一種乳清酸的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種乳清酸的制備方法，該乳清酸的制備方法包括以下步驟：1）合成氨甲酰天冬氨酸；2）基于步驟1）合成得到的氨甲酰天冬氨酸合成乙內(nèi)酰脲基代醋酸；3）基于步驟2）所合成得到的乙內(nèi)酰脲基代醋酸合成羧基甲基乙內(nèi)酰脲；4）基于步驟3）所合成得到的羧基甲基乙內(nèi)酰脲合成乳清酸。本發(fā)明的目的在于提供一種工藝路線短、原料易得、反應(yīng)在敞開(kāi)體系中進(jìn)行、選擇性好以及收率高的乳清酸的制備方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種乳清酸的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種乳清酸的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]乳清酸，6-羧基尿嘧啶。又稱維生素B13，可從牛乳，酵母提取液，粗糙鏈孢霉培養(yǎng)液等分離出來(lái)。乳清酸與磷酸核糖焦磷酸結(jié)合形成乳清酸核苷酸，為嘧啶核苷酸生物合成的中間體。
[0003]在60年代，乳清酸用于治療黃膽和一般肝臟機(jī)能障礙(王玉明等.乳清酸誘導(dǎo)大鼠脂肪肝的機(jī)制研宄.營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào)，2009年，31 (4))。近年雖被新藥代替，但它具有改善肝功能，促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)作用和其它新功能。如:可治療痛風(fēng)病，改進(jìn)腦血管循環(huán)，增加吞噬細(xì)胞活性，提高組織再生能力，有助于治愈傷口。同時(shí)，乳清酸還可用于免疫輔藥、可以治療慢性X線中毒，作為化學(xué)品中毒的預(yù)防劑和治療劑。
[0004]研宄發(fā)現(xiàn)，乳清酸除具有改善肝功能，促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)作用外，還具有許多新的功能。如能增加吞噬細(xì)胞活性，提高組織再生能力，還可用于免疫輔藥。它也可作為化學(xué)品中毒的預(yù)防劑和治療劑。在其他領(lǐng)域，如加入飼料中，可加速雛雞生長(zhǎng)，可提高蛋雞的產(chǎn)蛋量。用于化妝品，能有效減少皮膚的皺紋。
[0005]乳清酸類(lèi)藥物以其療效好、副作用小、對(duì)腎臟無(wú)刺激，體內(nèi)殘留和積累量低等特點(diǎn)備受青睞與關(guān)注。近年來(lái)開(kāi)發(fā)研宄出乳清酸用于核酸的合成，核酸是生命的主要物質(zhì)，對(duì)于研宄蛋白質(zhì)的生物合成以及人類(lèi)遺傳學(xué)都具有非常重要的意義，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出以其為原料生產(chǎn)的核酸類(lèi)保健食品與藥物，能影響和控制許多生命代謝活動(dòng)，對(duì)延緩人體衰老具有明顯效果。
[0006]目前，具有工業(yè)化前景的乳清酸合成技術(shù)主要有:一是將尿素與草乙酸單乙酯縮合而得；二是將2，6 一二氧代-3-甲基啼啶用赤血鹽氧化合成；二是以硫脈為原料，合成2-硫脲嘧啶-4-醛，用氧化鉻或過(guò)氧化氫氧化合成而得；四是采用發(fā)酵法生產(chǎn)。由于化學(xué)合成方法使用一定催化劑和溶劑，易含有雜質(zhì)，因此日本主要采用發(fā)酵法生產(chǎn)，但是收率很低。目前乳清酸生產(chǎn)主要集中在美、日、西歐等國(guó)家和地區(qū)，而且多為自己用于生產(chǎn)藥物。近年來(lái)上海有機(jī)化學(xué)研宄所開(kāi)發(fā)出以尿素為原料的新工藝值得關(guān)注，其將丁二烯酐與尿素加成得到產(chǎn)物，再與溴加成，其中一個(gè)溴原子與氨基的氫脫溴加成，其中一個(gè)溴原子與氨基的氫脫去一分子溴化氫形成六圓環(huán)，再進(jìn)一步在強(qiáng)堿性條件下發(fā)生消去反應(yīng)，酸化后得到粗品，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶進(jìn)一步純化得到格產(chǎn)品(杜恒等.乳清酸生產(chǎn)的工藝方法.專(zhuān)利號(hào):ZL01126146.3)。
[0007]乳清酸的制備方法主要有以下兩種:
[0008]第一種是以草酸二乙酯經(jīng)縮合，環(huán)合，重排而得。該合成反應(yīng)需要金屬鈉，還需要溶劑三氯乙烯，產(chǎn)率僅有40%，成本較高。
[0009]另外一種是通過(guò)順丁烯二酸酐與尿素經(jīng)溴化，脫溴反應(yīng)而得。取2kg醋酸，1kg水和1.92kg順丁烯二酸酐在尿素存在的條件下生成順丁烯二酸單酰脲。然后放入15kg壓力高壓鍋，加入1.93kg的溴。使反應(yīng)保持-5°c，反應(yīng)1.5小時(shí)，過(guò)濾，加入12%氫氧化鈉20kg，加熱到60-80°C，保持4小時(shí)。加入3.7kg醋酸調(diào)節(jié)pH值為5，過(guò)濾，洗滌，烘干，加入12%鹽酸4.5kg，攪拌3小時(shí)，冷卻，洗滌，烘干得產(chǎn)品。該合成工藝需要高壓，反應(yīng)條件苛刻，產(chǎn)率也只有56%。
[0010]但是，現(xiàn)有的工藝成本高，采用現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)成本在200元/kg以上，限制了乳清酸在其他領(lǐng)域的應(yīng)用。而國(guó)外80年代的技術(shù)可使生產(chǎn)成本減低30%-40%。因此，對(duì)新工藝的研宄具有十分重要的意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的目的在于提供一種工藝路線短、原料易得、反應(yīng)在敞開(kāi)體系中進(jìn)行、選擇性好以及收率高的乳清酸的制備方法。
[0012]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)手段實(shí)現(xiàn):
[0013]一種乳清酸的制備方法，其特征在于:所述乳清酸的制備方法包括以下步驟:
[0014]I)合成氨甲酰天冬氨酸；
[0015]2)基于步驟I)合成得到的氨甲酰天冬氨酸合成乙內(nèi)酰脲基代醋酸；
[0016]3)基于步驟2)所合成得到的乙內(nèi)酰脲基代醋酸合成羧基甲基乙內(nèi)酰脲；
[0017]4)基于步驟3)所合成得到的羧基甲基乙內(nèi)酰脲合成乳清酸。
[0018]作為優(yōu)選，本發(fā)明所采用的步驟I)的具體實(shí)現(xiàn)方式是:
[0019]1.1)在反應(yīng)容器中加入天冬氨酸13.3-66.5g，再加入7_35g氰酸鈉；
[0020]1.2)向步驟1.1)中的反應(yīng)體系中加入水39.9-200.0毫升，在60°C _80°C的環(huán)境中反應(yīng)3-5小時(shí)，自然冷卻至室溫后加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)是38%的濃鹽酸至pH為2.2-2.3，析出氨甲酰天冬氨酸，過(guò)濾得到濾渣，將濾渣在80-100°C烘干，得到氨甲酰天冬氨酸。
[0021]作為優(yōu)選，本發(fā)明所采用的步驟2)的具體實(shí)現(xiàn)方式是:
[0022]向步驟1.2)所得到的氨甲酰天冬氨酸中加入20wt%鹽酸32-150毫升，加熱蒸發(fā)至干得到殘留物，殘留物在水中重結(jié)晶，過(guò)濾得到濾渣，將濾渣烘干得乙內(nèi)酰脲基代醋酸。
[0023]作為優(yōu)選，本發(fā)明所采用的步驟3)的具體實(shí)現(xiàn)方式是:
[0024]3.1)向步驟2)所得到的乙內(nèi)酰脲基代醋酸中加入3.56-17.0mL液溴；
[0025]3.2)向步驟3.1)中的反應(yīng)體系中加入18-60毫升冰醋酸，在100°C加熱1-3小時(shí)，得到懸浮物；在12分鐘-15分鐘范圍內(nèi)將反應(yīng)所得到的懸浮物倒入50毫升沸水中，冷卻結(jié)晶，過(guò)濾得到濾渣，將濾渣在100-105°C烘干，得到羧基甲基乙內(nèi)酰脲。
[0026]作為優(yōu)選，本發(fā)明所采用的步驟4)的具體實(shí)現(xiàn)方式是:
[0027]向步驟3.2)所得到的羧基甲基乙內(nèi)酰脲中加入20被％氫氧化鈉12-48毫升，以每分鐘5°C的升溫幅度升溫到65 °C，保溫15分鐘，加入2-3g活性炭脫色，過(guò)濾，濾液用鹽酸酸化至pH4-5，在30轉(zhuǎn)/min的條件下攪拌半小時(shí)，室溫冷卻下過(guò)濾，烘干得乳清酸。
[0028]一種基于如上所述的乳清酸的制備方法制備得到的乳清酸。
[0029]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是:
[0030]本發(fā)明公開(kāi)了一種乳清酸的制備方法，以天冬氨酸和氰酸鈉為原料合成氨甲酰天冬氨酸，然后依次合成乙內(nèi)酰脲基代醋酸、羧基甲基乙內(nèi)酰脲，最后在堿性條件下反應(yīng)后，加入活性炭脫色，過(guò)濾，濾液用鹽酸酸化，攪拌半小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，烘干得乳清酸。本發(fā)明所提供的乳清酸的制備方法，工藝路線短，原料易得，反應(yīng)在敞開(kāi)體系中進(jìn)行，選擇性好、收率高、成本低等優(yōu)點(diǎn)。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0031]圖1是本發(fā)明所提供的乳清酸的制備方法的合成路線流程示意圖。

【具體實(shí)施方式】
[0032]參見(jiàn)圖1，本發(fā)明提供了一種乳清酸的制備方法，以天冬氨酸和氰酸鈉為原料合成氨甲酰天冬氨酸，然后將氨甲酰天冬氨酸與鹽酸加熱反應(yīng)合成乙內(nèi)酰脲基代醋酸，然后在液溴中與冰醋酸加熱條件下反應(yīng)生成羧基甲基乙內(nèi)酰脲，最后在堿性條件下反應(yīng)后，加入活性炭脫色，過(guò)濾，濾液再用鹽酸酸化，攪拌半小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，烘干得乳清酸。
[0033]下面將結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明所提供的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明:
[0034]實(shí)施例1:
[0035]本發(fā)明提供了一種乳清酸的制備方法，該乳清酸的制備方法包括以下步驟:
[0036](I)氨甲酰天冬氨酸的合成:在反應(yīng)容器中加入天冬氨酸13.3g，再加入7g氰酸鈉，然后加入水39.9毫升，在60°C反應(yīng)3小時(shí)，自然冷卻后加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)是38%的濃鹽酸至pH為2.2，析出氨甲酰天冬氨酸，過(guò)濾得到濾渣，將濾渣在80-100°C烘干，即得到氨甲酰天冬氨酸llg，收率70% ;
[0037](2)乙內(nèi)酰脲基代醋酸的合成:在反應(yīng)容器中，加入氨甲酰天冬氨酸llg，加入20wt%鹽酸32毫升，加熱蒸發(fā)至干，殘留物在水中重結(jié)晶，過(guò)濾得到濾渣，烘干得乙內(nèi)酰脲基代醋酸10g，收率81% ；
[0038](3)羧基甲基乙內(nèi)酰脲的合成:在反應(yīng)容器中，加入1g乙內(nèi)酰脲基代醋酸，再加入3.56mL液溴，然后加入18毫升冰醋酸，在100°C加熱I小時(shí)。在12分鐘內(nèi)將懸浮物倒入50毫升沸水中，冷卻結(jié)晶，過(guò)濾，得到濾渣，將濾渣在100-105°C烘干，得到羧基甲基乙內(nèi)酰脲7.5g，收率75% ；
[0039](4)乳清酸的合成:在反應(yīng)容器中加入羧基甲基乙內(nèi)酰脲7.5g，加入20wt%氫氧化鈉12毫升，以每分鐘5°C的升溫幅度升溫到65°C，保溫15分鐘，加入2g活性炭脫色，過(guò)濾，濾液用鹽酸酸化，在30轉(zhuǎn)/min的條件下攪拌半小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，烘干得乳清酸6g，收率71% ；
[0040]實(shí)施例2:
[0041]本發(fā)明提供了一種乳清酸的制備方法，其具體步驟如下:
[0042](I)氨甲酰天冬氨酸的合成:在反應(yīng)容器中加入天冬氨酸26.6g，再加入14g氰酸鈉，然后加入水79.8毫升，在70°C反應(yīng)4小時(shí)，自然冷卻后加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)是38%的濃鹽酸至pH為2.3，析出氨甲酰天冬氨酸，過(guò)濾得到濾渣，將濾渣在80-100°C烘干，得產(chǎn)品20g，收率 69%。
[0043](2)乙內(nèi)酰脲基代醋酸的合成:在反應(yīng)容器中，加入氨甲酰天冬氨酸20g，加入20wt%鹽酸60毫升，加熱蒸發(fā)至干，殘留物在水中重結(jié)晶，過(guò)濾得到濾渣，將濾渣烘干得乙內(nèi)酰脲基代醋酸18g，收率79%。
[0044](3)羧基甲基乙內(nèi)酰脲的合成:在反應(yīng)容器中，加入18g乙內(nèi)酰脲基代醋酸，再加Λ 9mL液溴，然后加入36毫升冰醋酸，在100°C加熱1.5小時(shí)。在15分鐘內(nèi)將懸浮物倒入100毫升沸水中，冷卻結(jié)晶，過(guò)濾得到濾渣，將濾渣在100-105°C烘干，得到羧基甲基乙內(nèi)酰脲 13.5g，收率 73%。
[0045](4)乳清酸的合成:在反應(yīng)容器中加入羧基甲基乙內(nèi)酰脲13.5g，加入20wt%氫氧化鈉27毫升，以每分鐘5°C的升溫幅度升溫到65°C，保溫15分鐘，加入2.2g活性炭脫色，過(guò)濾，收集濾液用鹽酸酸化至pH4.2，在30轉(zhuǎn)/min的條件下攪拌半小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，烘干得乳清酸9.5g，收率69%。
[0046]實(shí)施例3:
[0047]乳清酸的制備方法，其具體步驟如下:
[0048](I)氨甲酰天冬氨酸的合成:在反應(yīng)容器中加入天冬氨酸39.9g，再加入21g氰酸鈉，然后加入水119.7毫升，在75°C反應(yīng)4.5小時(shí)，自然冷卻后加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)是38%的濃鹽酸至PH為2.3，析出氨甲酰天冬氨酸，過(guò)濾，烘干，得產(chǎn)品28.5g，收率65%。
[0049](2)乙內(nèi)酰脲基代醋酸的合成:在反應(yīng)容器中，加入氨甲酰天冬氨酸28.5g，加入20wt%鹽酸85毫升，加熱蒸發(fā)至干，殘留物在水中重結(jié)晶，過(guò)濾得到濾渣，將濾渣烘干得乙內(nèi)酰脲基代醋酸22.8g，收率76%。
[0050](3)羧基甲基乙內(nèi)酰脲的合成:在反應(yīng)容器中，加入22.Sg乙內(nèi)酰脲基代醋酸，再加入11.4mL液溴，然后加入45.6毫升冰醋酸，在100°C加熱2小時(shí)。在15分鐘內(nèi)將懸浮物倒入150毫升沸水中，冷卻結(jié)晶，過(guò)濾得到濾渣，將濾渣在100-105°C烘干，得到羧基甲基乙內(nèi)酰脲15.9g，收率73%。
[0051](4)乳清酸的合成:在反應(yīng)容器中加入羧基甲基乙內(nèi)酰脲15.9g，加入20wt%氫氧化鈉31.8毫升，以每分鐘5°C的升溫幅度升溫到65°C，保溫15分鐘，加入2.5g活性炭脫色，過(guò)濾，濾液用鹽酸酸化至pH4.5，在30轉(zhuǎn)/min的條件下攪拌半小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，烘干得乳清酸11.2g，收率68%。
[0052]實(shí)施例4:
[0053]乳清酸的制備方法，其具體步驟如下:
[0054](I)氨甲酰天冬氨酸的合成:在反應(yīng)容器中加入天冬氨酸66.5g，再加入35g氰酸鈉，然后加入水199.5毫升，在80°C反應(yīng)5小時(shí)，自然冷卻后加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)是38%的濃鹽酸至pH為2.2，析出氨甲酰天冬氨酸，過(guò)濾，烘干，得到產(chǎn)品46.5g，收率67%。
[0055](2)乙內(nèi)酰脲基代醋酸的合成:在反應(yīng)容器中，加入氨甲酰天冬氨酸46.5g，加入20wt%鹽酸139.5毫升，加熱蒸發(fā)至干，殘留物在水中重結(jié)晶，過(guò)濾得到濾渣，將濾渣烘干得乙內(nèi)酰脲基代醋酸32.5g，收率69%。
[0056](3)羧基甲基乙內(nèi)酰脲的合成:在反應(yīng)容器中，加入32.5g乙內(nèi)酰脲基代醋酸，再加入16.2mL液溴，然后加入65毫升冰醋酸，在100°C加熱3小時(shí)。在12分鐘內(nèi)將懸浮物倒Λ 200毫升沸水中，冷卻結(jié)晶，過(guò)濾得到濾渣，將濾渣在100-105°C烘干，得到羧基甲基乙內(nèi)酰脲22.8g，收率78%。
[0057](4)乳清酸的合成:在反應(yīng)容器中加入羧基甲基乙內(nèi)酰脲22.8g，加入20wt%氫氧化鈉45.6毫升，以每分鐘5°C的升溫幅度升溫到65°C，保溫15分鐘，加入2.Sg活性炭脫色，過(guò)濾，收集濾液用鹽酸酸化至pH4.0，在30轉(zhuǎn)/min的條件下攪拌半小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，烘干得乳清酸15.9g，收率68%。
【權(quán)利要求】
1.一種乳清酸的制備方法，其特征在于:所述乳清酸的制備方法包括以下步驟: 1)合成氨甲酰天冬氨酸； 2)基于步驟I)合成得到的氨甲酰天冬氨酸合成乙內(nèi)酰脲基代醋酸； 3)基于步驟2)所合成得到的乙內(nèi)酰脲基代醋酸合成羧基甲基乙內(nèi)酰脲； 4)基于步驟3)所合成得到的羧基甲基乙內(nèi)酰脲合成乳清酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乳清酸的制備方法，其特征在于:所述步驟I)的具體實(shí)現(xiàn)方式是: 1.1)在反應(yīng)容器中加入天冬氨酸13.3-66.5 g，再加入7-35 g氰酸鈉； 1.2)向步驟1.1)中的反應(yīng)體系中加入水39.9-200.0毫升，在60°C _80°C的環(huán)境中反應(yīng)3-5小時(shí)，自然冷卻至室溫后加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)是38%的濃鹽酸至pH為2.2-2.3，析出氨甲酰天冬氨酸，過(guò)濾得到濾渣，將濾渣在80-10(TC烘干，得到氨甲酰天冬氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的乳清酸的制備方法，其特征在于:所述步驟2)的具體實(shí)現(xiàn)方式是: 向步驟1.2)所得到的氨甲酰天冬氨酸中加入20wt%鹽酸32-150毫升，加熱蒸發(fā)至干得到殘留物，殘留物在水中重結(jié)晶，過(guò)濾得到濾渣，將濾渣烘干得乙內(nèi)酰脲基代醋酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的乳清酸的制備方法，其特征在于:所述步驟3)的具體實(shí)現(xiàn)方式是: 3.1)向步驟2)所得到的乙內(nèi)酰脲基代醋酸中加入3.56-17.0 mL液溴； 3.2)向步驟3.1)中的反應(yīng)體系中加入18-60毫升冰醋酸，在100°C加熱1_3小時(shí)，得到懸浮物；在12分鐘-15分鐘范圍內(nèi)將反應(yīng)所得到的懸浮物倒入50毫升沸水中，冷卻結(jié)晶，過(guò)濾得到濾渣，將濾渣在100-105°C烘干，得到羧基甲基乙內(nèi)酰脲。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的乳清酸的制備方法，其特征在于:所述步驟4)的具體實(shí)現(xiàn)方式是: 向步驟3.2)所得到的羧基甲基乙內(nèi)酰脲中加入20被％氫氧化鈉12-48毫升，以每分鐘5 0C的升溫幅度升溫到65 °C，保溫15分鐘，加入2-3 g活性炭脫色，過(guò)濾，濾液用鹽酸酸化至PH4-5，在30轉(zhuǎn)/min的條件下攪拌半小時(shí)，室溫條件下冷卻，過(guò)濾，烘干得乳清酸。
6.一種基于如權(quán)利要求5所述的乳清酸的制備方法制備得到的乳清酸。
【文檔編號(hào)】C07D239/557GK104496912SQ201510016242
【公開(kāi)日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2015年1月13日 優(yōu)先權(quán)日:2015年1月13日
【發(fā)明者】吳信, 印遇龍, 劉紅南, 謝春艷, 張宇喆 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所