氯化兩面針堿及其衍生物在制備防治皮膚病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及氯化兩面針堿及其衍生物在制備防治皮膚病 藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 皮膚增生性疾病是指皮膚細(xì)胞在內(nèi)、外源因素刺激下進(jìn)行的良性增生，所包括 的疾病有銀肩病、尋常疣、甲周疣、脂溢性角化病、扁平疣、跖疣、黑色素痣、老年斑和血管 瘤，發(fā)病部位主要在四肢，其次在面部和軀干部，平均每例有3處皮損。皮膚增生性疾病 一般不會對身體健康造成嚴(yán)重危害，但是可以導(dǎo)致疼痛、容貌損害，甚至行動障礙，對患 者產(chǎn)生很大的困擾（JosephS.Mclaughlin,AdamB.Shafritz,MD.CutaneousWarts[J]. JHS，2011，36:342-344.)。皮膚增生性疾病發(fā)病年齡主要分布在11-50歲之間，對群體的危 害很普遍。
[0003] 銀肩病是一種極易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性、增生性皮膚疾病，是在多基因遺傳背景和 環(huán)境刺激等多種因素作用下由T細(xì)胞引發(fā)并維持的自身免疫異常性增生皮膚病銀肩病的 發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，主要病理生理機(jī)制是異常的T細(xì)胞免疫反應(yīng)，皮膚細(xì)胞過度增生、 分化異常，以及真皮內(nèi)明顯炎癥細(xì)胞浸潤和血液流變學(xué)改變。其中，細(xì)胞的過度增殖是其最 突出的病理學(xué)特點(diǎn)，目前，我國治療銀肩病的主要藥物有甲氨蝶呤、維A酸類、環(huán)孢菌素、糖 皮質(zhì)激素、焦油、蒽酚、柳氮磺胺嘧啶類、維生素D3類似物、他扎羅汀、依那西普、英夫利昔 或地塞米松等。但這些藥物存在諸多缺點(diǎn)：使皮膚的表皮和真皮變薄，并引起毛細(xì)血管擴(kuò)張 等毒副作用；只能快速控制進(jìn)行期患者的癥狀，不能有效延長患者的緩解期；生物制劑，如 依那西普和英夫利昔等價格昂貴。治療銀肩病的主要技術(shù)有激光手術(shù)、液氮冷凍等療法，但 手術(shù)治療周期長，對皮膚有傷害，且留有疤痕。傳統(tǒng)中藥治療銀肩病歷史悠久，主要包括雷 公藤、昆明山海棠、青黛丸、郁金銀肩片、銀肩靈、銀肩沖劑等，這些中藥具有改善病情、延長 緩解期、費(fèi)用低廉且副作用小等特點(diǎn)，但療效較為緩慢，治愈率低，復(fù)發(fā)率高。故目前中西醫(yī) 醫(yī)治該病都沒有療效確切的藥物。
[0004] 氯化兩面針堿（Nitidinechloride,NC)屬于苯菲啶型生物堿，是從蕓香科花椒屬 植物兩面針的干燥根提取的一種生物堿，現(xiàn)代藥理學(xué)研宄發(fā)現(xiàn)氯化兩面針堿在抗腫瘤、抗 炎鎮(zhèn)痛、心血管系統(tǒng)等方面都有作用。氯化兩面針堿有較強(qiáng)的抗癌作用，對黑色素瘤細(xì)胞 B16、乳腺癌細(xì)胞MCF-7和HS578T、前列腺細(xì)胞DU145和MPC3、人卵巢癌細(xì)胞CPT-K5HE和 A2780/CPT-2000、慢性粒細(xì)胞白血病均有抑制作用，并且氯化兩面針堿還可以延長白血病 小鼠、艾氏腹水癌小鼠、肝癌腹水小鼠的生命。近年來，已有文獻(xiàn)報(bào)道，氯化兩面針堿主要通 過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥等幾種 作用機(jī)制達(dá)到抗腫瘤作用。氯化兩面針堿有明顯強(qiáng)心作用，10、15、20mg/kg在60min內(nèi)給麻 醉犬靜脈滴注，使心率、心輸出量和呼吸頻率明顯增加，但對血壓及肺循環(huán)和循環(huán)的血管阻 力無明顯影響。另外，氯化兩面針堿對家兔有降血壓作用。
[0005] 總之，以往對于氯化兩面針堿藥理作用的認(rèn)識主要集中在其抗腫瘤作用、抗菌和 抗炎作用，但本發(fā)明發(fā)現(xiàn)氯化兩面針堿及其衍生物對人皮膚異常增殖細(xì)胞的增殖能力具有 明顯的抑制作用，而且對心得安誘導(dǎo)的豚鼠銀肩病模型具有較好的治療作用，但對皮下結(jié) 締組織細(xì)胞A9則無抑制作用，因而可以用于治療銀肩病等皮膚增生性疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種氯化兩面針堿及其衍生物的新的醫(yī)學(xué)用途，用于制備 治療皮膚增生性疾病的制劑。
[0007] 本發(fā)明具體通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0008] 本發(fā)明提供了一種氯化兩面針堿及其衍生物在制備防治皮膚病藥物中的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明所述的氯化兩面針堿及其衍生物結(jié)構(gòu)通式如下所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 氯化兩面針堿及其衍生物在制備防治皮膚病藥物中的應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的氯化兩面針堿及其衍生物結(jié)構(gòu)通 式如下所示：
其中札為氫，R2為甲氧基，R3為甲氧基； 或札和R 2為1，3-二氧戊環(huán)，R 3為氫； 或札為甲氧基，R2為甲氧基，R3為氫。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的氯化兩面針堿及其衍生物包括氯 化兩面針堿、血根堿和白屈菜紅堿。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的皮膚病為皮膚增生性疾病，具體為 銀肩病、尋常疣、甲周疣、脂溢性角化病、扁平疣或跖疣。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的藥物制成膠囊、片劑、乳劑、霜劑、 凝膠劑或膏劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的藥物含有氯化兩面針堿及其衍生 物的重量含量為1~99%。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氯化兩面針堿及其衍生物在制備防治皮膚病藥物中的應(yīng)用，所述的氯化兩面針堿及其衍生物包括氯化兩面針堿、血根堿和白屈菜紅堿，所述的藥物為膠囊、片劑、乳劑、霜劑、凝膠劑或膏劑，含有氯化兩面針堿及其衍生物的重量含量為1～99％。氯化兩面針堿及其衍生物均通過抑制人皮膚異常增殖細(xì)胞增殖，效果顯著，安全性好。
【IPC分類】A61P17-00, A61P17-06, A61K31-4741, A61P17-12, A61P17-08
【公開號】CN104800216
【申請?zhí)枴緾N201510046580
【發(fā)明人】鮑永利, 李玉新, 楊曉光, 張文靜
【申請人】東北師范大學(xué)
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年1月26日