一種2-氯苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體2-氯苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的制備方法，該方法包括氰化和酸性醇解兩步，操作簡單，生產(chǎn)周期短，避免使用劇毒的金屬氰化物，安全可靠；利用本發(fā)明的方法制備的2-氯苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽收率高達(dá)65%以上。
【專利說明】一種2-氯苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，尤其涉及氯吡咯雷中間體2-氯苯甘氨 酸甲酯鹽酸鹽的制備方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 2-氯苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽是一種具有生物活性的非天然氨基酸，在醫(yī)藥中間體合 成中有著廣泛的用途，主要應(yīng)用于抗血栓類藥物、抗菌類藥物和抗腫瘤藥物的制備，如合成 新型安全高效的抗血小板聚集藥物氯吡咯雷；合成青霉素類衍生物、頭孢菌素類衍生物的 中間體；合成抗腫瘤藥物紫杉醇、多西他賽等。
[0003] 目前，2-氯苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽主要應(yīng)用于制備抗血小板聚集藥物氯吡咯雷，心 腦血管血栓性疾病是我國的常見病，氯吡咯雷是噻氯匹定的乙酸衍生物，具有療效強(qiáng)、費(fèi)用 低、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，主要用于治療動(dòng)脈粥樣硬化、急性冠脈綜合癥、預(yù)防冠脈內(nèi)支架植入 術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。氯吡咯雷與阿司匹林聯(lián)用正逐漸成為心腦血管病中 抗血栓治療的標(biāo)準(zhǔn)。
[0004] 氯批咯雷（Clopidogrel)是法國賽諾菲圣德拉堡制藥公司于1986年研究開發(fā)的 新一代血小板抑制劑，化學(xué)名稱為（S) -α- (2_氣苯基_) _6, 7_二氧喔吩并[3, 2_c]批 啶-5 (4Η)-乙酸甲酯，臨床用其硫酸鹽，即硫酸氯吡咯雷，商品名為波利維（PIaviX)。
[0005] 硫酸氯吡咯雷通過抑制ADP途徑抑制血小板活化,從而抑制血小板聚集,主要用 于預(yù)防腦卒中、心肌梗死等急性缺血事件的發(fā)生。該產(chǎn)品于1998年3月率先在美國上市， 隨后進(jìn)入歐洲、北美、澳洲、新加坡等多國市場，并于2001年8月在中國上市。在其進(jìn)入臨 床后的十多年時(shí)間內(nèi)，它一直是市場價(jià)值排名前十位的暢銷藥物。
[0006] 硫酸氯吡咯雷是氯吡咯雷的硫酸鹽，化學(xué)名稱為（s)-a- (2-氯苯基-)-6,7-二 氫噻吩并[3, 2-c]吡啶-5(4H)_乙酸甲酯硫酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種2-氯苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的制備方法，包括如下步驟： A. 氰化反應(yīng)：亞鐵氰化鉀先和酰氯反應(yīng)，反應(yīng)溫度為(T250°C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5~20h，然 后加入鄰氯苯甲醛和氨氣，在有機(jī)溶劑中于(Tll〇°C反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為0.5~48h，反應(yīng)壓力 為0. 1 1. OMpa,常規(guī)后處理得到2_ (2_氣苯基）_2_臆基乙胺或其鹽酸鹽； B. 醇解反應(yīng)：2_ (2-氯苯基）-2-腈基乙胺或其鹽酸鹽在酸性條件下和甲醇反應(yīng)得到 2_氯苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽，反應(yīng)時(shí)間為2~24小時(shí)，反應(yīng)溫度為0°C回流，常規(guī)后處理得到 2_氯苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的的制備方法，其特征在于步驟A所述的酰氯為苯甲酰氯、苯磺酰 氯、對(duì)氯苯甲酰氯、鄰氯苯甲酰氯、間氯苯甲酰氯、對(duì)甲基苯甲酰氯、鄰甲基苯甲酰氯、間甲 基苯甲酰氯、對(duì)乙基苯甲酰氯、對(duì)甲氧基苯甲酰氯、呋喃甲酰氯中的一種或一種以上的任意 組合。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟A所述有機(jī)溶劑為下列之一或一種 以上的任意組合：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、PEG200、PEG400、 PEG600。
4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟A所述各反應(yīng)物料的摩爾比為鄰氯 苯甲醛：亞鐵氰化鉀：酰氯=1 :〇. f 2 :〇. 5?2。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟B中2- (2-氯苯基）_2_臆基乙胺 或其鹽酸鹽在酸性條件下和甲醇反應(yīng)，反應(yīng)溶劑是過量的甲醇、甲苯、苯、四氫呋喃、二甲苯 中的一種或一種以上的任意組合。
6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟B中所述酸性條件是指濃硫酸、濃鹽 酸、飽和HC1甲醇溶液中的一種或任意比例的組合。
7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟B中2- (2-氯苯基）_2_臆基乙胺 或其鹽酸鹽在酸性條件下和甲醇反應(yīng)，催化劑為四丁基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、三辛基 甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、18冠6、15冠5中的一種或一種以上任意比例的組合。
8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟B所述各反應(yīng)物料的摩爾比為 2- (2-氯苯基）-2-腈基乙胺或其鹽酸鹽：甲醇：酸=1 :0. 5?10 :0. 5?20。
【文檔編號(hào)】C07C229/36GK104326934SQ201410671139
【公開日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2014年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月21日
【發(fā)明者】沈健芬, 鄭睿 申請(qǐng)人:沈健芬