專利名稱：N-5位-被保護的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶及其生產方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的N-5位-被保護的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶及其生產方法，
式中R表示烷氧基或三氟甲基。
該化合物可組成生產抗病毒核苷酸衍生物參照PCT Anm.W091/01 310的有價值的中間產物。
生產2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶的各種合成法是已知的，Legraverend等人在《合成》(Synthesis)1990，S.587中報道了在醇鈉鹽存在下氨基丙二酸乙酯與胍成環(huán)生成4，6-二羥基-2，5-二氨基嘧啶，其得率為64%。然后，該二羥基嘧啶在季銨鹽存在下與三氯氧化磷/五氯化磷在強烈的反應條件下轉化成所希望的二氯嘧啶，得率為32%。
Legraverend等人指出的內容中，三氯氧化磷的氯化不能成功地進行。必須加入試劑如五氯化磷、季銨鹽或必須在強烈的條件下進行反應，且由此只得到不高的產率，這是該合成的明顯缺點。在PCT申請W091/01 310中公開了對該合成有突變性改進的一個方法，在季銨氯化物銨或叔胺的氫氯化物存在下，只用三氯氧化磷作氯化劑來使4，6-二羥基-2，5-二氨基嘧啶氯化成所希望的4，6-二氯衍生物。
這樣，得率可上升到50～60%。使用大量的銨鹽或胺鹽會形成鹽類負擔，同時，造成了必要的麻煩，這是該方法的一個顯著缺點。
因此本發(fā)明的任務是提供一個沒有上述缺點的合成方法。
本發(fā)明任務可根據權利要求1的N-5位-被保護的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶衍生物以及權利要求2的方法來解決。
本發(fā)明的N-5位-被保護的-2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶是至今還未描述過的化合物，通式Ⅰ的化合物的優(yōu)選代表是N-5-(C1-C4)烷氧基羰基-2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(R＝C1-C4烷基)。
在本發(fā)明方法的第一步驟是通式Ⅱ的N-被保護的氨基丙二酸酯，
式中R1為C1-C4-低級烷基，R為上述的含義，與胍在堿金屬醇鹽的存在下反應成環(huán)生成N-5-被保護的-4，6-二羥基-2，5-二氨基嘧啶，具有通式Ⅲ，
式中R具有上述的含義。
由于該化合物至今尚未描述，所以同樣是本發(fā)明的組成部分。
作為最初產品被加入的通式Ⅱ的N-被保護的氨基丙二酸酯能通過簡單的方式從氨基丙二酸酯，當R為烷氧基時，與相應的鹵代甲酸烷基酯反應得到，或當R為三氟甲基時，與三氟乙?；u化合物反應得到。
堿金屬醇鹽可從某種堿金屬或某種醇當?shù)卦诂F(xiàn)場生產出來，通常醇過量，過量的醇同時也用作溶劑。
轉化最好在一定條件下在溶于甲醇的生成的甲醇鈉鹽或溶于乙醇的生成的甲醇鈉鹽的存在下進行。
成環(huán)反應適當?shù)卦谑覝刂?0℃間的溫度下進行，最好在回流條件下反應。
通式Ⅲ的N-5位-被保護的4，6-二羥基-2，5-二氨基-嘧啶的分離可用專業(yè)的方法進行。
在本發(fā)明的過程中，將4，6-二羥基-2，5-二氨基嘧啶用三氯氧化磷氯化成所希望的通式Ⅰ的最終產品。
出人意料的是用三氯氧化磷來氯化不需要加入其它物質，只需適當?shù)卦谌妊趸椎幕亓鳒囟扰c80℃之間進行，最好在80-90℃進行。三氯氧化磷的過量加入可附帶用作溶劑，雖然可以加入其它的惰性溶劑，但并沒有什么優(yōu)點。
氯化按常規(guī)在6小時后結束。
按專業(yè)常用的加工方法就可以把N-5位-被保護的4，6-二氯-2，5-二氨基吡啶高得率、高純度地分離。
實施例1.
a)N-丁基氧代羰基-氨基丙二酸二乙酯(R＝OBu)在15g(70.87mmol)氨基丙二酸二乙酯氫氯化物和180ml二氯甲烷的用冰冷卻的懸浮液中，在幾分鐘內加入10.8g(75mmol)氯甲酸丁酯，并隨后加入14.7g(145mmol)氯甲酸丁酯，并隨后加入14.7g(145mmol)三乙基胺，并始終保持低于20℃的溫度。加完后使反應物在室溫下進一步攪拌75分鐘，反應溶液用80ml CH2Cl2稀釋，用2份水洗滌并用Na2SO4干燥，在旋轉蒸發(fā)器中蒸發(fā)后得到18.8g(96%)的純的所需產品。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ以PPM表示0.92(t，3H);
1.31(t，6H);
1.3-1.45(m，2H);
1.55-1.65(m，2H);
4.1(t，2H);
4.2-4.4(m，4H);
5.0(d，1H);
5.1(d，1H);
5.7(d，1H);
5.95(d，1H)。
b)5-(N-丁基氧代羰基)-2-氨基-4，6-二羥基嘧啶(R＝OBu)在含4.2g(180mmol)鈉的130ml乙醇中加入11g(115mmol)鹽酸胍氫氯化物，10分鐘后向該懸浮液加入18g(65mmol來自步驟a)的產品)并回流加熱。1小時后，把反應溶液冷卻至40℃，用濃HCl調節(jié)pH值至2，在旋轉蒸發(fā)器中蒸鎦出大部分的乙醇，蒸發(fā)下來的殘渣用100mlH2O洗滌，用冰浴冷卻并隨之濾出產品，經3份冷水的洗滌和100℃下真空干燥箱的干燥后，得到13.45g(85%)的目標產品。
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ以PPM表示0.9(t，3H);
1.1-1.6(m，4H);
3.85-3.95(m，2H);
6.22(2s，2H);
7.0(2s，2H);
7.08(2s，1H);
7.3(2s，1H);
10.0-11，0(br，2H)。
C)5-(N-丁基氧代羰基)-2-氨基-4，6-二氯嘧啶R＝OBu)將3g(12.39mmol)來自步驟b)產品，懸浮于25ml三氯氧化磷中所得的懸浮液在90°加熱2小時，固體慢慢地進入溶液，過量的POCl3在旋轉蒸發(fā)器中濃縮，并把殘渣倒在冰上，在那兒溫度達到50℃，并在此溫度把pH值調節(jié)至3，進一步攪拌1小時，在5℃冷卻懸浮液并過濾出產品，在40℃真空干燥箱中干燥后得到含量為96%的2g(57%)目標產品(氣相色譜)。
熔點161-164℃1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ以PPM表示0.8-1.1(m，3H);
1.2-1.9(m，4H);
4.1-4.3(m，2H);
5.4(s，2H);
5.9-6.2(m，1H)。
C9H12Cl2N2O2(279)計算值C＝37.99 H＝4.3 N＝20.0。
測得值C＝37.7 H＝4.4 N＝19.6。
實施例2.
a)5-(N-甲氧基羰基)-2-氨基-4，6-二羥基嘧啶(R＝OMe)在含30g(0.128mol)N-甲氧基羰基-氨基丙二酸二乙酯和22g(0.23mol)鹽酸胍的300ml乙醇的懸浮液中在5分鐘內滴加入60g30%的甲醇鈉在甲醇中的溶液，隨后將懸浮液在回流條件下加熱160分鐘，在旋轉蒸發(fā)器中濃縮甲醇，用150ml H2O溶解殘渣，調節(jié)pH值至3～4，冷卻至5℃后過濾出產品，每次用30mlH2O洗滌三次并在高真空，100℃下干燥，得到17.3g(67%)目標產品。
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ以PPM表示3.55(s，3H);
6.7(s，2H);
7.2(s，1H);
7.45(s，1H);
10.0-11，0(br，2H)。
b)5-(N-甲氧基羰基)-2-氨基-二氯嘧啶(R＝OMe)將含3g(15mmol)步驟a)產品的35ml POCl3的懸浮液加熱至88℃，固體在此過程中緩慢進入溶液，5.5小時后在旋轉蒸發(fā)器中蒸去過量的三氯氧化磷，并把很粘稠的殘渣澆在冰上，在那兒溫度升高到50℃，再進一步攪拌1.5小時，在5℃冷卻后固體被過濾出來，得到含量為97%(氣相層析)(GC)的1.66g(47%)目標產品。濾液用醋酸乙酯萃取3次，用Na2SO4干燥整個有機相并在旋轉蒸發(fā)器中濃縮，得到含量為87%(按GC)的0.65g(18%)目標產品。
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ以PPM表示3.7(s，3H);
7.62(s，2H);
8.8(s，1H);
9.1(s，1H)。
實施例3a)5-(N-三氟乙?；?-2-氨基-4，6-二羥基嘧啶(R＝CF3)向含5.3g(0.23mol)鈉的600ml乙醇的50℃溫的溶液中加入11.4g(0.12mol)鹽酸胍并攪拌10分鐘，在30分鐘內向該無色懸浮液中加入29.75g(0.11mol)N-三氟乙酰基氨基-丙二酸二乙基酯，加熱該粘稠的懸浮液至80℃并反應4小時，隨后再加入4g(40mmol)鹽酸胍并再回流加熱幾小時，冷卻反應混和物至室溫，過濾，并用一些乙醇進一步洗滌濾渣，用350ml水溶解此固體并用濃HCl把pH值調節(jié)至約5;在冰溶中冷卻懸浮液，過濾并在40℃、真空下干燥該產品，得到16.4g(62%)紫色的固體。
1H-NMR(DMSO)[WB]]6，9(br，s，2H);
9.7(s，1H);
10.2-11.2(br，2H)。
b)5-(N-三氟乙?；?-2-氨基-4，6-二氯吡啶(R＝CF3)將含15g(63mmol)來自步驟a)產品的100mlPOCl3的懸浮液在回流下加熱2小時，在此過程中固體逐漸進入溶液，隨后把反應混和物冷卻至室溫，蒸餾出過量的三氯氧化磷并把粘稠的殘渣澆到冰上，在此期間溫度升高達到40℃，調節(jié)pH值至約4，1小時后在此溫度下用4份醋酸乙酯萃取出產品，用Na2SO4來干燥合并的有機相，并在旋轉蒸發(fā)器中濃縮。
得到5.97g(35%)目標產品。
1H-NMR(DMSO) 7.85(s，2H);
11.4(s，1H)。
權利要求
1.具有通式Ⅰ的N-5-被保護的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶
其特征在于式中R表示烷氧基或三氟甲基。
2.一種生產具有如權利要求1所述通式的N-5-被保護的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶的方法，其特征在于，將通式Ⅱ的N-被保護的氨基丙二酸酯，
式Ⅱ中R1表示C1-C4低級烷基，R具有上述的含義，在堿金屬醇鹽存在下與胍成環(huán)生成通式Ⅲ的N-5-被保護的4，6-二羥基-2，5-二氨基嘧啶，
式Ⅲ中R具有上述的含義，隨即通式Ⅲ的嘧啶用三氯氧化磷轉化成最終產品。
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，N-被保護的氨基丙二酸酯的成環(huán)反應是在甲醇鈉的甲醇液或乙醇溶液中，在室溫與該醇的沸點之間的溫度下進行。
4.如權利要求2或3所述的方法，其特征在于，氯化是在三氯氧化磷的沸點與室溫之間的溫度進行。
5.通式Ⅲ的N-5-被保護的2，5-二氨基-4，6-二羥基嘧啶
其特征在于式中，R表示烷氧基或三氟甲基，可作為權利要求2-4的方法的中間產物。
全文摘要
通式I的N-5-被保護的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶，是生產具有抗病毒性能藥物的有價值的中間產物。所述的化合物這樣來生產用胍在堿金屬醇鹽中環(huán)化N-被保護的氨基丙二酸酯，隨后氯化所生成的N-5-被保護的4，6-二羥基-2，5-二氨基嘧啶。
文檔編號C07D239/48GK1077193SQ9310126
公開日1993年10月13日 申請日期1993年1月21日 優(yōu)先權日1992年1月22日
發(fā)明者格哈德·斯塔基, 費利克斯·普萊維多利 申請人:瑞士隆薩股份公司