銳痛,無成癮性。隨后由日本千壽公司開發(fā)為滴眼液上市使用,用于外眼部及前眼部的炎癥性疾病的對癥治療,是最有效的環(huán)氧和酶抑制劑。溴芬酸鈉,其結(jié)構(gòu)如下:
目前國內(nèi)溴芬酸鈉的制備方法主要是以溴苯甲腈和吲哚琳為原料,用三氯化硼和三氯化鋁為催化劑,進(jìn)行Friedel-crafts酰化,再經(jīng)氧化、鹵化、水解、成鹽得到溴芬酸鈉,其合成路線為:
這是目前制備溴芬酸鈉的主流路線,但是其步驟稍顯冗長,這樣總體收率會降低很多。許多需要精制的步驟也可以改進(jìn),這樣可以節(jié)省很多物力財(cái)力,有利于環(huán)保。美國專利(US 4182774)采用如下路線進(jìn)行合成:
該路線成環(huán)反應(yīng)需要在-70℃下進(jìn)行,并且使用了高毒性的雷尼鎳,成本高,污染大,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。專利CN 104177272 A的起始原料經(jīng)多步合成制得,工藝較為復(fù)雜,生產(chǎn)成本比較高,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
為解決上述技術(shù)問題,本發(fā)明提供了一種路線稍短、原料易得、成本低的溴芬酸鈉的制備方法。
本發(fā)明所述的溴芬酸鈉的制備方法,所述制備方法具體步驟為:1)吲哚在DMSO的條件下反應(yīng)生成3-溴吲哚;2)3-溴吲哚加入2-甲氧基乙醇中,加入酸水解得到2-吲哚酮;3)將三氯化硼加入甲苯,滴加對溴苯甲腈和2-吲哚酮的甲苯混合溶液,然后加入三氯化鋁,加入酸,反應(yīng)得到7-(4-溴苯甲?;?-1,3-二氫-吲哚-2-酮;4)7-(4-溴苯甲?;?-1,3-二氫-吲哚-2-酮經(jīng)堿溶液水解,加酸中和得到溴芬酸;5)溴芬酸加入乙醇,與氫氧化鈉溶液成鹽后冷卻析晶得到溴芬酸鈉。
本發(fā)明所述的一種溴芬酸鈉的制備方法,所述步驟2)中的酸為磷酸;所述步驟3)和步驟4)中的酸為稀鹽酸。
本發(fā)明所述的一種溴芬酸鈉的制備方法,所述步驟4)中的堿為氫氧化鈉或/和N-氧化石松堿M。
本發(fā)明所述的一種溴芬酸鈉的制備方法,所述步驟3)和步驟4)中的稀鹽酸的濃度為2mol/L。
本發(fā)明所述的一種溴芬酸鈉的制備方法,所述制備方法具體步驟為:
1)將2.0mol吲哚用3.5L DMSO溶解,然后加入2.0mol NBS(-溴代琥珀酰亞胺),在25-35℃下攪拌6h,加入水6L,冷卻至10-15℃,攪拌離心,用1.5kg純化水洗滌濾餅,50℃下鼓風(fēng)干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物3-溴吲哚;
2)將1.94mol 3-溴吲哚加入9L2-甲氧基乙醇中,然后攪拌后溶解回流,分四批次加入磷酸,每批次加入750ml,每次加入3h間隔,共加入3L磷酸,反應(yīng)12h后冷卻至室溫,加入9L純化水,冷卻至10-15℃,離心,用1.5kg純化水洗滌濾餅,50℃鼓風(fēng)干燥得到2-吲哚酮;
3)將1.84mol對溴苯甲腈和1.84mol 2-吲哚酮加入1.5L甲苯中溶劑溶解,將2.21mol三氯化硼加入1.5L甲苯,冰浴冷卻下滴加對溴苯甲腈和2-吲哚酮的甲苯混合溶液,滴加時(shí)控制溫度在20℃以下,然后分批次加入三氯化鋁,加完后回流,回流攪拌20h,然后冷卻至室溫,加入2N的鹽酸2.0L,然后升溫至回流攪拌2.5h,停止反應(yīng),將反應(yīng)體系降至20-25℃,過濾,苯洗,濾餅加入3L純化水,慢慢加入25%的氫氧化鈉溶液3.2L,溫度控制在25℃以下,攪拌4h,然后過濾,純化水洗,50℃真空干燥得到7-(4-溴苯甲?;?-1,3-二氫-吲哚-2-酮粗品;將得到的7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮粗品用5L乙酸乙酯和異丙醇的比為1:1的混合液在75℃條件下溶解,然后慢慢降溫至10℃-15℃析出固體,抽濾得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮;
4)將15.9mol氫氧化鈉或/和N-氧化石松堿M溶于5L水中,然后加入1.59mol7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮,回流反應(yīng)1h,停止加熱,冷卻至20-30℃,然后加入2L水和3L二氯甲烷攪拌萃取兩次,分液保留水相,緩慢加入2N的鹽酸條pH至6-7,攪拌,析晶2h,然后減壓抽濾,50℃真空干燥,得到溴芬酸;
5)將1.45mol NaOH溶于300mL水中,加入300mL乙醇,控制溫度在50-55℃,然后慢慢加入1.38mol溴芬酸,反應(yīng)1h,冷卻至20-25℃后加1L乙醇,冷卻析晶,控溫冷卻至5-10℃,攪拌2h,減壓抽濾50℃真空干燥,得到溴芬酸鈉。
與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明所述溴芬酸鈉的制備方法合成路線短,可制備高純度的溴芬酸鈉,質(zhì)量達(dá)到藥典最新標(biāo)準(zhǔn),有利于工業(yè)化生產(chǎn),可以為溴芬酸鈉及其中間體工業(yè)化生產(chǎn)提供了有力保障。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體的實(shí)施例對本發(fā)明所述溴芬酸鈉的制備方法做進(jìn)一步說明,但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。
實(shí)施例1
溴芬酸鈉的合成路線:
溴芬酸鈉的具體合成方法如下:
1)3-溴吲哚的制備:將吲哚(234.4g,2.0mol)用3.5LDMSO溶解,然后加入NBS(356.0g,2.0mol),在25℃下攪拌6h,加入水6L,冷卻至10℃,攪拌離心,用1.5kg純化水洗滌濾餅,50℃下鼓風(fēng)干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物3-溴吲哚380.0g,收率為96.94%。
2)2-吲哚酮的制備:將3-溴吲哚(380.0g,1.94mol)加入9L2-甲氧基乙醇中,然后攪拌后溶解回流,分四批次加入磷酸(每批次加入750ml,每次加入3h間隔,共加入3L磷酸),反應(yīng)12h后冷卻至室溫,加入9L純化水,冷卻至10℃,離心,用1.5kg純化水洗滌濾餅,50℃鼓風(fēng)干燥得到2-吲哚酮245g,收率為94.81%。
3)7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮的制備:將對溴苯甲腈(335g,1.84mol)和2-吲哚酮(245g,1.84mol)加入1.5L甲苯中溶劑溶解,將三氯化硼(259.0g,2.21mol)加入1.5L甲苯,冰浴冷卻下滴加對溴苯甲腈和2-吲哚酮的甲苯混合溶液,滴加時(shí)控制溫度在20℃以下,然后分批次加入三氯化鋁,加完后回流,回流攪拌20h,然后冷卻至室溫,加入2N的鹽酸2.0L,然后升溫至回流攪拌2.5h,停止反應(yīng),將反應(yīng)體系降至20℃,過濾,苯洗,濾餅加入3L純化水,慢慢加入3.2L25%的氫氧化鈉溶液,溫度控制在25℃以下,攪拌4h,然后過濾,純化水洗,50℃真空干燥得到7-(4-溴苯甲?;?-1,3-二氫-吲哚-2-酮粗品。將得到的7-(4-溴苯甲?;?-1,3-二氫-吲哚-2-酮粗品用5L乙酸乙酯和異丙醇的比為1:1的混合液在75℃條件下溶解,然后慢慢降溫至10℃析出固體,抽濾得到7-(4-溴苯甲?;?-1,3-二氫-吲哚-2-酮502g,收率為86.28%。-吲哚-2-酮502g,收率為86.28%。
4)溴芬酸的制備:將NaOH(636g,15.8mol)和N-氧化石松堿M(28g,0.1mol)溶于5L水中,然后加入7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(502g,1.59mol),回流反應(yīng)1h,停止加熱,冷卻至20℃,然后加入2L水和3L二氯甲烷攪拌萃取兩次,分液保留水相,緩慢加入2N的鹽酸條pH至6,攪拌,析晶2h,然后減壓抽濾,50℃真空干燥,得到溴芬酸503g,收率為94.73%。
5)溴芬酸鈉的制備(成鹽反應(yīng)):將NaOH(63g,1.51mol)溶于300mL水中,加入300mL乙醇,控制溫度在50℃,然后慢慢加入溴芬酸(503g,1.51mol),反應(yīng)1h,冷卻至20℃后加1L乙醇,冷卻析晶,控溫冷卻至5℃,攪拌2h,減壓抽濾50℃真空干燥,得到493g溴芬酸鈉,純度99%以上,收率為91.82%。
實(shí)施例2
溴芬酸鈉的合成路線:
溴芬酸鈉的具體合成方法如下:
1)3-溴吲哚的制備:將吲哚(234.4g,2.0mol)用3.5LDMSO溶解,然后加入NBS(356.0g,2.0mol),在35℃下攪拌6h,加入水6L,冷卻至15℃,攪拌離心,用1.5kg純化水洗滌濾餅,50℃下鼓風(fēng)干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物3-溴吲哚382.0g,收率為97.45%。
2)2-吲哚酮的制備:將3-溴吲哚(382.0g,1.93mol)加入9L2-甲氧基乙醇中,然后攪拌后溶解回流,分四批次加入磷酸(每批次加入750ml,每次加入3h間隔,共加入3L磷酸),反應(yīng)12h后冷卻至室溫,加入9L純化水,冷卻至15℃,離心,用1.5kg純化水洗滌濾餅,50℃鼓風(fēng)干燥得到2-吲哚酮247g,收率為95.11%。
3)7-(4-溴苯甲?;?-1,3-二氫-吲哚-2-酮的制備:將對溴苯甲腈(338g,1.86mol)和2-吲哚酮(245g,1.84mol)加入1.5L甲苯中溶劑溶解,將三氯化硼(261.0g,2.23mol)加入1.5L甲苯,冰浴冷卻下滴加對溴苯甲腈和2-吲哚酮的甲苯混合溶液,滴加時(shí)控制溫度在20℃以下,然后分批次加入三氯化鋁,加完后回流,回流攪拌20h,然后冷卻至室溫,加入2N的鹽酸2.0L,然后升溫至回流攪拌2.5h,停止反應(yīng),將反應(yīng)體系降至25℃,過濾,苯洗,濾餅加入3L純化水,慢慢加入3.2L25%的氫氧化鈉溶液,溫度控制在25℃以下,攪拌4h,然后過濾,純化水洗,50℃真空干燥得到7-(4-溴苯甲?;?-1,3-二氫-吲哚-2-酮粗品。將得到的7-(4-溴苯甲?;?-1,3-二氫-吲哚-2-酮粗品用5L乙酸乙酯和異丙醇的比為1:1的混合液在75℃條件下溶解,然后慢慢降溫至10℃~15℃析出固體,抽濾得到7-(4-溴苯甲?;?-1,3-二氫-吲哚-2-酮502g,收率為85.14%。
4)溴芬酸的制備:將NaOH(636g,15.9mol)溶于5L水中,然后加入7-(4-溴苯甲?;?-1,3-二氫-吲哚-2-酮(502g,1.59mol),回流反應(yīng)1h,停止加熱,冷卻至20℃,然后加入2L水和3L二氯甲烷攪拌萃取兩次,分液保留水相,緩慢加入2N的鹽酸條pH至6,攪拌,析晶2h,然后減壓抽濾,50℃真空干燥,得到溴芬酸460g,收率為86.57%。
5)溴芬酸鈉的制備(成鹽反應(yīng)):將NaOH(58g,1.45mol)溶于300mL水中,加入300mL乙醇,控制溫度在55℃,然后慢慢加入溴芬酸(460g,1.38mol),反應(yīng)1h,冷卻至25℃后加1L乙醇,冷卻析晶,控溫冷卻至10℃,攪拌2h,減壓抽濾50℃真空干燥,得到450g溴芬酸鈉,純度99%以上,收率為91%。