專利名稱：芳族及雜環(huán)甲酰胺衍生物抗腫瘤劑的制備的制作方法
本專利申請(qǐng)是1988年5月24日提交的共同未決專利申請(qǐng)198，034號(hào)的接續(xù)。
作為人類的死因，癌癥僅次于心血管疾病，所以在發(fā)展化療方面已作了相當(dāng)多的努力和研究，以期有效地治療人的各種癌癥。瘤，作為人體癌癥的共同癥狀，它是新組織生長(zhǎng)的異常腫塊，它給身體帶來(lái)不適并將體內(nèi)的能量耗盡。
近來(lái)公開的很多抗腫瘤化合物是天然產(chǎn)物。這些產(chǎn)物包括來(lái)自海綿的雜環(huán)內(nèi)酰胺(美國(guó)專利4，729，996號(hào))，吲哚生物堿的琥珀酰亞胺衍生物(美國(guó)專利4，667，030號(hào))和來(lái)自海綿的吲哚二酮衍生物(美國(guó)專利4，731，366號(hào))?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)合成酰基脲衍生物也已有抗腫瘤活性(美國(guó)專利4，677，111號(hào))。
美國(guó)專利4，563，527號(hào)保護(hù)了一系列萘基脒作為抗胰蛋白酶劑，抗血纖維蛋白溶酶劑，抗激肽釋放酶劑和抗凝血酶劑。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)下列式Ⅰ-Ⅳ的化合物或其藥物上可接受的鹽是抗腫瘤劑。所述式Ⅰ-Ⅳ如下
式中X是(C1-C5)烷基，氫，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)烷硫基，(C1-C5)烷基亞磺?；?，(C1-C5)烷基磺?；?，氯，溴，硝基，三氟甲基，氨甲酰基，N，N-二(C1-C3)烷基氨甲?；?，苯基，氟苯基，甲氧苯基，羥苯基，氰基，環(huán)己基或羥基(C1-C5)烷基;Y是氫，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，氟或氯;W是氫，(C1-C5)烷氧基，氰基，氟，氯或溴;當(dāng)x和y接到一起時(shí)形成苯并環(huán)或四氫苯并環(huán);Z是氫，氟，氯，溴或(C1-C3)烷基;R是下式取代基
式中n是整數(shù)0至2;m是整數(shù)0至1;R3，R4和R5各是氫或(C1-C3)烷基;Q是CH2，O，NR4或S;P是整數(shù)2至3;R4和R5一起和與之連接的氮構(gòu)成哌啶子基、吡啶烷酮基，嗎啉基，硫代嗎啉基、哌嗪子基或4-(C1-C5)烷基哌嗪子基;R1是氫或甲基;R2是氫，(C1-C4)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，氟，氯或溴;R6是(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基羰基甲基，其前提是在式Ⅰ化合物中，R在羰基連接的間或?qū)ξ?，?dāng)Q是O、NR4或S時(shí)，P是2至3。
在這組化合物中，優(yōu)選化合物是式中R是下式的式Ⅱ化合物 式中n是0，m是1，R3、R4各自為氫，W是氫，R1是氫，R2是氫、(C1-C4)烷基或溴。在這組化合物中特別優(yōu)選的化合物是式中X為6-三氟甲基，Y和R2各自為氫;式中X為5-氟，Y為氫和R2為異丙基;式中X和Y一起形成4，5苯并，R2為氫;式中X為4-甲氧基，Y為氫，R2為乙基;式中X為5-氟，Y為氫，R2為甲基;式中X為5-氪，Y為氫，R2為甲基;式中X為5-氟，Y為7-氟，R2為乙基;式中X為4-氟，Y為7-甲基，R2為乙基;式中X為6-氰基，Y為氫，R2為甲基;式中X為5-氯，Y為6-甲基，R2為氫;式中X為7-三氟甲基，Y為6-氯，R2為氫;式中X為6-苯基，Y為4-甲氧基，R2為氫;式中X為5-氟，Y和R2各自為氫;式中X為5-氯，Y為氫，R2為甲基;式中X為5-氟，Y為氫，R2為乙基;式中X為苯基，Y和R2為乙基;式中X為苯基，Y和R2各自為氫;式中X為5-氟，Y為6-氟，R2為氫;式中X為4-甲基，Y為氯，R-為氫;式中X為5-氟，Y為6-溴，R2為氫;式中X為5-氟，Y為氫，R2為溴。
第二組優(yōu)選化合物是式中R是下式的式Ⅱ化合物 式中n是0，m是1，R1、R3、R4和R5各自為氫，R2是(C1-C4)烷基。在這組化合物中特別優(yōu)選的是式中X為7-氟，Y為6-氟，W為4-甲氧基，R為乙基。
第三組優(yōu)選化合物是式中R是下式的式Ⅱ化合物-(Q)-(CH2)pNR4R5式中P是2，R4和R5各自為氫或(C1-C3)烷基，R1和R2各自為氫。在這組化合物中特別優(yōu)選的是式中Q為S，R4和R5各自為氫，X為6-苯基，Y和W各自為氫;式中Q為NH，R4和R5各自為氫，Z為6-苯基，Y和W各自為氫;式中Q為S，R4和R5各自為氫，X為5-氟，Y和W各自為氫;式中Q為NH，R4和R5各自為甲基，X為6-氰基，Y和W各自為氫的一些化合物。
第四組優(yōu)選化合物是式中Z為氫，R為下式的式Ⅰ化合物
式中n是0，m是1，R3、R4和R5各自為氫。在這組化合物中特別優(yōu)選的是式中X為6-硝基，Y和W各自為氫;式中X為5-氟，Y為6-氟，W為氫的一些化合物。
第五組優(yōu)選化合物是式中R為下式的式Ⅰ化合物(Q)(CH2)pNR4R5式中R4和R5是氫或(C1-C3)烷基或與氮一起形成哌啶子基，R1是氫，W是氫，R2是氫或(C1-C4)烷基。在這組化合物中特別優(yōu)選的是式中X為5-氯，Y為6-氯，R2為乙基，Q為NH，P為2，R4和R5各自為甲基;式中X為5-氯，Y為6-氯，R2為乙基，Q為NH，P為3，R4和R5各自為甲基;式中X為6-氰基，Y為氫，R2為乙基，Q為NH，P為3，R4和R5各自為甲基;式中X為6-氰基，Y為氫，R2為乙基，Q為NH，P為2，R4和R5與氮一起形成哌啶子基;式中X為6-正丁基，Y為氫，R2為氫，Q為CH2，P為0，R4和R5各自為氫的一些化合物。
本發(fā)明的第二方面是提供治療哺乳動(dòng)物腫瘤的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施以抗腫瘤有效量的選自式I-W的化合物或其藥物上可接受的鹽。
在選定的取代基中，(C1-C5)烷基意指含1至5個(gè)碳原子烷基等。
本發(fā)明的第三方面是提供下式化合物 式中W，X，Y，Z，R和R2的定義同上，R0是 式中T是-OCH2CH2-，-SCH2CH2-，-(CH2)p-或一個(gè)鍵，m，p，R3，R4和R5的定義同上。
通過(guò)用羧基活性苯甲酸或噻唑基酸將適宜的2-氨基苯并噻唑?；?，制備式Ⅰ和Ⅱ化合物。
該活性酸包括酰鹵或活性酯或混合酸酐。最佳酰化劑是N-羥基-琥珀酰亞胺酯，或是酰氯。
通過(guò)下述方法可實(shí)現(xiàn)該偶合反應(yīng)，即，使1mole適宜的苯甲酸或噻唑基羧酸N-羥基琥珀酰亞胺酯鹽酸鹽與1至2moles必要的2-氨基苯并噻唑和約0.01mole氫醌在惰性反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。所述惰性溶劑如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或N-甲基-2-吡咯烷酮。該反應(yīng)在反應(yīng)溫度20-180℃下，避光加熱約1至36小時(shí)。
反應(yīng)完成后，根據(jù)需要，將該反應(yīng)混合物用甲醇稀釋，過(guò)濾，將濾液施加于質(zhì)子型離子交換樹脂(PH5-6)，例如GC50(AldrichChemicalCO.，Inc.)。然后，該樹脂-產(chǎn)品復(fù)合物用甲醇、水、二甲亞砜、二甲基甲酰胺或乙腈或它們的混合液進(jìn)行充分洗滌，以除去所有殘余物，即未反應(yīng)的2-氨基苯并噻唑。
在如水、甲醇或乙腈之類的溶劑中，用0.1-0.01摩爾酸溶液，例如鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、乳酸或乙酸處理該復(fù)合物，使產(chǎn)品從樹脂復(fù)合物中分離出來(lái)。合并洗滌并濃縮。在濃縮該溶液的同時(shí)，該產(chǎn)品作為酸洗液鹽分離，并沉淀，過(guò)濾收集，用如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、二甲亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮或甲醇或它們的混合物之類的溶劑進(jìn)一步重結(jié)晶使之純化。
這種方法的改進(jìn)包括必要時(shí)，使1mole必要的酸N-羥基琥珀酰亞胺酯，或任意酸成鹽與1.0-2.0moles相應(yīng)的2-氨基苯并噻唑鹽酸鹽、0.01mole4-二甲基氨基吡啶在惰性反應(yīng)無(wú)水溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。所述惰性反應(yīng)無(wú)水溶劑如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、乙酸乙酯、苯、甲苯、乙腈或N-甲基-2-吡咯烷酮或它們的混合物。根據(jù)反應(yīng)溫度(約為20-180℃)該反應(yīng)時(shí)間約為1-36小時(shí)。
反應(yīng)完成后，可將反應(yīng)混合物冷至室溫，過(guò)濾沉淀的固體，通常是所要求產(chǎn)品的酸成鹽。用堿將含殘余產(chǎn)品的濾液的PH調(diào)至約7-9，所述堿如吡啶、堿性碳酸氫鹽、堿性碳酸鹽或堿性氫氧化物水溶液。該產(chǎn)品呈中性，由過(guò)濾分離或用水不混溶溶劑提取，如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或二乙醚。接著用1當(dāng)量適宜的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸處理該中性產(chǎn)品溶液，使分離過(guò)的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為酸成鹽。原先得到的酸成鹽可用上述任一種結(jié)晶溶劑進(jìn)行結(jié)晶，或者通過(guò)將該鹽的水溶液調(diào)節(jié)至PH7-10，分離如上所述中性產(chǎn)品，使之轉(zhuǎn)化為中性化合物。
制備式Ⅰ和Ⅱ化合物的第二種改進(jìn)方法包括開始在升溫下，使含1摩爾適宜的苯甲酸或噻唑羧酸與1摩爾N-，0-雙三甲基甲硅烷基乙酰胺在四氫呋喃中反應(yīng)，直至該混合物均勻?yàn)橹?，繼之加入2摩爾亞磺酰氯。得到的酰基氯偶合劑可沉淀為酸成鹽。
此外，?；瓤扇绱酥苽?，即，在適宜的溶劑如四氫呋喃中，用大大過(guò)量的亞磺酰氯加熱適當(dāng)?shù)乃?，繼之真空濃縮，得到所要求中間體?；塞}酸鹽。
在下一步偶合反應(yīng)中，通常采用上述?；?，無(wú)需純化。實(shí)際上，當(dāng)采用活性酯代替?；葧r(shí)，在如上所述那些惰性反應(yīng)溶劑中，用1.0-4.0摩爾所要求的2-氨基苯并噻唑處理1摩爾?；塞}酸鹽，該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)。用氫氧化銨中和該完成的反應(yīng)物使之PH達(dá)7-10，中性產(chǎn)品從該反應(yīng)物中過(guò)濾，或用如上所述水不混溶溶劑提取。
式Ⅰ和Ⅱ化合物還可通過(guò)苯甲酸或噻唑羧酸酯和適宜的2-氨基苯并噻唑堿金屬鹽(如鈉鹽)縮合制得。
實(shí)際上，將1摩爾必要的酯溶于如二甲基甲基甲酰胺、二甲亞砜或乙腈之類惰性反應(yīng)溶劑的溶液加到約1摩爾要求的2-氨基噻唑鈉鹽的懸浮液中，還可在類似的惰性反應(yīng)溶劑中，通過(guò)2-氨基苯并噻唑與當(dāng)量無(wú)油氫化鈉反應(yīng)直接制得鈉鹽。
在室溫下，該反應(yīng)進(jìn)行約24小時(shí)，然后用水稀釋反應(yīng)混合物，沉淀產(chǎn)品，加入足夠的1N鹽酸，使PH為7。該產(chǎn)品可用常規(guī)方法如色譜法或重結(jié)晶法進(jìn)行純化。
式Ⅱ和Ⅳ化合物分別由式Ⅱ和Ⅰ化合物經(jīng)烷化制得。
實(shí)際上，在惰性反應(yīng)溶劑如二甲亞砜、二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中，使式Ⅰ和Ⅱ的中性化合物與約等摩爾量烷化劑(一般為鹵化物)反應(yīng)，在蒸汽浴溫度下加熱該反應(yīng)混合物，直至反應(yīng)物均勻?yàn)橹?。在室溫下冷卻該反應(yīng)混合物，導(dǎo)致該產(chǎn)品沉淀為酸成鹽，其陰離子為烷化劑的鹵素部分。
如上所述，本發(fā)明包括藥物上可接受的生物活性化合物的鹽。此類鹽是劑量給藥無(wú)毒的鹽。由于本發(fā)明化合物可包含堿性基和酸性基，因此有可能存在酸成鹽和堿成鹽。藥物上可接受的酸成鹽包括如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽和蔗糖鹽。藥物上可接受的堿成鹽包括如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽?？刹捎弥苽渌岢甥}和堿成鹽的常規(guī)方法。
在含有酸性質(zhì)子的氮上將式Ⅲ和Ⅳ化合物烷化，在生成堿鹽時(shí)，除去了上述酸性質(zhì)子，因此，只可能生成堿鹽。
通過(guò)各種試驗(yàn)可測(cè)定用作抗腫瘤劑的本發(fā)明化合物的活性。據(jù)認(rèn)為評(píng)價(jià)抗腫瘤劑的可靠試驗(yàn)的方法之一是用以評(píng)價(jià)癌治療的ExperimentalMetastasis，Survival(EMS)Assay。這一試驗(yàn)用來(lái)檢測(cè)和評(píng)價(jià)癌癥治療，它采用路易斯肺癌(3LL)，這是該領(lǐng)域最常使用的瘤，旨在尋求抗轉(zhuǎn)移和抗腫瘤劑。已證實(shí)該腫瘤的病理組織和化療應(yīng)答與人體肺癌有關(guān)，這一系統(tǒng)的設(shè)計(jì)類似于NationalCaneerInstitute腫瘤篩選所采用的系統(tǒng)，但是所作的技術(shù)改進(jìn)意在提高再現(xiàn)性和精確性。該篩選中化合物活性值可與公開的抗癌藥值相比。為了提高臨床療效，選擇高預(yù)示率的腫瘤。
該試驗(yàn)方法如下所述1.選擇成熟雌性(C57BL/6×DBA/2)F1雜種鼠(重18-20g，數(shù)量＝7/組)，靜脈(外側(cè)尾靜脈)注射4-6×10E5logphase3LL路易斯肺癌細(xì)胞，一注射就引起肺停止，外滲和肺轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)。
2.iv注射后，在不同時(shí)間用試驗(yàn)劑處理瘤激發(fā)鼠。標(biāo)準(zhǔn)操作方法包括對(duì)每個(gè)鼠在瘤激發(fā)后第二天開始連續(xù)腹膜內(nèi)給藥8天(即2-9天)。
3.試驗(yàn)期間每天監(jiān)視鼠，觀察化合物引起的死亡或瘤引起的死亡。采用半數(shù)生存時(shí)間(MST天)計(jì)算T/C值，如下所述T/C(%)＝MST(受試)/MST(對(duì)照)×100%
4.由上式計(jì)算化合物T/C＞124%，在Armitage-Cochran試驗(yàn)(P＜0.05)中，該化合物具有統(tǒng)計(jì)意義，故認(rèn)為其有活性。基本活性值為T/C＞150%。本檢測(cè)方法中突出的活性(T/C＞200%)可比得上臨床最好的活性藥物如阿霉素和環(huán)磷酰胺。
5.在初期賦形劑對(duì)照組MST范圍是16-20天，而出現(xiàn)最頻繁的是17天。
本發(fā)明化合物可作為抗腫瘤劑口服或非腸道給藥。一般來(lái)說(shuō)，這些抗腫瘤化合物通?？诜o藥的劑量范圍為約6至400mg/kg體重、天，當(dāng)非腸道給藥時(shí)，劑量為1至約200mg/kg體重、天。必要時(shí)，根據(jù)受試對(duì)象的病情和給以具體化合物而改變。應(yīng)當(dāng)指出，這些化合物可按上述任一種途徑與藥物上可接受的載體合并施用，因此可用單次劑量或多次劑量給藥。
本發(fā)明的新化合物可以各種不同劑量形式口服給藥，即，它們可以與各種藥物上可接受的惰性載體一起制成下述劑型片劑，膠囊，錠劑，糖錠，硬糖晶，粉劑，噴霧劑，混懸液，酏劑，糖漿等。這些載體包括固體稀釋劑或充填物，無(wú)菌含水介質(zhì)和各種無(wú)毒有機(jī)溶劑等。另外，此類口服藥用制劑可用通常采用的各種試劑，使之適當(dāng)變甜和/或變香。一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明化合物以此類口服劑型存在，即其濃度水平約為總組合物的0.5%至90%(重量)，以此量足以提供所要求單位劑量。
為了口服給藥起見，可采用片劑，它含有各種賦形劑如構(gòu)櫞酸鈉，碳酸鈣和磷酸鈣;各種崩解劑如淀粉，最好是馬鈴薯和木薯淀粉，藻酸和一些復(fù)合硅酸鹽;以及粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，凝膠和阿拉伯膠。此外，為制成片劑，使用潤(rùn)滑劑是極為有用的，所述潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉和滑石粉。還可采用類似型的固體組合物作為充填物充填入軟膠囊和硬膠囊。最佳粘合材料還包括乳糖及高分子聚乙二醇。當(dāng)混懸水溶液和/或酏劑用于口服給藥時(shí)，其中主要活性成份與下述各種成份可混合各種變甜或變香劑，著色劑或染劑，若如此要求，還可加入乳化劑和/或混懸劑，以及如水、乙醇、聚乙二醇、甘油和各種它們的混合液之類稀釋劑。
除了作抗腫瘤劑之外，本發(fā)明化合物還可作蛋白酶抑制劑和用作抗血纖維蛋白溶酶劑。
血纖維蛋白溶酶，即一種存在于血液中的酶，是纖維蛋白溶酶原纖維蛋白激酶對(duì)前酶纖維蛋白溶酶原作用的結(jié)果。血纖維蛋白溶酶在毛細(xì)血流和纖維蛋白溶解中起重要作用。但是，當(dāng)這種酶以異常量存在時(shí)，會(huì)引起出血病。在此情況下，使用抗血纖維蛋白溶酶劑是極其重要的，本發(fā)明化合物具有這種抗血纖維蛋白溶酶活性，用H.Zimmerman等人在Proc.Natl.Acad.Sci.，75，750(1978年)的鑒定法很容易給以證明。
本發(fā)明化合物可作為抗血纖維蛋白溶酶經(jīng)口服或非腸道給藥。一般來(lái)說(shuō)，這些抗血纖維蛋白溶酶通?？诜o藥的劑量范圍為約6至400mg/kg體重、天，當(dāng)非腸道給藥時(shí)，劑量為1至約200mg/kg體重、天。必要時(shí)，根據(jù)受試對(duì)象的病情和給以具體化合物而改變。應(yīng)當(dāng)指出，這些化合物可按上述任一種經(jīng)與藥物上可接受的載體合并施用，因此可用單次劑量或多次劑量給藥。
本發(fā)明化合物作為抗血纖維蛋白溶酶時(shí)，可以按抗腫瘤劑給藥的同樣劑型口服給藥，即，使用片劑，膠囊，錠劑，糖錠，粉劑，混懸水溶液等。
下述實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
實(shí)施例14-胍基-N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽(I，X＝6-NO2;W和Y＝H;Z＝H;m＝1;n＝0;R3，R4和R5＝H)在攪拌冷卻(-5℃)下，一次將1.2g雙環(huán)己基碳化二亞胺加到溶有1.07g4-胍基苯甲酸鹽酸和740mg1-羥基苯并噻唑的8ml二甲基甲酰胺中，在0℃下2小時(shí)后，加入950mg6-硝基-2-氨基苯并噻唑，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)，過(guò)濾，濾液加于35g離子交換樹脂GC50(H+型)。用200ml水和足夠的甲烷洗滌該柱，直至洗滌液變成無(wú)色。接著第二次用水/甲醇洗滌，用0.05M鹽酸的甲醇溶液從柱中洗提出該產(chǎn)品，合并含該產(chǎn)品的組分，濃縮至干，用甲醇重結(jié)晶。得到60mg本題目化合物，m.p.311-329℃。
實(shí)施例24-胍基-N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽(I，X＝6-NO2;W和Y＝H;Z＝H;n＝0;m＝1;R3，R4和R5＝H)在175℃，惰性氣氛中，將含有44.51g4-胍基苯甲酸N-羥基琥珀酰亞胺酯鹽酸鹽、31.3g6-硝基-2-氨基苯并噻唑和3.13g氫醌的200mlN-甲基-2-吡咯烷酮溶液避光攪拌90分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用300ml甲醇稀釋，過(guò)濾。濾液與500g GC50離子交換樹脂(H+型)合并，加入10-20ml吡啶，將PH調(diào)至中性。該樹脂用甲醇洗滌幾次后注入玻璃柱，用甲醇洗滌，直至洗液變成無(wú)色。用0.01M鹽酸的甲醇溶液洗提出堿性物質(zhì)，合并含產(chǎn)品的組分，減壓濃縮，直至產(chǎn)生沉淀。該產(chǎn)品經(jīng)過(guò)濾、干燥，得到22.5g基本上與實(shí)施例1得到的等同產(chǎn)品。
實(shí)施例34-胍基-N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽(I，X＝6-NO2;W和Y＝H;Z＝H;n＝0;m＝1;R3、R4和R5＝H)將25g4-胍基苯甲酸N-羥基琥珀酰亞胺酯鹽酸鹽和31.2g6-硝基-2-氨基苯并噻唑的二甲基甲酰胺飽和溶液在120℃攪拌72小時(shí)，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾，用少量二甲亞砜和甲醇洗滌固體，合并有機(jī)濾液和洗液，減壓濃縮至100ml，施加于直徑55mm裝有甲醇的GC50交換樹脂(H+型)柱，高22英寸。該柱用甲醇刺幔敝料匆罕涑晌奚?，接?.01M鹽酸鹽的甲醇溶液洗提出堿性產(chǎn)品，收集PH為中性組分，減壓濃縮，在Soxhlet提取裝置中用甲醇重結(jié)晶，得到5.2g與實(shí)施例1得到的等同產(chǎn)品。
實(shí)施例4采用實(shí)施例2的方法，用適宜的2-氨基苯并噻唑和對(duì)-胍基苯甲酸酯制備下列化合物
XYWm.p.，℃6-ClHH315-318dec.
6-OCH3H H ＞300dec.
6-OC2H5H H 260-2635-CH36-CH3H 323-3256-CH3H H 299-302HHH250-2534-OCH3H H 295-300dec.
6-BrHH289-294dec.
6-CCNH2H H 316-3186-CF3H H 310-3126-NO24-CH3O H ＞350dec.
6-SCH3H H 270-2716-SO2NH2H H 225-2276-NH2H H 301-302dec.
6-SO2CH3H H 301-306dec.
6-CH(CH3)2H H 283-2846-CNHH322-326dec.
5-CON(CH3)2H H 203-2056-C6H5H H 287-293dec.
6-(CH2)3CH3H H 254-258dec.
6-SOCH3H H 210-2124-CF3H H 265-2674-CH3H H 1786-(CH2)2OH H H 300dec.
4-OCH37-Cl H 314
XYWm.p.，℃4-NO2H H 263-2645-FHH283-2845-F6-FH283-284實(shí)施例54-胍基-N-(3-芐氧基羰基甲基-6-硝基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺溴氫酸鹽(IV，X＝6-NO2;R°＝φOCOCH2-)將3.0g4-胍基-N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)苯酰胺鹽酸鹽的5ml熱二甲亞砜溶液用25ml濃氫氧化銨和25ml水進(jìn)行處理，濾出黃色沉淀，依次用水(10ml)、甲醇(20ml)、乙醇(20ml)和醚(20ml)洗滌，干燥，得到2.5g產(chǎn)物。
將上述中性化合物(480mg)和4g芐基溴乙酸鹽的10mlN-甲基-2-吡咯烷酮懸浮液于100℃加熱，直至該反應(yīng)混合物均化，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，直至混濁，靜置幾小時(shí)。該固體過(guò)濾，用甲醇重結(jié)晶，得到400mg本題目化合物，m.p.242-247℃(分解)。
也可按類似方法，由溴乙酸叔丁基酯制得4-胍基-N-(3-叔丁氧基羰基甲基-6-硝基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺溴氫酸鹽，m.p.269-275℃(分解)。
實(shí)施例64-胍基甲基-N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺甲磺酸鹽(I，X＝6-NO2;W和Y＝H;m＝1;Z＝H;n＝1;R3、R4和R5＝H)在180℃，惰性氣氛中，將7.0g4-胍基甲基苯甲酸N-羥基琥珀酰亞胺酯，5.5g6-硝基-2-氨基苯并噻唑和700mg氫醌的60ml N-甲基-2-吡咯烷酮溶液避光攪拌40分鐘，該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用400ml甲醇稀釋，攪拌30分鐘。該固體經(jīng)過(guò)濾，濾波真空濃縮至100ml，施加于GC50(H+型)離子交換樹脂柱，該樹脂用甲醇洗滌，直至洗液變成無(wú)色。然后用0.01M甲磺酸的甲醇溶液洗提柱中物質(zhì)，合并含產(chǎn)品組分，真空濃縮，在Soxhlet提取器中用甲醇重結(jié)晶該殘余物，得到1.8g本題目化合物，m.p.300℃。
實(shí)施例7按實(shí)施例6的方法，用必要的試劑制備下列化合物 XYWm.p.，℃6-NO2H H 318-319dec.
6-NO24-CH3O H 283-289dec.
6-CF3H H 219-2216-CONH2H H 193-195
實(shí)施例83-胍基甲基-N-(6-苯基苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺鹽酸鹽(I，X＝6-C6H5;W和Y＝H;Z＝H;n＝1;m＝1;R3、R4和R5＝H)在130℃，惰性氣氛中，將5g3-胍基甲基苯甲酸N-羥基琥珀酰亞胺酯鹽酸鹽，8.8g2-氨基-6-苯基苯并噻唑和500mg氫醌的15mlN-甲基-2-吡咯烷酮懸浮液避光攪拌6小時(shí)，該反應(yīng)混合物經(jīng)冷卻，用200ml甲醇稀釋，施加于250gGC50離子交換樹脂(H+型)，用吡啶將PH調(diào)節(jié)至5該樹脂用甲醇洗滌，直至洗液變成無(wú)色，用0.01N鹽酸的甲醇溶液洗提出堿性產(chǎn)品，合并含產(chǎn)品組分，真空濃縮，殘余產(chǎn)品用甲醇重結(jié)晶，得到2.2g本題目化合物，m.p.180℃。
也可按類似方法制備3-胍基甲基-N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)苯酰胺鹽酸鹽，m.p.295-300℃(分解)。
實(shí)施例92-胍基-N-(5-氟苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺(Ⅱ，X＝5-F;W和Y＝H;R1＝H;R2＝H;n＝0;m＝1;R3、R4和R5＝H)在125℃，惰性氣氛中，將42.86g2-氨基-5-氟苯并噻唑鹽酸鹽，66.95g2-胍基噻唑-4-羧酸N-羥基琥珀酰亞胺酯鹽酸鹽和100mg氫醌的300mlN-甲基-2-吡咯烷酮懸浮液避光攪拌加熱6小時(shí)。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用500ml5%碳酸氫鈉水溶液稀釋，得到的沉淀物過(guò)濾，用水(3×500ml)洗滌，干燥。粗產(chǎn)品用吡啶重結(jié)晶兩次，得到22.5g本題目產(chǎn)品，m.p.290-291℃。
按類似方法可制備2-胍基-N-(5-氯-6-甲基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺，m.p.286-287℃(分解)。
實(shí)施例102-胍基-N-(5-氟苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽(Ⅱ，X＝5-F;W和Y＝H;R1＝H;R2＝H;n＝0;m＝1;R3、R4和R5＝H)采用4.08g2-氨基-5-氟苯并噻唑鹽酸鹽，6.37g2-胍基噻唑-4-羧酸N-羥基琥珀酰亞胺酯鹽酸鹽和10mg氫醌的30mlN-甲基-2-吡咯烷酮懸浮液，重復(fù)實(shí)施例9的方法，在該反應(yīng)冷卻后，用1.5l醚稀釋該反應(yīng)混合物，引起油性沉淀物分離，潷去醚，殘素油溶于100ml二甲亞砜和50ml甲醇中。將得到的溶液在攪拌下緩慢加到2.5升醚中，得到沉淀物，過(guò)濾，干燥，得到6.7g本題目化合物。用甲醇研制純化試樣，m.p.279-280℃。
實(shí)施例112-胍基-N-(5-氟苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺鈉鹽(Ⅱ，X＝5-F;W和Y＝H;R1＝H;R2＝H;n＝0;m＝1;R3、R4和R5＝H)用540mg甲醇鈉的5ml甲醇溶液處理3.36g實(shí)施例9產(chǎn)品的35ml二甲亞砜溶液，在攪拌10分鐘后，該溶液用二乙醚稀釋，直至沉淀開始形成。攪拌30分鐘后，將固體過(guò)濾，先用少量水洗滌，再用乙醇和二乙醚洗滌，干燥，m.p.260-262℃。
用每摩爾鹽酸鹽2當(dāng)量甲醇鈉處理實(shí)施例10的產(chǎn)品，得到類似的鈉鹽制劑，實(shí)施例12按實(shí)施例10的方法，用適當(dāng)試劑把下列化合物制成它們的所示酸成鹽




實(shí)施例13按實(shí)施例11的方法，用適當(dāng)?shù)钠鹗荚希苽湎铝谢衔锏拟c鹽 X Y W R2m.p.，℃6-CF3H H H6-FHHH290dec.
6-CH3O H H H 259-2614-ClHHH285dec.
6-CONH2H H H 265dec.
6-CH3CH2O H H H 259-2606-CH3H H H 260dec.
6-(CH3)2CH H H H 240-2425-CH3O 6-CH3O H H 230dec.
4-NO2H H H 234-2366-CH3s H H H 238-2405-ClHHH2487-CF3H H H 255-2585-FHHH275dec.
5-CF3H H H 205 2094CH3O 7-Cl H H 228-2305-CH3SO2H H H 258-2604-FHHH298-3006-CH3(CH2)4SO2H H H 265-2674-CH3CH27-F H H 179-1824-CH3O 7-F H H 272dec.
4-CH3CH27-Cl H H 273-2755-CH3O 7-CF3H H4-CH36-F H H 271-2734-F7-FHH340dec.
實(shí)施例14按實(shí)施例9的方法，用必要的試劑，合成下列化合物 X Y W R2m.p.，℃6-CF3H H H 265dec.
6-CH3O H H H 253-2545-FHHH290-2914-CH36-CF3H H 2494-CH3O 7-CF3H H 265-2666-CH3(CH2)5H H H 174-1756-NO2H H CH3320dec.
6-CF3H H CH3295-2966-CN H H CH3332dec.
6-(CH2)2OH H H CH3279-2806-CF3H H C2H5271-2726-NO2H H C2H5297-2985-F H H C2H52746-CF3H H n-C3H7232-2336-NO2H H n-C3H7272-2735-CH3O H H i-C3H72975-N(CH3)2H H i-C3H72726-C6H5H H i-C3H7266-2674-CH3O H H i-C3H7266-2676-C6H54-CH3O H C2H5264-265
實(shí)施例152-胍基-N-(3-甲基-6-硝基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺(Ⅲ，X＝6-NO2;W和Y＝H;R1＝CH3;R2＝H;n＝0;m＝1;R3、R4和R5＝H)和2-胍基-N-甲基-N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺(Ⅱ，X＝6-NO2;W和Y＝H;R1＝CH3;R2＝H;n＝0;m＝1;R3、R4和R5＝H)將739mg碘甲烷加到溶有2.0g2-胍基-N-(6-硝基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺的20mlN-甲基-2-吡咯酮溶液中，攪拌72小時(shí)后，將該混合物倒入100ml二乙醚中，過(guò)濾。用75ml二甲亞砜研制該固體，得到1.01g涉及Ⅲ的化合物，m.p.350(分解)。用甲醇稀釋研制液，用二乙醚沉淀該產(chǎn)品，產(chǎn)生涉及Ⅱ的異構(gòu)體215mg，m.p.272-274℃。
實(shí)施例162-(氨基乙硫基)-N-(6-苯基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽(Ⅱ，X＝6-苯基;Y，W，R1和R2＝H;Q＝5;P＝2和R4，R5＝H)A，2-(叔丁氧基羰基氨基乙硫基)-N-(6-苯基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺將3.8g(2-(叔丁氧基羰基氨基乙硫基)噻唑-4-羧酸N-羥基琥珀酰亞胺酯，2.36g2-氨基-6-苯基苯并噻唑和200mg4-二乙基氨基吡啶的60ml乙酸乙酯懸浮液攪拌回流加熱15小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，濃縮至10ml，產(chǎn)物沉淀過(guò)濾，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得量2.04g，m.p.171-173℃。
用類似方法制備下述化合物2-(叔丁氧基羰基氨基乙硫基)-N-(5-氟苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺，m.p.198-199℃和2-(叔丁氧基羰基氨基乙硫基)-N-(3-甲基-5-氟苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺，m.p.204-205℃。
B，2-(氨基乙硫基)-N-(6-苯基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽將2.04g實(shí)施例16A產(chǎn)品的8ml三氟乙酸懸浮液在室溫下攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，殘余物懸浮于300ml乙酸乙酯中，依次用5%碳酸氫鈉溶液(3×100ml)，水(2×100ml)和鹽水溶液(100ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并濃縮至干。殘余物溶于少量0.1N甲醇鹽酸中，固體沉淀，過(guò)濾，干燥，得量840g，m.p.266-267℃。
用類似方法制備下述化合物2-(氨基乙硫基)-N-(5-氟苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽，mp.261-263℃(分解)和2-(氨基乙硫基)-N-(3-甲基-5-氟苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽，m.p.276-277℃(分解)。
實(shí)施例172-(二甲基氨基乙硫基)-N-(6-氰基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺(Ⅱ，X＝6-CN;Y和W＝H;R1和R2＝H;Q＝NH;P＝2;R4和R5＝CH3)將2.19g2-氨基-6-氰基苯并噻唑加到288mg無(wú)油氫化鈉的20ml無(wú)水二甲基甲酰胺的懸浮液中，攪拌40分鐘后，將1.52g2-(二甲基氨基乙氨基)噻唑-4-羧酸乙酯加到3ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，將該反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，用水(200ml)稀釋，用二乙醚提取(3×250ml)，水層用IN鹽酸調(diào)至PH7，過(guò)濾沉淀產(chǎn)品，將固體溶于30%甲醇-氯仿中，用碳酸鉀干燥，濃縮至干，得2.56g粗產(chǎn)品，在300g硅膠上層析，用5%甲醇-氯仿洗脫，裝成240管，合并第148-240管，濃縮，得到510mg所要求產(chǎn)品，m.p.201-203℃。
實(shí)施例182-(二甲基氨基乙氨基)-N-(6-苯基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺(Ⅱ，X＝6-φ;Y和W＝H;R1和R2＝H;Q＝NH;p＝2;R4和R5＝CH3)按照實(shí)施例17的一般方法，由5.58g2-氨基-6-苯基苯并噻唑，3.0g2-(二甲基氨基乙氨基)噻唑-4-羧酸乙酯和592mg無(wú)油氫化鈉反應(yīng)，經(jīng)層析后得到2.89g產(chǎn)品。該產(chǎn)品用乙腈重結(jié)晶進(jìn)一步純化，得到2.22g產(chǎn)品，m.p.172-174℃。
實(shí)施例192-(二甲基氨基乙氨基)-5-乙基-N-(5，6-二氯苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺(Ⅱ，X＝6-Cl;Y-5-Cl;W＝H;R1＝H;R2＝C2H5;Q＝NH;p＝2;R4和R5＝CH3)按照實(shí)施例17的一般方法，將894mg2-氨基-5，6-二氯苯并噻唑，1.07g2-(二甲基氨基乙氨基)-5-乙基噻唑-4-羧酸乙酯和108mg無(wú)油氫化鈉溶于25ml無(wú)水四氫呋喃中，將該溶液回流16小時(shí)，在硅膠上層析后，得到460mg所要求的產(chǎn)品，m.p.199-201℃。
實(shí)施例202-(二甲基氨基丙氨基)-5-乙基-N-(5，6-二氯苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺(Ⅱ，X＝6-Cl;Y-5-Cl;W＝H;R1＝H;R2＝C2H5;Q＝NH;P＝3;R4和R5＝CH3)按類似于實(shí)施例19的方法，將1.10g2-氨基-5，6-二氯苯并噻唑，1.43g2-(二甲基丙氨基)-5-乙基噻唑-4-羧酸酯和144mg無(wú)油氫化鈉在30ml無(wú)水四氫呋喃中反應(yīng)，得到1.05g產(chǎn)品，m.p.189-191℃。
實(shí)施例212-(二甲基氨基丙氨基)-5-乙基-N-(6-氰基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺(Ⅱ，X＝6-CN;Y-H;W＝H，R1＝H;R2＝C2H5;Q＝NH;P＝3;R4和R5＝CH3)按類似于17的方法，將673mg無(wú)油氫化鈉，4.91g2-氨基-6-氰基苯并噻唑和4.0g2-(二甲基氨基丙基)-5-乙基噻唑-4-羧酸乙酯置于65ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，在室溫下反應(yīng)48小時(shí)后，得到1.10g產(chǎn)品，m.p.159-161℃。
實(shí)施例222-(哌啶子基乙氨基)-N-(6-氰基苯并噻唑-2-基噻唑-4-甲酰胺(Ⅱ，X＝6-CN;Y-H;W＝H;R1＝H;R2＝H;Q＝NH;P＝2;R4和R5＝-(CH2)5-)采用實(shí)施例17的方法，將678mg無(wú)油氫化鈉，4.95g2-氨基-6-氰基苯并噻唑和4.0g2-(哌啶子基乙氨基)噻唑-4-羧酸乙酯在65ml無(wú)水二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到2.0g產(chǎn)品，m.p.230-232℃。
實(shí)施例232-氨甲基-N-(6-n-丁基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺氫溴酸鹽(Ⅱ，X＝n-C4H9;Y＝H;W＝H;R1＝H;R2＝H;Q＝CH2;P＝0;R4和R5＝H)A.N-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基)苯甲酰胺將19.02g苯甲酰硫脲和19.12g溴丙酮酸乙酯的300ml乙醇溶液回流2小時(shí)，真空除去溶劑，殘余物分布于乙酸乙酯(1l)和20%碳酸鈉水溶液(400ml)中。分離有機(jī)層，依次用20%碳酸鈉水溶液(3×400ml)，水(2×400ml)和鹽水溶液(2×400ml)洗滌，用硫酸鈉干燥。將該溶液濃縮至約50ml，沉淀的固體經(jīng)過(guò)濾，干燥，得到20.16g，m.p.146-147℃。
B.2-氨基乙基噻唑-4-羧酸鹽酸鹽將實(shí)施例23A產(chǎn)品(19.16g)加到25ml濃鹽酸中，并回流2小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)濾和干燥，得到11.8g產(chǎn)物，m.p.281-282℃。
C.2-(叔丁氧基羰基氨甲基)噻唑-4-羧酸將10ml3N氫氧化鈉水溶液加到2.5g實(shí)施例23B產(chǎn)品的25ml二噁烷冷卻(10℃)溶液中，該溶液在10℃攪拌30分鐘，加入叔丁氧基碳酸酐(3.27g)，再攪拌6小時(shí)。該混合物可升溫至室溫，真空除去溶劑，將殘余物溶于200ml水中，然后用乙酸乙酯提取(4×400ml)，廢棄有機(jī)層，用檸檬酸酸化水層至PH2，再用乙酸乙酯提取(4×300ml)，合并提取液，用水(2×100ml)和鹽水溶液(1×150ml)提取。用硫酸鈉干燥乙酸乙酯提取液，濃縮至25ml，該產(chǎn)品經(jīng)過(guò)濾，干燥，得到2.9g產(chǎn)物，m.p.185℃。
D.琥珀酰亞胺基2-(叔丁氧基羰基氨甲基)噻唑-4-羧酸鹽將940mgN-羥基琥珀酰亞胺加到1.75g實(shí)施例23C產(chǎn)品的10ml四氫呋喃溶液中，該溶液在冰浴中冷卻至＜10℃，加入二環(huán)己基碳化二亞胺(1.67g)，然后充氮下攪拌16小時(shí)。將該固體過(guò)濾，真空除去溶劑，殘余物吸收在800ml乙酸乙酯中，依次用10%檸檬酸水溶液(3×150ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(3×150ml)，水(1×100ml)和鹽水溶液(1×100ml)洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮至25ml。將該產(chǎn)品過(guò)濾，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到2.12g產(chǎn)物，m.p.171℃。
E.2-叔丁氧基羰基氨甲基)-N-(6-正丁基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺將置于75ml乙酸乙酯溶液中的4.82g2-氨基-6-亞丁基苯并噻唑，7.1g實(shí)施例23D產(chǎn)品和250mg4-二甲基氨基吡啶的混合物回流15小時(shí)，該混合物冷卻至室溫，用1升乙酸乙酯稀釋，該有機(jī)溶液依次用10%檸檬酸水溶液(3×200ml)，水(1×200ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(3×200ml)，水(1×200ml)和鹽水溶液(1×200ml)洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮至30ml，冷卻形成的固體經(jīng)過(guò)濾，干燥，得到6.1g產(chǎn)品，m.p.143-144℃。
F.2-氨甲基-N-(6-正丁基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酰胺氫溴酸鹽將3.5g實(shí)施例23E產(chǎn)品的50ml33%氫溴酸鹽混合物置于乙酸中，回流加熱10分鐘，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，該反應(yīng)混合物用25ml乙酸稀釋，過(guò)濾。該固體用乙醇重結(jié)晶，得到723mg產(chǎn)物，m.p.255-257℃(分解)。
權(quán)利要求
1.一種下式化合物的制備方法 其中M是 式中X是(C1-C5)烷基，氫，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)烷硫基，(C1-C5)烷基亞磺?；?C1-C5)烷基磺?；?，氯，溴，硝基，三氟甲基，氨甲?；?，N，N-二(C1-C3)烷基氨甲酰基，苯基，氟苯基，甲氧苯基，羥基苯基，氰基，環(huán)已基或羥基(C1-C5)烷基；Y是氫，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，氟或氯；W是氫，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)烷基，氰基，氟，氯或溴；當(dāng)X和Y一起形成苯并環(huán)或四氫苯并環(huán)時(shí)，Z是氫，氟，氯，溴或(C1-C3)烷基；R是下式取代基 式中m是整數(shù)0至1；n是整數(shù)0至2；R3，R4和R5各是氫或(C1-C3)烷基；Q是CH2，O，NR4或S；P是整數(shù)0至3，R4和R5一起和與之聯(lián)接的氮一道構(gòu)成哌啶子基，吡咯烷酮基，嗎啉代，硫代嗎啉代，哌嗪子基或4-(C1-C5)烷基哌嗪酮；R1是氫或甲基；R2是氫，(C1-C4)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，氟，氯或溴，其前提是在M是苯基的化合物中，R在m或p位與羰基連接，當(dāng)Q是O、NR4或S時(shí)，p是2至3，該方法的特征在于式M-CO2H酸衍生物與下式2-氨基苯并噻唑 或其堿金屬鹽在惰性反應(yīng)溶劑中反應(yīng)，直至反應(yīng)基本完成，而且任意烷化其中R1是氫的產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于酸衍生物是N-羥基琥珀亞胺酯，惰性反應(yīng)溶劑是二甲基甲酰胺，二甲亞砜或N-甲基-2-吡咯烷酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于酸衍生物是?；?，惰性反應(yīng)溶劑是二甲基甲酰胺，二甲亞砜或乙腈。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于酸衍生物是烷基酯，2-氨基苯并噻唑是其鈉鹽，惰性反應(yīng)溶劑是二甲基甲酰胺，二甲亞砜或乙腈。
全文摘要
本文介紹作為抗瘤劑的2-氨基苯并噻唑的?；苌锖推渫榛滴锏闹苽浞椒?。
文檔編號(hào)C07C29/36GK1038088SQ89103430
公開日1989年12月20日 申請(qǐng)日期1989年5月25日 優(yōu)先權(quán)日1988年5月25日
發(fā)明者安東·弗朗茲·約瑟夫·弗里利, 羅德尼·考倫·斯紐爾 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司