專利名稱：硫酸氫氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)b的合成新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硫酸氫氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)B新的合成方法。其具體結(jié)構(gòu)如下:背景技術(shù)已有合成方法通常為采取3-噻吩乙醇為原料，與鄰氯苯甘氨酸甲酯經(jīng)磺化，取代, 合環(huán)，酸化反應(yīng)(US 225320),得到目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)路線如下此路線起始原料為3-噻吩乙醇，最后經(jīng)柱色譜分離得到有關(guān)物質(zhì)。由于原料售價(jià)較 高，市場(chǎng)售價(jià)每5g約500元至700元，并且此路線較長(zhǎng)，總收率較低約10%，所需成 本較高。另一條路線為o = SHO此路線起始原料中四氫噻吩并吡啶合成工藝仍需采用3-噻吩乙醇，且另一起始原料 a-鹵代苯乙酸甲酯價(jià)格也較高，雖然相對(duì)上 一條路線，路線較短，收率有所提高，但 原料成本依然較高。(US 4529596,US 5132435)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是尋找一條可行的合成硫酸氫氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)B的方法。 本發(fā)明通過(guò)如下反應(yīng)實(shí)施采用二烯酮與鄰氯苯甘氨酸甲酯經(jīng)合環(huán)反應(yīng)得得四氫吡啶酮，在經(jīng)Gewald反應(yīng)制得2-氨基噻吩并吡啶衍生物，在通過(guò)重氮化及酸水解制得目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)路線如下I II III IV本發(fā)明包括下列步驟1. 二乙烯酮與鄰氯苯甘氨酸甲酯經(jīng)環(huán)和反應(yīng)生成2- (2-氯苯基)-2- (4-四氫吡啶 酮-l-基)乙酸甲酯。更具體地說(shuō)，在0 8(TC下，反應(yīng)20 40h，生成目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng) 溶劑可選擇DMF， DMSO，THF， 二氧六環(huán)，吡咯垸酮等，結(jié)晶溶劑可選擇乙醇，甲醇等。2. 2- (2-氯苯基)-2- (4-四氫吡啶酮-l-基)乙酸甲酯經(jīng)Gewald反應(yīng)制得2-氨基噻 吩并吡啶衍生物即2- (2-氨基-4,5 二氫噻吩[2,3-c]吡啶-6 (7H)陽(yáng)基)-2- (2-氯苯基)乙 酸甲酯。更具體地說(shuō)，是采用硫粉，氰乙酸乙酯，嗎啡啉，在0 5(TC下反應(yīng)24 72h， 生成目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)溶劑可選擇乙醇，甲醇等。3. 2- (2-氨基-4,5 二氫噻吩[2,3-c]吡啶-6 (7H)-基)-2- (2-氯苯基)乙酸甲酯經(jīng)重 氮化反應(yīng)及酸水解得目標(biāo)終產(chǎn)物。更具體地說(shuō)，采用亞硝酸鈉，鹽酸，在-5'C CTC下， 反應(yīng)生成重氮鹽，然后采用次磷酸作還原劑，室溫還原得目標(biāo)產(chǎn)物2-(2-氯苯基)-2-(4,5-二氫噻吩[2，3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酸甲酯。 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)及積極效果本發(fā)明提供的是一條可行的合成硫酸氫氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)B的方法，該合成路線采 用二烯酮與鄰氯苯甘氨酸甲酯為起始原料，通過(guò)合成噻吩環(huán)以達(dá)到合成終產(chǎn)物目地。與 現(xiàn)有技術(shù)相比，本路線原料便宜，且提高了總收率至38%，極大地降低了成本，利于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施例下面各實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不作任何限制。實(shí)施例l: 2- (2-氯苯基)-2- (4-四氫吡啶酮-l-基)乙酸甲酯(III)的合成。 將8.21g(0.1mo1) I和20g(0.1mol)II加入DMF (如前述其他溶劑)200ml中攪拌溶 解，保持一定溫度。后將反應(yīng)液緩慢傾入冰水中，有油狀物產(chǎn)生攪拌使之固化，過(guò)濾， 乙醇重結(jié)晶得白色固體粉末。過(guò)濾，干燥得22.6glII,收率80%,熔點(diǎn)152-154'C。 1HNMR 譜圖數(shù)據(jù)(化學(xué)位移S ):2.64(t,4H,N-CH2),2.55(t,4H,CH2-CO)，3.68(s,3H,CH3)， 4.74(s,lH: N-CH) ，7.37，7.43,7.44，7.51(m,4H，Ph-H).實(shí)施例2: 2- (2-氨基-4， 5二氫噻吩[2, 3-c]吡啶-6 (7H) -基)-2- (2-氯苯基)乙 酸甲酯(IV)的合成。將22.5g(0.08mol)m， 2.56g(0.08mol)硫粉，9.05g(0.08mol)氰乙酸乙酯溶于200ml 乙醇中，滴加15.75ml(0.18mol)嗎啡啉，保持反應(yīng)液一定溫度下反應(yīng)，冷卻至室溫，過(guò) 濾得固體，乙醇重結(jié)晶得淺黃色晶體H.5g,收率65%,熔點(diǎn)195-197。C。 1HNMR譜圖 數(shù)據(jù)(化學(xué)位移S)為2.69 2.75(tt,4H，CH2-CH2),3.62(s,2H,CH2)， 3.68(s,3H， CH3),4.74(s,lH，CH)， 5.55(s,lH,CH),6.99(s,2H，NH2)， 7.5l,7.59,7.65，7.68(m,4H，Ph-H).實(shí)施例3: 2-(2-氯苯基)-2-(4,5-二氫噻吩[2,3-c]吡啶-6(7印-基)乙酸甲酯(V )的合成。將17.5g (0.052mol) III，鹽酸加入冰水中，滴加亞硝酸鈉，保持-5。C 0。C，攪拌 反應(yīng)，然后加入次磷酸，室溫?cái)嚢?，加二氯甲烷，滴加濃氨水，調(diào)pH至8，分液，濃縮有機(jī)層得油狀物,加丙酮后，冰浴條件下滴加濃硫酸，攪拌至有大量固體出現(xiàn)，過(guò)濾， 干燥得15.9g白色固體為目標(biāo)產(chǎn)物V，收率73%。 1HNMR譜圖數(shù)據(jù)(化學(xué)位移S ): 2.69 2.75 (tt，4H，CH2-CH2),3.62(s,2H,CH2),3.68(s,3H,CH3),4.74(s,lH,CH),5.55(s,lH， CH), 5,86,7.38(d,2H,C4H2S)，7.52,7.60,7.67,7.69(m,4H,Ph-H)。
權(quán)利要求
1.一種新的合成硫酸氫氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)B工藝方法，其特征在于經(jīng)過(guò)如下步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新的合成硫酸氫氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)B工藝方法，其特征在于，該工藝路線的關(guān)鍵中間體為式IV，即為如下結(jié)構(gòu)的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新的合成硫酸氫氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)B工藝方法，其特征在于， 關(guān)鍵步驟是由中間體III經(jīng)Gewald反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體IV，即中間體III與硫粉，氰乙酸乙酯， 嗎啡啉在一定溫度下反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體IV。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種血小板聚集抑制藥物硫酸氫氯吡格雷中有關(guān)物質(zhì)B的制備方法。采用二烯酮與鄰氯苯甘氨酸甲酯經(jīng)合環(huán)反應(yīng)得得四氫吡啶酮，再經(jīng)Gewald反應(yīng)制得2-氨基噻吩并吡啶衍生物，最后通過(guò)重氮化及酸水解制得目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明闡述的工藝以先合成吡啶環(huán)，后合成噻吩環(huán)為路徑，通過(guò)經(jīng)典反應(yīng)以較高收率制得目標(biāo)產(chǎn)物，為硫酸氫氯吡格雷有關(guān)物質(zhì)B的合成提供新思路。
文檔編號(hào)C07D495/00GK101591346SQ20091008830
公開日2009年12月2日 申請(qǐng)日期2009年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月3日
發(fā)明者唐功秉, 凱 張, 華 畢, 王玉莉 申請(qǐng)人:北京華禧聯(lián)合科技發(fā)展有限公司