專利名稱：用于治療疼痛的[[2－(氨基－3,4－二氧代－1－環(huán)丁烯－1－基)氨基]烷基]－酸衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
文獻(xiàn)中業(yè)已以不同方式特征化和描述了疼痛。例如，疼痛本質(zhì)上可以是強(qiáng)烈，局部，急劇或刺痛的，和/或是遲鈍，令人痛苦，彌散或灼燒的。疼痛也可以是集中的，發(fā)生在脊髓的后角、腦干和腦或外周，發(fā)生在損傷部位和外周組織。長時(shí)間出現(xiàn)的疼痛(即，持續(xù)的)一般稱作慢性疼痛。慢性疼痛的實(shí)例包括神經(jīng)病性疼痛、炎性疼痛和癌癥疼痛。這些疼痛可以與痛覺過敏和/或異常性疼痛有關(guān)，其中痛覺過敏是指對典型有害刺激的敏感性增高且異常性疼痛是指對典型非有害刺激的敏感性增高。
一類目前缺乏適當(dāng)藥學(xué)治療的慢性疼痛是神經(jīng)病性疼痛。神經(jīng)病性疼痛一般被認(rèn)為是由外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)被損害或病變引起的慢性疼痛。與神經(jīng)病性疼痛有關(guān)的病變的實(shí)例包括長期外周或中樞神經(jīng)元致敏、與神經(jīng)系統(tǒng)抑制和/或興奮功能受到損害有關(guān)的中樞敏化和副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)之間的異常相互作用。許多臨床癥狀與神經(jīng)病性疼痛有關(guān)或構(gòu)成神經(jīng)病性疼痛的基礎(chǔ)，包括例如糖尿病，切斷術(shù)的術(shù)后疼痛，背下部疼痛，癌癥，化學(xué)損傷或毒素，其他嚴(yán)重手術(shù)，由創(chuàng)傷性損害壓迫引起的外周神經(jīng)損害，營養(yǎng)缺乏，或感染例如帶狀皰疹或HIV。
目前有許多種類的藥物用于治療疼痛例如，非鎮(zhèn)靜性鎮(zhèn)痛藥例如阿斯匹林，對乙酰氨基酚或布洛芬；非甾族抗炎藥(NSAID)；鎮(zhèn)靜止痛藥例如嗎啡，氫嗎啡酮，芬太尼，可待因或度冷丁；甾族化合物例如強(qiáng)的松或地塞米松；三環(huán)抗抑郁藥例如阿米替林，去甲丙咪嗪，或丙咪嗪；抗癲癇藥例如加巴噴丁，卡馬西平，托吡酯，丙戊酸鈉或苯妥英；或這些藥物的聯(lián)合形式。
然而，這些藥物通常無法令人滿意地治療慢性的疼痛，并且可能存在副作用例如倦睡，頭暈，口干，體重增加，記憶力損傷，和/或直立性低血壓。
最新的令人感興趣的是N-甲基-D-天冬氨酸(″NMDA″)受體的抑制劑在治療疼痛中的應(yīng)用(此后稱作″NMDA受體拮抗劑″)。已經(jīng)證明NMDA受體參與許多過程包括，局部缺血后神經(jīng)元死亡，與記憶形成有關(guān)的突觸可塑性和持續(xù)疼痛過程中的中樞敏化?？梢韵嘈耪{(diào)節(jié)NMDA受體的谷氨酸在疼痛和尤其是慢性疼痛中起關(guān)鍵作用。
NMDA受體局限在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。NMDA受體是配體門控陽離子通道，當(dāng)它們被谷氨酸與甘氨酸合用激活時(shí)調(diào)控鈉、鉀和鈣離子的通量。
結(jié)構(gòu)上，NMDA受體被認(rèn)為包括含有兩種被稱作NR1和NR2的主要亞基的異源多體通道。這些亞基包含甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)，谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)和多胺結(jié)合位點(diǎn)。對于NR1亞基，已經(jīng)鑒定出復(fù)合剪接變體，而對于NR2亞基，已經(jīng)鑒定出四種獨(dú)立亞基型(NR2A，NR2B，NR2C，和NR2D)。NMDA受體還包含Mg++結(jié)合位點(diǎn)，該位點(diǎn)定位在NMDA受體的離子載體/通道復(fù)合物的內(nèi)部，它阻斷了離子的流出。苯環(huán)己哌啶，以及其他化合物，似乎與這個(gè)Mg++位點(diǎn)結(jié)合。PCP為了接近PCP受體，該通道必須首先由谷氨酸和甘氨酸打開(即，使用依賴性)。
已經(jīng)開發(fā)了不同的NMDA拮抗劑來與NMDA受體的這些位點(diǎn)相互作用。例如，NMDA受體谷氨酸位點(diǎn)拮抗劑是指那些與NR2亞基的谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)相互作用的拮抗劑。
已經(jīng)在臨床前模型中證實(shí)抑制疼痛的NMDA受體谷氨酸位點(diǎn)拮抗劑的實(shí)例包括CGS-19755(Selfotel；順式-4-磷酰甲基-2-哌啶羧酸)，CPP(3-(2-羧基哌嗪基-4-基)丙基-1-磷酸)和AP5(D-2氨基5-膦?；焖?。參見例如，Karlsten和Gordh，藥物and Aging 11398-412，(1997)。已經(jīng)確定其他NMDA受體拮抗劑在番木鱉葉鹼-非敏感性甘氨酸位點(diǎn)(甘氨酸β)例如L701324(7-氯-4-羥基-3-(3-苯氧基)苯基-2(1H)-喹啉)和在多胺位點(diǎn)例如芐哌芬醇相互作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有效抑制疼痛的非競爭性NMDA受體通道阻滯拮抗劑包括右美沙芬，氯胺酮，二甲金剛胺，和金剛烷胺。參見例如Hao等，Pain 66279-285(1996)；Chaplan等，J.Pharmacol.Exper.Ther.280829-838(1997)；Suzuki等，Pain 91101-109，(2000)；Bennett，J.Pain Symptom Management 19S2(2000)；Sang，J.Pain Symp.Manag.19(1)S21，(2000)。
NMDA受體拮抗劑已經(jīng)被應(yīng)用在臨床上來治療疼痛。例如，氯胺酮已經(jīng)被用于治療皰疹后神經(jīng)痛，幻覺性肢體疼痛，神經(jīng)損傷后疼痛，術(shù)后疼痛，和灼傷疼痛。另外，例如右美沙芬業(yè)已用來治療糖尿病性神經(jīng)病疼痛，和術(shù)后疼痛；和金剛烷胺已經(jīng)用于治療癌癥患者的疼痛。
這些NMDA受體拮抗劑的臨床應(yīng)用已受到在鎮(zhèn)痛劑量下副作用的限制，例如頭痛，運(yùn)動功能的失調(diào)如共濟(jì)失調(diào)，鎮(zhèn)靜和/或擬精神病作用例如頭暈，幻覺，焦慮，或認(rèn)知功能的障礙，參見例如，Hao等，Pain 66279-285(1996)；Chaplan等，J.Pharmacol.Exper.Ther.280829-838(1997)；Suzuki等，Pain 91101-109，(2000)；Bennett，J.Pain SymptomManagement 19S2(2000)；Sang，J.Pain Symp.Manag.19(1)S21，(2000)。例如，偶爾用于灼傷有關(guān)的頭痛的高親和性NMDA受體通道阻斷劑氯胺酮據(jù)報(bào)道存在副作用，由此限制了它在患者中的應(yīng)用(Pal等，Burns 23404-412，1997).另外，NMDA受體通道阻滯拮抗劑dizocilpine(MK-801)的開發(fā)由于類似于苯環(huán)己哌啶(即，PCP)引起的那些擬精神病作用而被停止。已經(jīng)建議低親和性通道阻滯劑例如右美沙芬，金剛烷胺和二甲金剛胺可能具有比高親和性阻滯劑更小的副作用(Rogawski，Trends Pharmacol.Sci.14325，1998)。為了支持這個(gè)觀點(diǎn)，右美沙芬在患有糖尿病性神經(jīng)病的患者中具有鎮(zhèn)痛作用同時(shí)副作用小于氯胺酮(Sang，J.Pain Symp.Manag.19(1)S21，2000)。同樣地，金剛烷胺減輕癌癥患者的手術(shù)性神經(jīng)病性疼痛同時(shí)副作用較小(Hewitt，Clin.J.Pain 16573，2000)。
然而，即使對于低親和性非競爭性NMDA受體通道阻滯拮抗劑，如同高親和性非競爭性拮抗劑，已經(jīng)存在阻礙其開發(fā)的不良擬精神病作用。例如，在臨床前模型中，親和性不同的NMDA受體通道阻滯劑一致地在受訓(xùn)大鼠中對鹽水和PCP之間的區(qū)別產(chǎn)生PCP-樣辨別刺激效應(yīng)。二甲金剛胺，氯胺酮和dizocilpine均在大鼠中替代PCP-樣辨別刺激效應(yīng)(Nicholson等，Behav.Pharmacol.9(3)231-243，1998；Mori等，Behav.Brain Res.11933-40，2001)。此外，如同PCP般，二甲金剛胺在猴子中保持了自給藥行為，這暗示可能在人體中具有濫用潛在性(Nicholson等，Behav.Pharmacol.9(3)231-243，1998)。使用依賴性NMDA受體通道阻滯劑還可以提高心律和血壓，由此可能進(jìn)一步限制其臨床應(yīng)用。
雖然NMDA受體谷氨酸拮抗劑在人體中不存在該程度的擬精神病副作用或在非人體中PCP-樣辨別刺激效應(yīng)(參見例如，Baron和Woods，Psychopharmacol.118(1)42-51，(1995)；Mori等，Behav.Brain Res.11933-40，(2001)；France等，J.Pharmaco.Exper.Ther.257(2)727-734，(1991)；France等，Eur.J.Pharmacol.159(2)133-139，(1989))，已經(jīng)證實(shí)它們具有許多不良副作用。例如，已經(jīng)證實(shí)NMDA谷氨酸拮抗劑CGS-19755在行為有效劑量下在小鼠和大鼠的cingulateandretrosplenial皮質(zhì)的某些層中具有暫時(shí)的、可逆的空泡誘導(dǎo)作用(即，有效性/-空泡形成比例為1)。參見例如，Herring等，顯示興奮的AminoAcids Clinical Results with Antagnist，Academic Press出版，Chptr1(1997)。雖然空泡形成的功能意義還不清楚，已有的研究提出這種空泡形成與NMDA受體拮抗劑產(chǎn)生的擬精神病作用有關(guān)(參見例如，Olney等，Science，2441630-1632，1989；Olney等，Science 2541515-1518，1991)并且在dizocilpine的情況中可能導(dǎo)致有限的神經(jīng)元細(xì)胞死亡(Fix等，Exp.Neurol.123204-215，1993)。
所以，希望發(fā)現(xiàn)其他有效治療疼痛的化合物。優(yōu)選這些化合物具有減小的副作用和/或在治療疼痛中更有效。
Kinney等的U.S.專利No.5,168,103(此后為″Kinney″)公開了某些[[2-(氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]烷基]-酸衍生物用作神經(jīng)保護(hù)劑和抗驚厥藥物。這些[[2-(氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]烷基]-酸衍生物被公開是有效治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的競爭性NMDA拮抗劑，例如驚厥，腦細(xì)胞損傷和有關(guān)的神經(jīng)變性疾病。
Kinney專利中公開的一種化合物，[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7-烯-2-基)乙基]磷酸的副作用，早已在歐洲進(jìn)行的I期臨床研究中在健康志愿者進(jìn)行過評估。該研究涉及開發(fā)這種化合物用于治療患者中的中風(fēng)相關(guān)性局部缺血(Bradford等，Stroke and CerebralCirculation abstract，1998)。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)Kinney中的環(huán)丁烯衍生物在多種臨床前疼痛模型中有效治療疼痛。例如，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)這些環(huán)丁烯衍生物可以在本文試驗(yàn)的比較物(comparitor)NMDA受體拮抗劑不起作用的條件下減輕疼痛。
而且，這些環(huán)丁烯衍生物令人驚奇地在緩解疼痛的劑量下沒有已知NMDA受體拮抗劑所產(chǎn)生的一定程度的不良副作用。
例如，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)Kinney公開的化合物，例如[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7-烯-2-基)乙基]磷酸，與在減輕疼痛所需劑量下其他已報(bào)道的競爭性谷氨酸拮抗劑(CGS-19755)、競爭性多胺拮抗劑(芐哌芬醇)和使用依賴性通道阻滯劑(MK-801，二甲金剛胺；dizocilipine，氯胺酮)相比在臨床前模型中不會導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)或鎮(zhèn)靜，在下文中將作詳細(xì)描述。而且，如上所述，某些NMDA受體拮抗劑，例如發(fā)現(xiàn)CGS-19755在小鼠和大鼠的cingulate和retrosplenial皮質(zhì)的某些層中具有暫時(shí)的、可逆的空泡誘導(dǎo)作用。與在行為有效劑量下引起空泡形成的CGS-19755相反，環(huán)丁烯衍生物例如[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7-烯-2-基)乙基]磷酸具有的有效性/-空泡形成比大至16。而且，與上面所述的NMDA受體通道阻滯拮抗劑不同，所述的環(huán)丁烯衍生物例如[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7-烯-2-基)乙基]磷酸在大鼠中不會代替PCP，暗示了這種化合物與PCP-樣擬精神病效應(yīng)或含PCP-氧濫用傾向無關(guān)。此外，[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7-烯-2-基)乙基]磷酸在比局部缺血模型中有效高4-10倍的劑量下可避免多種PCP-樣效應(yīng)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種治療哺乳動物中的疼痛的方法，其包括給需要這種治療的哺乳動物施用疼痛治療有效量的至少一種具有式(I)的化合物 其中R1是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基或7-12個(gè)碳原子的苯基烷基；R2是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基，2-6個(gè)碳原子的鏈烯基或7-12個(gè)碳原子的苯基烷基；或R1和R2一起是Z，它是-CH2CH2-，-CH2C(R6)(R7)CH2-或-CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-，其中R6，R8和R10獨(dú)立地是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基或羥基并且R7，R9和R11獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；
A是1-6個(gè)碳原子的亞烷基或2-6個(gè)碳原子的亞烯基；X是CO2R3，P(O)(OR4)(OR5)，3，5-二氧代-1，2，4-氧雜二氮雜環(huán)戊烷-2-基或5-四唑基，其中R3，R4和R5獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；或其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其含有疼痛治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R1和R2一起構(gòu)成Z，并且其余可變部分定義如上；和至少一種藥學(xué)載體。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，這種組合物還含有藥學(xué)有效量的至少一種疼痛緩解劑。還提供含有疼痛治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽和藥學(xué)有效量的至少一種疼痛緩解劑的藥物組合物。
本發(fā)明還提供用于治療哺乳動物的疼痛的單位劑型的藥物組合物和為單位劑型的含式(I)化合物的治療包裝。
發(fā)明詳述本發(fā)明中有效治療疼痛的化合物包括式(I)的環(huán)丁烯衍生物 其中R1是氫1-6個(gè)碳原子的烷基或7-12個(gè)碳原子的苯基烷基；R2是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基，2-6個(gè)碳原子的鏈烯基或7-12個(gè)碳原子的苯基烷基；或R1和R2一起構(gòu)成Z，它是-CH2CH2，CH2C(R6)(R7)CH2-或-CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-，其中R6，R8和R10獨(dú)立地是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基或羥基并且R7，R9和R11獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；A是1-6個(gè)碳原子的亞烷基或2-6個(gè)碳原子的亞烯基；X是CO2R3，P(O)(OR4)(OR5)，3，5-二氧代-1，2，4-氧雜二氮雜環(huán)戊烷-2-基或5-四唑基，其中R3，R4和R5獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；或其藥學(xué)可接受鹽。
R1-11的烷基和A的亞烷基的實(shí)例是直鏈或支鏈基團(tuán)例如甲基，乙基，丙基(例如正丙基，異丙基)，丁基(例如正丁基，異丁基)，戊基(例如正戊基，異戊基)或己基。本發(fā)明優(yōu)選的烷基具有1-4個(gè)碳原子。R2的鏈烯基和A的亞烯基的實(shí)例為直鏈或支鏈一-，二-，或多不飽和基團(tuán)，例如乙烯基，丙-1-烯基，烯丙基，甲代烯丙基，丁-1-烯基，丁-2-烯基或丁-3-烯基。
R1和R2的苯基烷基的實(shí)例是那些其中烷基部分為含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳鏈的基團(tuán)例如芐基，苯乙基，3-苯基丙基，或4-苯基丁基。
R1的優(yōu)選值為氫，甲基，乙基或芐基。R2的優(yōu)選值為氫，甲基，乙基，烯丙基，甲代烯丙基或芐基。
其他優(yōu)選值為當(dāng)R1和R2一起構(gòu)成式(II)中的部分Z 其中Z是-CH2CH2-，-CH2C(R6)(R7)CH2-，或-CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-，并優(yōu)選-CH2C(R6)(R7)CH2-，其中R6，R8和R10獨(dú)立地是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基或羥基并且R7，R9和R11獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基。優(yōu)選地，R6-R11是氫。
對于A，亞烷基的優(yōu)選實(shí)例是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，例如-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-，-(CH2)3-，或-(CH2)4-。對于A亞烯基的優(yōu)選實(shí)例是適宜具有2-4個(gè)碳原子的順式或反式基團(tuán)，例如-CH2-CH＝CH-，-CH＝C(CH3)-，-C(CH3)＝CH-，-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-或-CH2-CH＝C(CH3)-。優(yōu)選A為1-4個(gè)碳原子的亞烷基或反式-2-亞丁基。X的優(yōu)選取代基是羧基，膦?；?-四唑基。
在本發(fā)明的首選實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物具有式(III)
其中A和X定義如上。
本發(fā)明的化合物還包括式(I)的化合物的藥學(xué)可接受鹽。所謂″藥學(xué)可接受鹽″是指通過藥學(xué)可接受堿或酸和式(I)的化合物的加成形成相應(yīng)鹽的任何化合物。術(shù)語″藥學(xué)可接受″是指在應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域中毒理學(xué)前景可接受且與活性成分沒有不良相互作用的物質(zhì)。優(yōu)選地，藥學(xué)可接受鹽是式(I)的化合物的堿金屬(鈉，鉀，鋰)或堿土金屬(鈣，鎂)鹽，或式(I)的化合物與衍生自銨或堿性胺的藥學(xué)可接受陽離子的鹽。后者的實(shí)例包括，但不限于，銨，一-，二-，或三甲基銨，一-，二-，或三乙基-銨，一-，二-，或三丙基銨(異和正)，乙基二甲基-銨，芐基二甲基銨，環(huán)己基銨，芐基銨，二芐基銨，哌啶鎓，嗎啉鎓，吡咯烷鎓，哌嗪鎓，1-甲基哌啶鎓，1-異丙基吡咯烷鎓，1，4-二甲基哌嗪鎓，1-正丁基-哌啶鎓，2-甲基哌啶鎓，1-乙基-2-甲基哌啶鎓，一-，二-，或三乙醇銨，三-(羥基甲基)甲基銨，或苯基一乙醇-銨。
本發(fā)明所述的化合物可以通過1992年12月1日授權(quán)的U.S.專利No.5,168,103(Kinney等)所述的方法制備，其全文內(nèi)容在此引入作為參考。本發(fā)明的化合物還可以通過U.S.專利Nos.5,240,946(Kinney等)、5,990,307(Asselin等)或6,011,168(Asselin等)所述的方法制備；這些專利的內(nèi)容也全文引入作為參考。
適用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括下列化合物或其藥學(xué)可接受鹽N-(2-氨基-3，4，二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)β-丙氨酸；2-[2-[(2-氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]乙基]-1，2，4-氧雜二氮雜環(huán)戊烷-3，5-二酮；N-(2-氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)-N-(2-丙烯基)甘氨酸；[2-[(2-氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]乙基]膦酸；[(E)-4-[(2-氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]-2-丁烯基]膦酸；乙基]膦酸；[2-(7，8-二氧代-2，5-二氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-1(6)-烯-2-基)乙基]膦酸；[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸；[2-(4-羥基-8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)烯-2-基)乙基膦酸；8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-乙酸；2-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]-壬-1-(7)-烯-8，9-二酮；或[2-(9，10-二氧代-2，7-二氮雜二環(huán)[6.2.0]癸-1(8)-烯-2-基)乙基]膦酸。
在本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方式中，用于治療疼痛的化合物是[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸，具有下式 或其藥學(xué)可接受鹽形式。
不以任何方式受理論約束，確信本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物對于NMDA受體上的某些結(jié)合位點(diǎn)具有獨(dú)特的親和性和選擇性。這種獨(dú)特的親和性和選擇性被認(rèn)為提供了在較低劑量下對疼痛的有效治療和/或在減輕疼痛所需劑量下不引起副作用。
本發(fā)明所述的環(huán)丁烯衍生物按照本發(fā)明的方法有效治療哺乳動物中的疼痛。此處所謂″治療″，是指部分或完全減輕、抑制、改善和/或緩解疼痛。例如，在此使用的″治療″包括在一段時(shí)間內(nèi)部分或完全減輕、抑制或緩解疼痛?！逯委煛暹€包括完全緩解疼痛。
本發(fā)明所用的化合物適用于治療哺乳動物例如人中多種不同類型的疼痛。譬如，本發(fā)明的化合物有效治療急性疼痛(短時(shí)間)或慢性疼痛(有規(guī)律反復(fù)發(fā)作或持續(xù))。這種疼痛還可以位于中樞或外周。
可以按照本發(fā)明的方法治療的急性或慢性疼痛的實(shí)例包括炎性疼痛，肌肉骨骼疼痛，多骨疼痛，腰骶疼痛，頸或背上部疼痛，內(nèi)臟疼痛，軀體疼痛，神經(jīng)病性疼痛，癌性疼痛，損傷或手術(shù)引起的疼痛例如灼傷疼痛，或頭痛例如偏頭痛或緊張性頭痛，或這些疼痛的聯(lián)合形式。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)懂得這些疼痛可能彼此重疊。例如，炎癥引起的疼痛還可以在性質(zhì)上是內(nèi)臟或肌肉骨骼性的。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明所用的化合物施用給哺乳動物來治療慢性疼痛例如神經(jīng)病性疼痛，例如與外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損或病變有關(guān)的神經(jīng)病性疼痛；癌癥疼痛；內(nèi)臟疼痛，例如與腹部、骨盆和/或會陰區(qū)域或胰腺炎有關(guān)的內(nèi)臟疼痛；肌肉骨骼疼痛，例如與被下部或上部、脊柱、fibromylagia、顳下頜關(guān)節(jié)或肌筋膜疼痛綜合征有關(guān)的；多骨疼痛，例如與骨或關(guān)節(jié)變性疾病有關(guān)的疼痛，例如骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或脊柱狹窄；頭痛例如偏頭痛或緊張性頭痛；或與感染有關(guān)的疼痛，例如HIV，鐮刀細(xì)胞貧血癥，自身免疫性障礙，多發(fā)性硬化，或炎癥，例如骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明所用的化合物按照本發(fā)明所述的方法用于治療慢性疼痛，它是神經(jīng)病性疼痛、內(nèi)臟疼痛、肌肉骨骼疼痛、多骨疼痛、頭痛、癌性疼痛或炎性疼痛或其聯(lián)合形式。炎性疼痛可以與多種醫(yī)學(xué)病癥有關(guān)，例如骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，手術(shù)，或損傷。神經(jīng)病性疼痛可以與例如糖尿病性神經(jīng)病，外周神經(jīng)痛，皰疹后神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)病，腰部或子宮頸神經(jīng)根病，fibromyalgia，舌咽神經(jīng)痛，反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良，casualgia，丘腦綜合征，神經(jīng)根撕脫，或外周和/或損害引起的導(dǎo)致外周和/或中樞敏化的神經(jīng)損傷，例如幻肢疼痛，反射交感神經(jīng)營養(yǎng)不良或胸廓切開術(shù)后疼痛，癌癥，化學(xué)損傷，毒素，營養(yǎng)缺乏，或病毒或細(xì)菌感染例如帶狀皰疹或HIV，或其聯(lián)合形式。本發(fā)明的化合物的應(yīng)用方法進(jìn)一步包括治療，其中神經(jīng)病性疼痛是由轉(zhuǎn)移性浸潤、肥胖性痛、灼傷或與丘腦疾病有關(guān)的中樞疼痛癥所繼發(fā)的病癥。
如上所述，本發(fā)明的方法可以用來治療軀體和/或內(nèi)臟性疼痛。例如，可以按照本發(fā)明的方法治療的軀體疼痛包括與在手術(shù)、牙科處理、灼傷或創(chuàng)傷性機(jī)體損害過程中遭受的結(jié)構(gòu)或軟阻滯損傷有關(guān)的疼痛?？梢园凑毡景l(fā)明的方法治療的內(nèi)臟疼痛的實(shí)例包括那些與內(nèi)部器官的疾病有關(guān)或?qū)е碌奶弁矗龅募膊±鐫冃越Y(jié)腸炎，應(yīng)激性腸綜合征，應(yīng)激性膀胱，克羅恩氏病，類風(fēng)濕性(關(guān)節(jié)痛)，腫瘤，胃炎，胰腺炎，器官的感染，或膽道疾病，或其聯(lián)合形式。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)理解按照本發(fā)明的方法治療的疼痛還可以與痛覺過敏、異常性痛疼或兩者的病癥有關(guān)。而且，慢性疼痛可以存在或不存在外周或中樞敏化。
適用于本發(fā)明的化合物還可以用來治療與女性疾病有關(guān)的急性和/或慢性疼痛，其也可以稱作為女性特有的疼痛。此類疼痛包括只有或主要由女性遭受的疼痛，包括與月經(jīng)、排卵、妊娠或分娩、流產(chǎn)、異位妊娠、退行性月經(jīng)、卵泡或黃體囊腫的破裂、骨盆內(nèi)酯的刺激、子宮纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、感染和炎癥、骨盆器官局部缺血、梗阻、腹內(nèi)粘連、骨盆內(nèi)酯的解剖學(xué)畸形、卵巢膿腫、骨盆支持的喪失、腫瘤、骨盆充血有關(guān)的疼痛或非婦科原因?qū)е碌奶弁础?br> 適用于本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物可以以不同的方式給藥，例如通過口服，肌肉內(nèi)，腹膜內(nèi)，硬膜外，鞘內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮下，粘膜內(nèi)例如舌下或鼻內(nèi)，或透皮給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明所用的化合物經(jīng)口服、內(nèi)膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。
本發(fā)明所用的化合物是以疼痛治療有效量施用給需要治療疼痛的哺乳動物。在此使用的″疼痛治療有效量″至少是環(huán)丁烯衍生物或其藥學(xué)可接受鹽形式的最小量，其治療所述的疼痛。為了測定疼痛治療中所施用化合物的疼痛治療有效量，主治醫(yī)生可以，例如，通過遞增劑量片劑給藥的環(huán)丁烯衍生物在患者中的作用，例如口服劑量，優(yōu)選約3mg/kg-約1000mg/kg直至達(dá)到所需的癥狀緩解水平。則可以改進(jìn)連續(xù)給藥方案來獲得預(yù)期效果，并且口服劑量的范圍優(yōu)選約150mg/天-約900mg/天。類似方法隨后可以基于生物利用度數(shù)據(jù)測定其他給藥途徑的有效劑量范圍，例如通過靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)途徑的。例如，評價(jià)靜脈內(nèi)劑量應(yīng)優(yōu)選約3mg/天-約50mg/天。
雖然所述的環(huán)丁烯衍生物作為治療疼痛的唯一活性成分可以按照本發(fā)明的方法測定，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)所述的環(huán)丁烯衍生物也與一種或多種其他疼痛緩解劑一起給藥。所謂″疼痛緩解劑″是指任何直接或間接治療疼痛癥狀的藥物。間接疼痛緩解劑的實(shí)例包括例如抗炎藥，例如抗類風(fēng)濕藥物。
一種或多種其他疼痛緩解劑可以同時(shí)給藥(例如在相同時(shí)間內(nèi)單獨(dú)給藥，或共同存在于一種藥物組合物中)，和/或與一種或多種本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物順序給藥。優(yōu)選地，所述的環(huán)丁烯衍生物和一種或多種疼痛緩解劑以這樣的方式給藥，即使上述兩者在某段時(shí)間內(nèi)存在于哺乳動物機(jī)體內(nèi)用于治療疼痛。
其他疼痛緩解劑的給藥方法可以與所述環(huán)丁烯衍生物所采用的給藥途徑相同或不同。例如，其他疼痛緩解劑可以是通過口服，肌肉內(nèi)，腹膜內(nèi)，硬膜外，鞘內(nèi)，靜脈內(nèi)，粘膜內(nèi)(例如通過鼻內(nèi)或舌下)，皮下或透皮給藥。優(yōu)選的給藥途徑應(yīng)依賴于選擇的特定疼痛緩解劑及其所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的推薦給藥途徑。例如，阿片類優(yōu)選通過口服、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥途徑施用。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解其他疼痛緩解劑對哺乳動物的給藥劑量應(yīng)依賴于所述的特定疼痛緩解劑和所需給藥途徑。因此，其他疼痛緩解劑可以按照所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的實(shí)踐操作和給藥，例如公開在參考文獻(xiàn)中的那些，如the Physicians′Desk Reference，55版，2001，MedicalEconomics Co.，Inc.，Montvale，NJ出版。
可以與本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物一起給藥的疼痛緩解劑的實(shí)例包括鎮(zhèn)痛劑，例如非鎮(zhèn)靜性鎮(zhèn)痛劑或鎮(zhèn)靜性鎮(zhèn)痛劑；抗炎藥例如非甾族抗炎藥(NSAID)，甾族或抗類風(fēng)濕性藥物；偏頭痛制劑例如腎上腺素能阻滯劑，麥角衍生物，或異美汀；三環(huán)抗抑郁藥例如阿米替林，去甲丙咪嗪，或丙咪嗪；抗癲癇藥例如加巴噴丁，卡馬西平，托吡酯，丙戊酸鈉或苯妥英；α2激動劑；或選擇性5-羥色胺攝取抑制劑/-選擇性去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑，或其聯(lián)合形式。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解下面描述的一些藥物發(fā)揮減輕多種病癥的作用，例如疼痛和炎癥，而且其他藥物只可減輕一種癥狀例如疼痛。具有多種性質(zhì)的藥物的一個(gè)具體實(shí)例是阿斯匹林，而阿斯匹林在以高劑量給藥時(shí)是抗炎藥，但在低劑量時(shí)僅僅是鎮(zhèn)痛劑。所述的疼痛緩解劑可以包括任何上述藥物的聯(lián)合，例如，所述的疼痛緩解劑可以是非鎮(zhèn)靜性鎮(zhèn)痛劑與鎮(zhèn)靜性鎮(zhèn)痛劑的聯(lián)合。
適用于本發(fā)明的非鎮(zhèn)靜性鎮(zhèn)痛劑包括，例如，水楊酸類例如阿斯匹林，布洛芬(MOTRIN；，ADVIL；)，酮洛芬(ORUDIS)，萘普生(NAPROSYN；)，對乙酰氨基酚，吲哚美辛或其聯(lián)合形式?？梢耘c環(huán)丁烯衍生物聯(lián)合使用的鎮(zhèn)靜性鎮(zhèn)痛劑的實(shí)例包括阿片類鎮(zhèn)痛劑例如芬太尼，舒芬太尼，嗎啡，氫嗎啡酮，可待因，羥考酮，丁丙諾啡或其藥學(xué)可接受鹽或其聯(lián)合形式?？梢耘c所述環(huán)丁烯衍生物聯(lián)合使用的抗炎藥的實(shí)例包括但不限于阿斯匹林；布洛芬；酮洛芬；萘普生；依托度酸(LODINE；)；COX-2抑制劑例如celecoxib(CELEBREX)，rofecoxib(VIOXX；)，valdecoxib(BEXTRA)，parecoxib，etoricoxib(MK663)，deracoxib，2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺?；?苯基)-吡唑并[1，5-b]噠嗪，4-(2-氧代-3-苯基-2，3-二氫惡唑-4-基)苯磺酰胺，darbufelone，flosulide，4-(4-環(huán)己基-2-甲基-5-惡唑基)-2-氟苯磺酰胺)，meloxicam，nimesulide，1-甲基磺?；?4-(1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-2，4-二烯-3-基)苯，4-(1，5-二氫-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-(2)-苯并硫代吡喃并(4，3-c)吡唑-1-基)苯磺酰胺，4，4-二甲基-2-苯基-3-(4-甲基磺?；?苯基)環(huán)丁烯酮，4-氨基-N-(4-(2-氟-5-三氟甲基)-噻唑-2-基)-苯磺酰胺，1-(7-叔丁基-2，3-二氫-3，3-二甲基-5-苯并呋喃基)-4-環(huán)丙基丁-1-酮，或其生理可接受鹽、酯或溶劑化物；舒林酸(CLINORIL)；雙氯酚酸鈉(VOLTAREN)；吡羅昔康(FELDENE)；二氟尼柳(DOLOBID)；那布米酮(RELAFEN)；惡丙嗪(DAYPRO)；吲哚美辛(INDOCIN)；或甾族化合物例如PEDIAPED強(qiáng)的松龍磷酸鈉口服溶液；SOLU-MEDROL注射用甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉，PRELONE牌和強(qiáng)的松龍?zhí)菨{。
優(yōu)選用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的抗炎藥的其他實(shí)例包括萘普生，它是以Roche Labs提供的EC-NAPROSY緩釋片、NAPROSYN、ANAPROX和ANAPROXDS片和NAPROSYN混懸液的形式商購，CELEBRE牌的celecoxi片劑，VIOXX牌的rofecoxib，CELESTONE牌的倍他米松，CUPRAMINE牌的青霉胺膠囊，DEPEN牌的滴定青霉胺片劑，DEPO-MEDROL牌的醋酸甲基強(qiáng)的松龍可注射混懸液，ARAVATMleflunomide片，AZULFIDLINE EN-tabs牌的柳氮磺吡啶緩釋片，F(xiàn)ELDENE牌的吡羅昔康膠囊，CATAFLAM雙氯酚酸甲片劑，VOLTAREN雙氯酚酸鈉緩釋片，VOLTAREN-XR雙氯酚酸鈉長效釋放片，或ENBRELetanerecept產(chǎn)品。
治療炎癥、尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其他試劑的實(shí)例包括免疫抑制劑例如GENGRAFTM牌環(huán)孢菌素膠囊，NEORAL牌環(huán)孢菌素膠囊或口服溶液，或IMURAN牌硫唑嘌呤片劑或IV注射劑；INDOCIN牌吲哚美辛膠囊、口服混懸劑或栓劑；PLAQUENIL牌硫酸羥氯喹；或REMICADEinfliximab重組體的IV注射劑；或昂貴的化合物例如金諾芬或MYOCHRISYINE硫代蘋果酸金鈉注射劑。
適用于本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物還可以與一種或多種其他藥學(xué)活性劑一起給藥，例如那些用于治療任何存在于哺乳動物中的與哺乳動物所受疼痛有關(guān)或無關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥的藥物。此類藥學(xué)活性劑的實(shí)例包括抗血管生成藥物、抗瘤形成藥物、抗糖尿病藥物、抗感染藥或胃腸道藥物，或其聯(lián)合形式。
藥學(xué)活性劑的更加全面的目錄，包括疼痛減輕藥，可以參見Physicians’Desk Reference，55版，2001，Medical Economics Co.，Inc.，出版，Montvale，NJ。這些藥物各自可以按照該技術(shù)領(lǐng)域已知的藥學(xué)有效劑量和方案給藥，例如那些在Physicians′Desk Reference，55版，2001，Medical Economics Co.，Inc.出版，Montvale，NJ中描述的產(chǎn)品。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，至少一種環(huán)丁烯衍生物與至少一種阿片鎮(zhèn)痛劑按照在此所述的方法一起給藥。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)適用于本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物，當(dāng)與至少一種阿片鎮(zhèn)痛劑例如嗎啡一起給藥時(shí)，具有協(xié)同減輕疼痛感、增加疼痛減輕的時(shí)間和/或與其他可比NMDA拮抗劑相比很大程度地減少副作用的有益效果.
適用于本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物可以單純(即，本身)或以藥物組合物給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何形式例如液體或固體形式。
藥物組合物，除了含有疼痛治療有效量的一種或多種本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物以外，可以包括所屬領(lǐng)域技術(shù)人員用于配制藥物組合物已知的一種或多種組分。所述的組分包括例如，載體(例如，固體或液體形式)，矯味劑，潤滑劑，增溶劑，助懸劑，填充劑，助流劑，壓縮助劑，粘合劑，片劑崩解劑，包封材料，乳化劑，緩沖劑，防腐劑，甜味劑，增稠劑，著色劑，粘度調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定劑或嗅覺調(diào)節(jié)劑，或其聯(lián)合形式。
固體藥物組合物優(yōu)選含有一種或多種固體載體，并且選擇性地含有一種或多種其他添加劑例如矯味劑，潤滑劑，助溶劑，助懸劑，填充劑，助流劑，壓縮助劑，粘合劑或片劑崩解劑或包封材料。適當(dāng)?shù)墓腆w載體包括，例如，磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石粉，蔗糖，乳糖，糊精，淀粉，明膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，低熔點(diǎn)蠟或離子交換樹脂，或其聯(lián)合形式。在散劑藥物組合物中，載體優(yōu)選是微粉化固體，其與微粉化活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必要壓縮性質(zhì)的載體以適當(dāng)比例混合，并且選擇性地與其他添加劑混合，和壓縮為所需形狀和大小。固體藥物組合物，例如散劑和片劑，優(yōu)選含有至多99％的活性成分。
液體藥物組合物優(yōu)選含有一種或多種環(huán)丁烯衍生物和一種或多種液體載體用于形成溶液、混懸劑、乳劑、糖漿劑、酏劑或加壓組合物。
藥學(xué)可接受液體載體包括例如水，有機(jī)溶劑，藥學(xué)可接受油或脂肪，或其聯(lián)合形式。液體載體可以含有其他適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)添加劑例如增溶劑，乳化劑，緩沖劑，防腐劑，甜味劑，矯味劑，助懸劑，增稠劑，著色劑，粘度調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定劑或溴覺調(diào)節(jié)劑，或其聯(lián)合形式。
適合口服或非腸道給藥的液體載體的實(shí)例包括水(優(yōu)選含有添加劑例如纖維素衍生物，如羧甲基纖維素鈉)，醇或其衍生物(包括一元醇或多元醇例如二醇類)或油(例如，分餾椰油和花生油)。為了非腸道給藥所述的載體還可以是油酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。用于加壓組合物的液體載體可以是鹵代烴類或其他藥學(xué)可接受拋射劑。
可以是滅菌溶液或混懸劑的液體藥物組合物可以經(jīng)非腸道給藥，例如提供肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下注射。用于口服或透內(nèi)膜給藥的藥物組合物可以是液體或固體組合物形式。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的藥物組合物，除了含有所述的環(huán)丁烯衍生物以外還可以含有藥學(xué)有效量的一種或多種上述疼痛緩解劑，和/或藥學(xué)有效量的一種或多種上述其他藥學(xué)活性劑。所以，本發(fā)明還提供一種治療疼痛的藥物組合物，該組合物含有疼痛治療有效量的至少一種適用于本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物和藥學(xué)有效量的至少一種上述疼痛緩解劑。在一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的疼痛緩解劑包括阿片鎮(zhèn)痛劑。
優(yōu)選該藥物組合物為單位劑型，例如片劑或膠囊。以這樣的形式，所述的組合物進(jìn)一步分為含有適量活性成分的單位劑量。該單位劑型可以是包裝組合物，例如小包的粉，瓶，安瓿，預(yù)填裝注射器或含液體的小藥囊。該單位劑型可以是，例如，膠囊或片劑本身，或它可以是適當(dāng)數(shù)量的此類組合物的包裝形式。
所以，本發(fā)明還提供用于哺乳動物中的疼痛的單位劑型的藥物組合物，其中含有疼痛治療有效量的至少一種本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，優(yōu)選的疼痛治療有效單位劑量應(yīng)依賴于例如給藥的方法。例如，口服給藥的單位劑量優(yōu)選范圍在約75mg-約300mg，且更優(yōu)選約100mg-約300mg的本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物。
本發(fā)明還提供一種將本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物分配給治療疼痛的哺乳動物的藥物包裝。優(yōu)選地，該治療包裝含有一個(gè)或多個(gè)單位劑量的環(huán)丁烯衍生物和含有該一個(gè)或多個(gè)單位劑量的容器，并且貼有指導(dǎo)該包裝在治療哺乳動物中疼痛的用途的標(biāo)簽。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，單位劑型是片劑或膠囊形式。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，各單位劑量為疼痛治療有效量。
實(shí)施例評估本發(fā)明所用的環(huán)丁烯衍生物在治療疼痛中的有效性。也測試已知可減輕疼痛的NMDA受體拮抗劑作為比較。
本文所述的試驗(yàn)方法已經(jīng)為其他所屬領(lǐng)域技術(shù)人員用于評價(jià)化合物的鎮(zhèn)痛作用。參見例如，Bennett GJ和Xie TK，A peripheralmononeuropathy in rats produces disorders of Pain sensation like thoseseen in man，Pain 3387-107(1988)；Chaplan SR，Bach RW，Pogrel JWChung JM和Yaksh TL，Quantitative assessment of tactile allodynia inthe rats paw，J.Neurosci.Methods 5355-63(1994)；和Mosconi T和Kruger L，F(xiàn)ixed-diameter polyethylene cuffs applied to the rats Sciatcnerve induce a painful neuropathyultrastructural morphometric ahalysisof axonal alterations Pain 6437-57(1996)。
對象各個(gè)圈養(yǎng)的Spraque-Dawley大鼠隨意接受大鼠食物和水。實(shí)施12小時(shí)光照/12小時(shí)黑暗循環(huán)(光照自6:00am至6:00pm)。動物的維持和研究是按照National Institutes of Health Committee on LaboratoryAnimal Resources提供的指南進(jìn)行。這些對象用于下列試驗(yàn)中。
試驗(yàn)化合物實(shí)施例中試驗(yàn)的環(huán)丁烯衍生物是A.[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(稱作化合物A)；和B.2-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]-壬-1-(7)-烯-8，9-二酮(稱作化合物B)。
化合物A和B分別按照Asselin的U.S.專利No.5,990,307和Kinney等的U.S.專利No.5,168,103所述的方法制備。
本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物與一種或多種減輕疼痛的下列已知NMDA拮抗劑進(jìn)行比較二甲金剛胺，得自RBI(Natick，MA)dizocilipine，得自RBI(Natick，MA)氯胺酮，得自Fort Dodge(Fort Dodge，10)芐哌芬醇，得自Sigma(St.Louis，MO)CGS-19755，得自Tocris(Ellisville，MO)氯胺酮和dizocilpine是高親和性使用依賴性NMDA受體通道阻滯劑，而二甲金剛胺是中等親和性使用依賴性NMDA受體通道阻滯劑。CGS-19755是競爭性NMDA拮抗劑和芐哌芬醇是競爭性多胺拮抗劑。
試驗(yàn)方法1前列腺素E2-誘發(fā)的熱超敏性。
將尾的末端10cm置于含熱水的熱水瓶中，該熱水溫?zé)岬?8，42，46，50，54或58℃。動物從水中抽出尾部的以秒計(jì)的潛伏期用作感受傷害的量度。如果動物在20秒內(nèi)沒有抽出尾部，試驗(yàn)者取出尾部并記錄最大潛伏期為20秒。
在評估基線熱敏感性之后，通過0.1mg前列腺素E2(PGE2)的50μL注射劑注射到尾部末端1cm處來產(chǎn)生熱超敏性。溫度-效應(yīng)曲線是在PGE2注射之前(基線)和之后(15，30，60，90和120分鐘)得到。在其他動物(例如，猴子；Brandt等，J.Pharmacol.Exper.Ther.296939，2001)中的已有研究和由目前研究的結(jié)果證實(shí)PGE2產(chǎn)生劑量-和時(shí)間-依賴性的熱超敏，其在注射后15分鐘時(shí)達(dá)到峰值且在2小時(shí)后消失。
單一化合物的研究.藥物逆轉(zhuǎn)PGE2-誘發(fā)的熱超敏性的能量利用單劑量時(shí)間-過程法評估。
在這種方法下，將被測化合物的一個(gè)劑量經(jīng)腹膜內(nèi)(IP)、口服(PO)或鼻內(nèi)(IN)在注射PGE2之前30分鐘給藥。在PGE2注射后30分鐘評估觸覺敏感性。
組合化合物的研究。進(jìn)行采用NMDA受體拮抗劑與mu阿片激動劑嗎啡的組合研究。將最小有效劑量的嗎啡(5.6mg/kg)單獨(dú)給藥和與無效劑量的NMDA受體拮抗劑在熱水尾部抽出熱試驗(yàn)中一起給藥。試驗(yàn)之前30分鐘同時(shí)IP給予化合物。
在PGE2-誘發(fā)的熱超敏性試驗(yàn)中也進(jìn)行采用NMDA受體拮抗劑與mu阿片激動劑嗎啡的組合研究。嗎啡完全逆轉(zhuǎn)熱超敏性(即恢復(fù)到基線)的劑量(5.6mg/kg)單獨(dú)給藥和與多劑量的NMDA受體拮抗劑在PGE2-誘發(fā)的熱水尾部抽出熱試驗(yàn)中一起給藥?；衔锱cPGE2同時(shí)IP給藥，其在試驗(yàn)之前30分鐘時(shí)施用。
試驗(yàn)方法1數(shù)據(jù)分析—由各溫度-效應(yīng)曲線計(jì)算出產(chǎn)生尾部抽出潛伏期半數(shù)最大增量時(shí)的溫度(即，T10)。該T10是通過內(nèi)推法由溫度-效應(yīng)曲線上10秒上下的點(diǎn)繪制的線。由這些研究，熱超敏性定義為在溫度-效應(yīng)曲線中向左方的移動且T10值減小。熱超敏性的逆轉(zhuǎn)定義為恢復(fù)到溫度-效應(yīng)曲線的基線和T10值并且按照下列公式計(jì)算 其中T10藥物+PGE2是藥物與PGE2組合后的T10，T10PGE2是PGE2單用的T10，和T10基線是在對照條件下的T10。100的A％MPE值是指沒有PGE2注射下觀察到完全恢復(fù)到基線熱敏感性。大于100％的值是指該被測化合物減小熱敏感性超過了沒有PGE2注射時(shí)基線熱敏感性。
試驗(yàn)方法2慢性狹窄損傷大鼠用在O2中的3.5％氟烷于1L/min下麻醉且在手術(shù)中用O2中1.5％氟烷維持。通過皮膚切開并經(jīng)弘二頭肌頓器解剖暴露于坐骨神經(jīng)下來產(chǎn)生改進(jìn)的坐骨神經(jīng)狹窄損傷(Mosconi & Kruger，1996；Bennett& Xie，1988)。PE 90聚乙烯管(Intramedic，Clay Adams；BectonDickinson Co.)管頭(長2mm)置于大腿中部水平的坐骨神經(jīng)四周。該創(chuàng)傷用4-絲質(zhì)縫線和創(chuàng)傷夾封閉為層。手術(shù)后進(jìn)行6-10天的試驗(yàn)。
將動物置于升高的線籠內(nèi)且給其45-60分鐘來適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室。基線觸覺敏感性用一系列的校準(zhǔn)von Frey單絲(Stoelting；Wood Dale，IL)在手術(shù)前0-3天評估。Von Frey單絲以順序上升或下降次序置于中足底后爪，如果必要，達(dá)到盡可能接近響應(yīng)的閾值。該閾值是由對刺激產(chǎn)生強(qiáng)烈退回反應(yīng)時(shí)的最低作用力。所以，退回反應(yīng)導(dǎo)致下次提供更高的刺激且對退回反應(yīng)的缺乏導(dǎo)致下次提供更強(qiáng)的刺激。該研究排除具有基線閾值＜10g作用力的大鼠。CCI手術(shù)后約1周，再次評價(jià)觸覺敏感性且下面的試驗(yàn)排除了那些表現(xiàn)出運(yùn)動缺乏(即爪慢移動)或無法產(chǎn)生繼發(fā)觸覺超敏性(閾值≥10g)的動物。在累積給藥的條件下，化合物經(jīng)IP每30分鐘給藥且該累積劑量以log單位增量提高。各藥物給藥后20-30分鐘時(shí)評價(jià)觸覺超敏性。
試驗(yàn)方法2數(shù)據(jù)分析—計(jì)算通過Dixon非參數(shù)試驗(yàn)(Chaplan等，1994)評價(jià)的50％閾值(以gm作用力計(jì))且用15g克作用力作為最大作用力。由各大鼠的試驗(yàn)狀況得到劑量-效應(yīng)曲線。求各觸覺超敏性閾值的平均值(±SEM)。觸覺超敏性的逆轉(zhuǎn)定義為恢復(fù)到基線觸覺敏感性并按照下面的公式計(jì)算 其中50％藥物+CCI是CCI手術(shù)后約1周動物中給予化合物后的50％值，50％CCI是單獨(dú)CCI手術(shù)后約1周的50％值，和50％基線是CCI手術(shù)之前的50％值。100％逆轉(zhuǎn)的最大效應(yīng)表示在試驗(yàn)條件下恢復(fù)到對象的平均術(shù)前閾值。
試驗(yàn)方法3預(yù)定控制響應(yīng)在每周進(jìn)行5天的試驗(yàn)期間在多周期法下訓(xùn)練大鼠。各訓(xùn)練周期由10分鐘的預(yù)處理期、隨后10分鐘的反應(yīng)期組成。在預(yù)處理期中，不照射刺激光線，和反應(yīng)沒有預(yù)定結(jié)果。在反應(yīng)期中，照射左或右刺激光(在動物中達(dá)到平衡)，延長反應(yīng)水平且對象可在食物供給的固定比30程序表下反應(yīng)。訓(xùn)練期由3個(gè)連續(xù)周期組成。除在首個(gè)周期開始時(shí)給予單劑量的藥物之外，試驗(yàn)期與訓(xùn)練期相同。
數(shù)據(jù)分析。將各動物在使用期中三個(gè)周期的操作反應(yīng)比求平均值且轉(zhuǎn)化為對照反應(yīng)比的百分率(即，三個(gè)周期的平均值)，用得自訓(xùn)練日前的平均比作為對照值。數(shù)據(jù)表示為平均(±1SEM)反應(yīng)比作為對照的百分率。所以，例如，100％創(chuàng)傷的試驗(yàn)值表示被測化合物給藥后的反應(yīng)比與對照反應(yīng)比相同且被測化合物沒有副作用。
結(jié)果試驗(yàn)方法1基線熱感受傷害和PGE2-誘發(fā)的熱超敏性在基線條件下，最大尾部抽出潛伏期(即，20秒)提出是在38、42和46℃的溫度下得到。當(dāng)水溫升高到50℃時(shí)，各大鼠的尾部抽出潛伏期一般在5-15秒。54℃的最高溫度在所有大鼠中產(chǎn)生小于10秒的尾部抽出潛伏期。平均基線T10值(10秒抽出)是在49℃-51℃之間。
產(chǎn)生劑量-和時(shí)間-依賴性熱超敏性的0.1mgPGE2的劑量表現(xiàn)為在溫度-效應(yīng)曲線中左移且T10值降低。在給藥后尾部抽出潛伏期的最大減少為15分鐘，并且潛伏期在注射后120分鐘恢復(fù)到基線。
下表1顯示，PGE2與對比NMDA拮抗劑化合物聯(lián)合時(shí)的效果。直至達(dá)到產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和共濟(jì)失調(diào)的可目測跡象時(shí)的劑量(即，對比實(shí)施例1-＜10mg/kg，對比實(shí)施例2-＜100mg/kg，對比實(shí)施例3-＜0.3mg/kg，對比實(shí)施例4至6-＜30mg/kg)，無一對比化合物，包括二甲金剛胺(對比實(shí)施例1和2)，dizocilpine(對比實(shí)施例3)，氯胺酮(對比實(shí)施例4)，芐哌酚胺(對比實(shí)施例5)或CGS-19755(對比實(shí)施例6)，產(chǎn)生高于PGE2-誘導(dǎo)的熱超敏性的25％逆轉(zhuǎn)。相比之下，[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸，本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物(化合物A)，在以10mg/kg IP給藥后產(chǎn)生79％逆轉(zhuǎn)并且在以100mg/kg PO給藥后產(chǎn)生87％逆轉(zhuǎn)。這些劑量(高達(dá)178mg/kg)與由比較化合物可見的鎮(zhèn)靜或共濟(jì)失調(diào)無關(guān)。此外，經(jīng)鼻內(nèi)(IN)給藥的1mg或3mg的化合物A分別產(chǎn)生37％或79％逆轉(zhuǎn)。由對象體重計(jì)算的平均劑量分別是2.6和7.5mg/kg的劑量。同樣地，本發(fā)明的另一種環(huán)丁烯衍生物，2-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]-壬-1-(7)-烯-8，9-二酮(化合物B)導(dǎo)致PGE2-誘發(fā)熱超敏性的完全逆轉(zhuǎn)。
本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物在減輕疼痛中的有效性，例如化合物A和B，例如熱超敏性，令人驚奇且意外。例如，所有按照試驗(yàn)方法1試驗(yàn)的化合物均是NMDA受體拮抗劑，然而化合物A和B基本上且明顯優(yōu)于對比化合物。尤其重要的是，注意到兩種化合物A和B，如同對比化合物CGS-19755是競爭性谷氨酸NMDA受體拮抗劑，但化合物A和B明顯且基本上更加良好。
表1PGE2-誘導(dǎo)的熱超敏性的結(jié)果
表1(續(xù))PGE2-誘導(dǎo)的熱超敏性的結(jié)果
*欄中表示近似值；實(shí)際平均劑量為2.6mg/kg**欄中表示近似值；實(shí)際平均劑量為7.5mg/kg適用于本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物也與阿片鎮(zhèn)痛劑一起進(jìn)行試驗(yàn)來測定所述的環(huán)丁烯衍生物與阿片鎮(zhèn)痛劑嗎啡合用減輕熱敏感性的能力。嗎啡的最小有效劑量單獨(dú)施用和與被測化合物的無效劑量聯(lián)合施用。下表1-2表示熱水尾部抽出試驗(yàn)的實(shí)施例。5.6mg/kg嗎啡IP(對比實(shí)施例11)的劑量與載體T10(48.9±0.1)相比產(chǎn)生小但有效的T10增加(51.2±0.7)。當(dāng)與5.6mg/kg嗎啡合用時(shí)，無效劑量的18mg/kg氯胺酮IP(對比實(shí)施例12)與嗎啡單用(對比實(shí)施例13)相比使T10的增加不顯著(52.8±0.5)。相反，無效劑量的10mg/kg化合物A IP(實(shí)施例14)與嗎啡合用時(shí)與嗎啡單用(實(shí)施例15)相比產(chǎn)生顯著和令人驚奇的T10增加(55.8±1.3)。
表1-2熱水尾部抽出組合研究
適用于本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生還與阿片鎮(zhèn)痛劑一起試驗(yàn)來測定環(huán)丁烯衍生物與阿片鎮(zhèn)痛劑嗎啡合用時(shí)降低PGE2-誘導(dǎo)的熱超敏性的能力。下表1-3表示PGE2-誘導(dǎo)的熱超敏性試驗(yàn)的實(shí)施例。將PGE2注射到尾部與載體T10(50.3±0.4；對比實(shí)施例16)相比明顯降低T10(44.8±0.1)。5.6mg/kg嗎啡(對比實(shí)施例17)的劑量有效逆轉(zhuǎn)T10至類似于載體(50.6±0.5)的值。當(dāng)與5.6mg/kg嗎啡聯(lián)合給藥時(shí)，無效劑量的18mg/kg實(shí)施例3IP(對比實(shí)施例18)與嗎啡單用(對比實(shí)施例19)相比使T10沒有顯著增加(51.7±0.2)。相反，有效劑量的10mg/kg實(shí)施例6IP(T10＝48.8±0.2；實(shí)施例20)與嗎啡聯(lián)合與嗎啡單用(實(shí)施例21)明顯且令人驚奇地增高T10(55.3±0.2)。
表1-3PGE2-誘導(dǎo)的熱超敏性組合研究
試驗(yàn)方法2結(jié)果慢性狹窄損傷表2表示本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物逆轉(zhuǎn)動物中CCI-誘導(dǎo)的觸覺超敏性的作用，所述的動物在試驗(yàn)前1周接受CCI手術(shù)。NMDA受體拮抗劑二甲金剛胺(對比實(shí)施例22)和CGS-19755(對比實(shí)施例23)還進(jìn)行測試用于對比。高達(dá)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和共濟(jì)失調(diào)的可目測跡象的劑量時(shí)(即，對比實(shí)施例22-＜10mg/kg，對比實(shí)施例23-＜30mg/kg)，無一對比化合物產(chǎn)生對CCI-誘導(dǎo)的觸覺超1敏性的逆轉(zhuǎn)作用。與其相比，化合物A(實(shí)施例24)在IP給藥后產(chǎn)生97％逆轉(zhuǎn)，化合物B(實(shí)施例25)在IP給藥后產(chǎn)生40％逆轉(zhuǎn)。
化合物A和B的劑量與在對比化合物中可見的鎮(zhèn)靜或共濟(jì)失調(diào)無關(guān)。
表2慢性狹窄損傷誘導(dǎo)的觸覺超敏性
本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物例如化合物A和B在減輕疼痛例如CCI-誘導(dǎo)的觸覺超敏性中的有效性令人驚奇且意外。例如，化合物A和B比已知NMDA受體拮抗劑二甲金剛胺和CGS-19755作用更加顯著和良好。
試驗(yàn)方法3結(jié)果為了評估本發(fā)明的環(huán)丁烯衍生物的潛在副作用，化合物A在食物供給的時(shí)間表響應(yīng)下給予動物。NMDA受體拮抗劑二甲金剛胺和dizocilpine也進(jìn)行試驗(yàn)用于對比。表3表明二甲金剛胺(對比實(shí)施例26)和dizocilpine劑量-依賴性地降低反應(yīng)的比例。這些是沒有逆轉(zhuǎn)PGE2-誘導(dǎo)的熱超敏性或CCI-誘導(dǎo)的觸覺超敏性的劑量。相反，IP(實(shí)施例28)或PO(實(shí)施例29)給藥的化合物A意外地在逆轉(zhuǎn)PGE2-誘導(dǎo)的熱超敏性或CCI-誘導(dǎo)的觸覺超敏性的劑量下沒有明顯改變反應(yīng)的比例。
表3操作反應(yīng)
權(quán)利要求
1.一種治療哺乳動物中的疼痛的方法，包括給需要治療疼痛的哺乳動物施用疼痛治療有效量的至少一種具有式(I)的化合物 其中R1是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基或7-12個(gè)碳原子的苯基烷基；R2是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基，2-6個(gè)碳原子的鏈烯基或7-12個(gè)碳原子的苯基烷基；或R1和R2一起是Z，它是-CH2CH2-，-CH2C(R6)(R7)CH2-或-CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-，其中R6，R8和R10獨(dú)立地是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基或羥基并且R7，R9和R11獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；A是1-6個(gè)碳原子的亞烷基或2-6個(gè)碳原子的亞烯基；X是CO2R3，P(O)(OR4)(OR5)，3，5-二氧代-1，2，4-氧雜二氮雜環(huán)戊烷-2-基或5-四唑基，其中R3，R4和R5獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；或其藥學(xué)可接受鹽。
2.權(quán)利要求1的方法其中R1是氫，甲基，乙基，或芐基，R2是氫，甲基，乙基，烯丙基，甲代烯丙基或芐基，或R1和R2一起構(gòu)成Z是-CH2CH2-，-CH2C(R6)(R7)CH2-，或-CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-；A是選自-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-，-(CH2)3-，或-(CH2)4-的直鏈或支鏈亞烷基；和X選自羧基，膦?；?-四唑基；或其藥學(xué)可接受鹽形式。
3.權(quán)利要求1的方法其中R1和R2一起構(gòu)成Z，是-CH2CH2-，-CH2C(R6)(R7)CH2-，或-CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-；A是選自-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-，-(CH2)3-或-(CH2)4-的直鏈或支鏈亞烷基；和X選自羧基，膦?；?-四唑基。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其中式(I)的化合物包括至少一種的N-(2-氨基-3，4，二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)β-丙氨酸；2-[2-[(2-氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]乙基]-1，2，4-氧雜二氮雜環(huán)戊烷-3，5-二酮；N-(2-氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)-N-(2-丙烯基)甘氨酸；[2-[(2-氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]乙基]膦酸；[(E)-4-[(2-氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]-2-丁烯基]膦酸；[2-[(2-氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)甲基氨基]乙基]膦酸；或其藥學(xué)上可接受鹽形式。
5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中式(I)的化合物包括[2-(7，8-二氧代-2，5-二氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-1(6)-烯-2-基)乙基]膦酸，或其藥學(xué)可接受鹽。
6.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中式(I)的化合物包括[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸，或其藥學(xué)可接受鹽形式。
7.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中式(I)的化合物包括[2-(4-羥基-8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)烯-2-基)乙基]膦酸，或其藥學(xué)可接受鹽形式。
8.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中式(I)的化合物包括8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-乙酸，或其藥學(xué)可接受鹽形式。
9.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中式(I)的化合物包括2-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]-壬-1-(7)烯-8，9-二酮，或其藥學(xué)可接受鹽。
10.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中式(I)的化合物包括[2-(9，10-二氧代-2，7-二氮雜二環(huán)[6.2.0]癸-1(8)-烯-2-基)乙基]膦酸，或其藥學(xué)可接受鹽形式。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的方法，其中所述的疼痛是急性疼痛或慢性疼痛。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述的疼痛是炎性疼痛，肌肉骨骼疼痛，多骨疼痛，腰骶疼痛，頸或背上部疼痛，內(nèi)臟疼痛，軀體疼痛，神經(jīng)病性疼痛，癌性疼痛，損傷或手術(shù)引起的疼痛，或頭痛，或其聯(lián)合形式。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述的疼痛是慢性頭痛。
14.權(quán)利要求13的方法，其中該慢性疼痛與異常性疼痛、痛覺過敏或兩者有關(guān)。
15.權(quán)利要求13的方法，其中該慢性疼痛是神經(jīng)病性疼痛；癌性疼痛；內(nèi)臟疼痛；肌肉骨骼疼痛；多骨疼痛；頭痛；或與感染、鐮刀細(xì)胞貧血、自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化或炎癥有關(guān)的疼痛，或其聯(lián)合形式。
16.權(quán)利要求13的方法，其中所述的疼痛包括神經(jīng)病性疼痛。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述的神經(jīng)病性疼痛與糖尿病性神經(jīng)病，外周神經(jīng)病，皰疹后神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，腰部或子宮頸神經(jīng)根病，fibromyalgia，舌咽神經(jīng)痛，反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良，casualgia，丘腦綜合征，神經(jīng)根撕脫，幻肢疼痛，反射交感神經(jīng)營養(yǎng)不良，胸廓切開術(shù)后疼痛，癌癥，化學(xué)損傷，毒素，營養(yǎng)缺乏，或病毒或細(xì)菌感染，或其聯(lián)合形式有關(guān)。
18.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括施用藥學(xué)有效量的至少一種疼痛緩解劑。
19.權(quán)利要求18的方法，其中該疼痛緩解劑包括一種或多種鎮(zhèn)痛劑；抗炎藥；偏頭痛制劑；三環(huán)抗抑郁藥；抗癲癇藥；α2激動劑；或選擇性5-羥色胺攝取抑制劑/選擇性去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑；或其聯(lián)合形式。
20.權(quán)利要求19的方法，其中該疼痛緩解劑包括阿片鎮(zhèn)痛劑。
21.一種用于治療疼痛的藥物組合物，包括a)疼痛治療有效量的至少一種式(I)的化合物 其中R1是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基或7-12個(gè)碳原子的苯基烷基；R2是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基，2-6個(gè)碳原子的鏈烯基或7-12個(gè)碳原子的苯基烷基；或R1和R2一起是Z，它是-CH2CH2-，-CH2C(R6)(R7)CH2-或-CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-，其中R6，R8和R10獨(dú)立地是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基或羥基并且R7，R9和R11獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；A是1-6個(gè)碳原子的亞烷基或2-6個(gè)碳原子的亞烯基；X是CO2R3，P(O)(OR4)(OR5)，3，5-二氧代-1，2，4-氧雜二氮雜環(huán)戊烷-2-基或5-四唑基，其中R3，R4和R5獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；或其藥學(xué)可接受鹽；和b)藥學(xué)有效量的至少一種疼痛緩解劑。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中式(I)的化合物具有式(III) 其中A和X如權(quán)利要求21定義。
23.權(quán)利要求21的組合物，其中式(I)的化合物包括至少一種的[2-(7，8-二氧代-2，5-二氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-1(6)-烯-2-基)乙基]膦酸；[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸；[2-(4-羥基-8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)烯-2-基)乙基]膦酸；8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-乙酸；2-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]-壬-1-(7)-烯-8，9-二酮；或[2-(9，10-二氧代-2，7-二氮雜二環(huán)[6.2.0]癸-1(8)-烯-2-基)乙基]膦酸；或其藥學(xué)可接受鹽。
24.權(quán)利要求21的組合物，其中該疼痛緩解劑包括至少一種阿片鎮(zhèn)痛劑。
25.一種用于治療疼痛的藥物組合物，含有a)疼痛治療有效量的至少一種式(I)的化合物 其中R1和R2一起構(gòu)成Z是-CH2CH2-，-CH2C(R6)(R7)CH2-或-CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-，其中R6，R8和R10獨(dú)立地是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基或羥基并且R7，R9和R11獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；A是1-6個(gè)碳原子的亞烷基或2-6個(gè)碳原子的亞烯基；X是CO2R3，P(O)(OR4)(OR5)，3，5-二氧代-1，2，4-氧雜二氮雜環(huán)戊烷-2-基或5-四唑基，其中R3，R4和R5獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；或其藥學(xué)可接受鹽；和b)至少一種藥學(xué)載體。
26.權(quán)利要求25的組合物，其中式(I)的化合物具有式III 其中A和X如權(quán)利要求25中定義。
27.權(quán)利要求26的組合物，進(jìn)一步含有至少一種疼痛緩解劑。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中該疼痛緩解劑包括阿片鎮(zhèn)痛劑。
29.權(quán)利要求25的組合物，其中式(I)的化合物包括至少一種的[2-(7，8-二氧代-2，5-二氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-1(6)-烯-2-基)乙基]膦酸；[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸；[2-(4-羥基-8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)烯-2-基)乙基膦酸；8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-乙酸；2-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]-壬-1-(7)-烯-8，9-二酮；或[2-(9，10-二氧代-2，7-二氮雜二環(huán)[6.2.0]癸-1(8)-烯-2-基)乙基]膦酸；或其藥學(xué)可接受鹽。
30.一種用于治療頭痛的單位劑型的藥物組合物，含有疼痛治療有效單位劑量的至少一種式(I)化合物 其中R1和R2一起構(gòu)成Z是-CH2CH2-，-CH2C(R6)(R7)CH2-或-CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-，其中R6，R8和R10獨(dú)立地是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基或羥基并且R7，R9和R11獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；A是1-6個(gè)碳原子的亞烷基或2-6個(gè)碳原子的亞烯基；X是CO2R3，P(O)(OR4)(OR5)，3，5-二氧代-1，2，4-氧雜二氮雜環(huán)戊烷-2-基或5-四唑基，其中R3，R4和R5獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；或其藥學(xué)可接受鹽；其中該組合物為單位劑型。
31.權(quán)利要求30的組合物，其中式(I)的化合物具有式III 其中A和X如權(quán)利要求30定義。
32.權(quán)利要求30的組合物，其中式(I)的化合物包括至少一種的[2-(7，8-二氧代-2，5-二氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-1(6)-烯-2-基)乙基]膦酸；[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸；[2-(4-羥基-8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)烯-2-基)乙基膦酸；8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-乙酸；2-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]-壬-1-(7)-烯-8，9-二酮；或[2-(9，10-二氧代-2，7-二氮雜二環(huán)[6.2.0]癸-1(8)-烯-2-基)乙基]膦酸；或其藥學(xué)可接受鹽。
33.權(quán)利要求30的組合物，其中該組合物是片劑或膠囊的形式。
34.一種分配給哺乳動物用于治療疼痛的治療包裝含有a)一個(gè)或多個(gè)單位劑量的至少一種式(I)的化合物其中 其中R1和R2一起構(gòu)成Z是-CH2CH2-，-CH2C(R6)(R7)CH2-或-CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-，其中R6，R8和R10獨(dú)立地是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基或羥基并且R7，R9和R11獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；A是1-6個(gè)碳原子的亞烷基或2-6個(gè)碳原子的亞烯基；X是CO2R3，P(O)(OR4)(OR5)，3，5-二氧代-1，2，4-氧雜二氮雜環(huán)戊烷-2-基或5-四唑基，其中R3，R4和R5獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；或其藥學(xué)可接受鹽；和b)含有一個(gè)或多個(gè)單位劑量的容器，并且標(biāo)明指導(dǎo)使用該包裝治療哺乳動物疼痛的標(biāo)簽。
35.權(quán)利要求34的包裝，其中式(I)的化合物具有式III 其中A和X如權(quán)利要求34定義。
36.權(quán)利要求34的包裝，其中式(I)的化合物包括至少一種的[2-(7，8-二氧代-2，5-二氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-1(6)-烯-2-基)乙基]膦酸；[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸；[2-(4-羥基-8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)烯-2-基)乙基膦酸；8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-乙酸；2-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]-壬-1-(7)-烯-8，9-二酮；或[2-(9，10-二氧代-2，7-二氮雜二環(huán)[6.2.0]癸-1(8)-烯-2-基)乙基]膦酸；或其藥學(xué)可接受鹽。
37.具有式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受鹽在制備用于治療哺乳動物中的疼痛的藥物中的用途 其中R1是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基或7-12個(gè)碳原子的苯基烷基；R2是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基，2-6個(gè)碳原子的鏈烯基或7-12個(gè)碳原子的苯基烷基；或R1和R2一起是Z，它是-CH2CH2-，-CH2C(R6)(R7)CH2-或-CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-，其中R6，R8和R10獨(dú)立地是氫，1-6個(gè)碳原子的烷基或羥基并且R7，R9和R11獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；A是1-6個(gè)碳原子的亞烷基或2-6個(gè)碳原子的亞烯基；X是CO2R3，P(O)(OR4)(OR5)，3，5-二氧代-1，2，4-氧雜二氮雜環(huán)戊烷-2-基或5-四唑基，其中R3，R4和R5獨(dú)立地是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基。
38.權(quán)利要求37的用途，其中R1是氫，甲基，乙基，或芐基，R2是氫，甲基，乙基，烯丙基，甲代烯丙基或芐基，或R1和R2一起構(gòu)成Z是-CH2CH2-，-CH2C(R6)(R7)CH2-，或-CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-；A是選自-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-，-(CH2)3-，或-(CH2)4-的直鏈或支鏈亞烷基；和X選自羧基，膦?；?-四唑基；或其藥學(xué)可接受鹽形式。
39.權(quán)利要求37或38的用途，其中R1和R2一起構(gòu)成Z，是-CH2CH2-，-CH2C(R6)(R7)CH2-，或-CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-；A是選自-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-，-(CH2)3-或-(CH2)4-的直鏈或支鏈亞烷基；和X選自羧基，膦酰基或5-四唑基。
40.權(quán)利要求37-39任一項(xiàng)所述的用途，其中式(I)的化合物包括至少一種的N-(2-氨基-3，4，二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)β-丙氨酸；2-[2-[(2-氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]乙基]-1，2，4-氧雜二氮雜環(huán)戊烷-3，5-二酮；N-(2-氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)-N-(2-丙烯基)甘氨酸；[2-[(2-氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]乙基]膦酸；[(E)-4-[(2-氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]-2-丁烯基]膦酸；[2-[(2-氨基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)甲基氨基]乙基]膦酸；[2-(7，8-二氧代-2，5-二氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-1(6)-烯-2-基)乙基]膦酸；[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸；[2-(4-羥基-8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)烯-2-基)乙基膦酸；8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-乙酸；2-[(1H-四唑-5-基)甲基]-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]-壬-1-(7)-烯-8，9-二酮；或[2-(9，10-二氧代-2，7-二氮雜二環(huán)[6.2.0]癸-1(8)-烯-2-基)乙基]膦酸；或其藥學(xué)可接受鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療哺乳動物疼痛的方法，其包括給需要這種治療的哺乳動物施用疼痛治療有效量的式(I)的化合物其中R
文檔編號A61K31/675GK1568189SQ02820243
公開日2005年1月19日 申請日期2002年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月10日
發(fā)明者M·R·布蘭德特, M·M·扎勒斯卡, J·A·莫耶爾 申請人:惠氏公司