專利名稱：5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提出的是5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的新合成法。
5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸是治療人體心血管病的一種新型的性能優(yōu)良的藥物，可在人體的心血管中起到去血酯，去膽固醇的作用，可以用來調(diào)節(jié)血酯水平以及作為治療和預(yù)防動脈硬化的藥物。
以往制備5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的方法有如下幾種1、用異丁酰苯，1-溴-3-氯丙烷，2，5-二甲苯酚經(jīng)三步反應(yīng)制備(Foguet Ambros，Span.ES 2，000，288，1988)Me2CHCOPh+Br(CH2)3Cl→Cl(CH2)3CMe2COPh (75%)
問題是異丁酰苯難以得到，總收率也不到47%。
2、2，5-二甲苯酚與1，3-二溴丙烷在氫氧化鈉的作用下生成1-(2，5-二甲苯氧基)-3-溴丙烷，然后與異丁酸反應(yīng)來制備(Greger，P.L.Ger.offen 1，925，423，1969)
問題是需要先制備正丁基鋰，總收率低(不到46%)。
3、異丁酸的低烷基酯與1，3-二溴丙烷或1-溴-3-氯丙烷反應(yīng)，然后再與2，5-二甲苯酚反應(yīng)來制備(Kearney，F(xiàn).R.，U.S.US4，665，226，1987)BrCH2CH2CH2Br+CHMe2COOR→BrCH2CH2CH2CMe2COOR
問題是后一步反應(yīng)的產(chǎn)物不易純化。
本發(fā)明的任務(wù)正是為了克服上述缺點，尋找一種工藝簡單，操作方便，便于工業(yè)化生產(chǎn)，收率高，成本低的新工藝方法。
上述任務(wù)是通過2，5-二甲苯酚與1，3-二溴丙烷或1-溴-3-氯丙烷的0-烷基化，產(chǎn)生1-(2，5-二甲苯氧基)-3-溴(或氯)丙烷，然后再與異丁酸低烷基酯進行烷基化反應(yīng)的方法解決的。
本工藝制備5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸是通過兩步反應(yīng)完成的
式中X＝Br，Cl;R＝CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH3，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3第一步反應(yīng)，將2，5-二甲苯酚溶解在無水丙酮或DNF或DMSO或苯或甲苯或二甲苯溶劑中，最好是無水丙酮中，以無水K2CO3為去酸劑，與1，3-二溴丙烷，或1-溴-3-氯丙烷反應(yīng)，制備中間產(chǎn)物2，5-(CH3)2C6H3OCH2CH2CH2X，2，5-二甲苯酚，BrCH2CH2CH2X和無水K2CO3的摩爾比為1∶1∶1～1∶1.5∶1.5，最好是1∶1.2∶1.2～1∶1.5∶1.3，在40～150℃下，最好是55～60℃，回流16～40h最好是20～25h得2，5-(CH3)2C6H3OCH2CH2CH2X，產(chǎn)率77%。
第二步反應(yīng)，1-(2，5-二甲苯氧基)-3-溴(或氯)丙烷與異丁酸低烷基酯反應(yīng)生成5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸。
低烷基酯一詞的含義是包括一個到四個碳的酯基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和特丁基。
使用上述含義的異丁酸低烷基酯用于本工藝的合成，均取得了良好的收率，沒有明顯的區(qū)別。
反應(yīng)是在無水的非質(zhì)子極性有機溶劑，如四氫呋喃、四氫吡喃、二甲氧基乙烷、二乙烯乙二醇等中進行的，首選的溶劑是四氫呋喃。
在上述溶劑及一種共軛烯烴，如苯乙烯、甲基苯乙烯、異戊二烯中，首選的是苯乙烯，一種堿金屬，如鋰或鈉，首選的是鋰，與一種低烷基胺，首選的是二異丙胺反應(yīng)，形成了二低烷基胺的堿金屬鹽，其形成溫度范圍為0～50℃，首選的溫度范圍是35～42℃反應(yīng)時間為0.5～2h，最好是1～1.5h。
隨后，異丁酸低烷基酯在主要溫度為-20～30℃，最好是5～15℃加入，反應(yīng)時間為0.5～2h，最好是0.8～1.2h，生成異丁酸低烷基酯的堿金屬鹽。
接著，向反應(yīng)混合物加入1-(2，5-二甲苯氧基)-3-溴(或氯)丙烷，溫度為-5～30℃，最好是0～15℃，此混合物攪拌2～72h，最好是40～45h，蒸出大部分溶劑后，加入水解試劑，某些適合的水解試劑是堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物的溶液，首選的是氫氧化鈉的水-乙二醇單乙醚溶液，水和乙二醇單乙醚的體積比為1∶2～2∶1。反應(yīng)混合物在100～150℃，最好是100～105℃回流5～30h，最好是16～24h。用有機溶劑萃取，如用乙醚萃取，用一種無水鹽干燥，如用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑后得到5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，經(jīng)己烷(或甲醇-水，乙醇-水)重結(jié)晶后，得白色粉狀固體，熔點61～62℃，其1H NMR及IR測試數(shù)據(jù)與文獻完全相同。
第二步產(chǎn)率為78%，總收率在60%以上。
采用本工藝生產(chǎn)，未反應(yīng)的2，5-二甲苯酚，1，3-二溴丙烷(或1-溴-3-氯丙烷)，及2，5-(CH3)2C6H3OCH2CH2CH2X等反應(yīng)底物及無水丙酮，四氫呋喃，乙二醇單乙醚等溶劑均可方便地回收，從而大大地降低了成本。本發(fā)明沒有苛刻的工藝條件和特殊設(shè)備，操作方便，產(chǎn)品易于純化，收率高，加之原料易于得到，因而便于工業(yè)化生產(chǎn)，有利于商品化。
例1，1-(2，5-二甲苯氧基)-3-氯丙烷的合成在1000ml的三口瓶中加入30g無水碳酸鉀，92.3g 1-溴-3-氯丙烷(0.59mol)，100ml無水丙酮，加熱回流，將48.8g 2，5-二甲苯酚(0.4mol)溶解在200ml無水丙酮中加入。隨后，將40g無水碳酸鉀分次加入。加完后再回流20h，蒸出丙酮。用300ml水和200ml己烷將反應(yīng)混合物分離。有機相用稀NaOH溶液和水洗，無水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后減壓蒸餾，得61.3g 1-(2，5-二甲苯氧基)-3-氯丙烷(沸點130～134℃/400Pa)，產(chǎn)率77.5%。
例2，5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成在氬氣的保護下，在1000ml的三口瓶中放入4.16g金屬鋰片(0.60mol)，130ml無水四氫呋喃，60.7g二異丙胺(0.60mol)，維持溫度35～42℃，將40ml苯乙烯加入，待金屬鋰反應(yīng)完全后，在5～15℃加入異丁酸甲酯51.1g(0.50mol)攪拌1h后，加入1-(2，5-二甲苯氧基)-3-溴丙烷126.4g(0.52mol)在0～20℃(主要低于15℃)加入，并繼續(xù)攪拌48h，蒸出部分溶劑后，加入350ml乙二醇單乙醚及22g NaOH溶于300ml水中所得的堿性溶液，加熱回流20h，回收溶劑，用300ml水和120ml己烷將反應(yīng)混合物分離。水層用鹽酸酸化后用乙醚萃取，無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，得到5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，經(jīng)己烷重結(jié)晶后，得到97.8克白色粉狀固體，熔點61～62℃產(chǎn)率78%。
產(chǎn)物的IR數(shù)據(jù)2550，1705，1605，1580 cm-1。
產(chǎn)物的1H NMR數(shù)據(jù)(δ，10-8)11.60(1H，s，COOH)，6.67(3H，m，ArH)，3.87(2H，m，OCH2-)，2.26(3H，s，ArCH3)，2.13(3H，s，ArCH3)，1.76(4H，m，-CH2CH2-)，1.23(6H，s，C(CH3)2)。
權(quán)利要求
1.一種心血管血酯調(diào)節(jié)藥物的合成方法，該物質(zhì)的化學(xué)名稱為5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，其特征在于1.1以2，5-二甲苯酚和BrCH2CH2CH2X為原料，以無水K2CO3為去酸劑，在無水丙酮或DMF或DMSO或苯或二甲苯溶劑中，制備中間產(chǎn)物2，5-(CH3)2C8H3OCH2CH2CH2X。2，5-二甲苯酚，BrCH2CH2-CH2X和無水K2CO3的摩爾比為1∶1∶1～1∶1.5∶1.5，在40～150℃下回流16～40h
1.2中間產(chǎn)物2，5-(CH3)2C8H3OCH2CH2CH2X與異丁酸低烷基酯反應(yīng)生成最終產(chǎn)物5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，其中1.2.1金屬鋰在極性非質(zhì)子有機溶劑，如四氫呋喃、四氫吡喃、二甲氧基乙烷、二乙烯乙二醇中，與二低烷基胺及一種共軛烯烴，如苯乙烯、甲基苯乙烯、異戊二烯等在0～50℃反應(yīng)0.5～2h生成二低烷基胺的鋰鹽。1.2.2二低烷基胺的鋰鹽與異丁酸低烷基酯在-20～30℃反應(yīng)0.5～2h生成異丁酸低烷基酯的鋰鹽。1.2.3異丁酸低烷基酯的鋰鹽與2，5-(CH3)2C8H3OCH2CH2CH2X在-5～30℃反應(yīng)2～72h。接著在堿金屬或堿土金屬的氫氧化物的存在下，在100～150℃水解5～30h，得到5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，經(jīng)己烷(或甲醇-水，乙醇-水)重結(jié)晶后，熔點是61～62℃。
式中X=Br，Cl；R=CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH3，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3
2.按照權(quán)利要求1所述的5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成方法，其特征在于2，5-二甲苯酚，BrCH2CH2CH2X，無水碳酸鈉的摩爾比為1∶1.2∶1.2～1∶1.5∶1.3，優(yōu)選丙酮為溶劑，55～60℃，回流20～25h。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成方法，其特征在于金屬鋰最好在無水四氫呋喃的存在下，與二異丙胺及苯乙烯在35～42℃反應(yīng)1～1.5h，生成二異丙胺的鋰鹽。
4.按照權(quán)利要求1或2所述的5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成方法，其特征在于二異丙胺的鋰鹽與異丁酸低烷基酯最好在5～15℃反應(yīng)0.8～1.2h生成異丁酸低烷基酯的鋰鹽。
5.按照權(quán)利要求1或2所述的5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成方法，其特征在于異丁酸低烷基酯的鋰鹽與2，5-(CH3)2C6H3OCH2CH2CH2Cl或2，5-(CH3)2C6H3OCH2CH2CH2Br最好在0～15℃反應(yīng)40～45h，接著在氫氧化鈉及乙二醇單乙醚的水溶液中(醚與水的體積比為1∶2～2∶1)回流，100～105℃，16～24h，得5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸。
全文摘要
本發(fā)明提出的是一種治療人體心血管病、調(diào)節(jié)血脂水平的藥物5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成法。它主要是由2，5-二甲苯酚與1-溴-3-氯丙烷反應(yīng)，以無水碳酸鉀為去酸劑，丙酮為溶劑。反應(yīng)的產(chǎn)物接著與異丁酸低烷基酯的鋰鹽反應(yīng)，水解后得到5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸。采用本法工藝簡單，沒有苛刻的工藝條件和特殊設(shè)備，便于工業(yè)化生產(chǎn)。本法原料易得，成本低，收率高(精品收率可達60％)。
文檔編號C07C51/00GK1078967SQ9210358
公開日1993年12月1日 申請日期1992年5月19日 優(yōu)先權(quán)日1992年5月19日
發(fā)明者尹承烈, 鐘平 申請人:北京師范大學(xué)