4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，通過8-溴異喹啉在醋酸鈀存在下、在甲醇中與一氧化碳反應(yīng)生成8-異喹啉甲酸甲酯；8-異喹啉甲酸甲酯與N-溴代琥珀酰亞胺在醋酸中反應(yīng)生成4-溴異喹啉-8-甲酸甲酯，該化合物與氨基甲酸叔丁酯在醋酸鈀及碳酸銫的存在下反應(yīng)生成氨基被保護(hù)的4-叔氧羰氨基異喹啉-8-甲酸甲酯，最后4-叔氧羰氨基異喹啉-8-甲酸甲酯在鹽酸和甲醇的混合溶劑中脫去保護(hù)基團(tuán)得到4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯。本發(fā)明的合成方法選擇性好、總收率高（71%）、操作方便、后處理簡(jiǎn)單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】4-氨基異喧嘟-8-甲酸甲龍的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物中間體合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體設(shè)及一種4-氨基異嗟咐-8-甲酸甲醋 的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 4-氨基異嗟咐-8-甲酸甲醋是有機(jī)合成和藥物化學(xué)中比較重要的化合物，該分子 中的氨基和駿基可W作為活性位點(diǎn)與許多活性基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)生成一系列新穎的有機(jī)化合 物。最新研究表明，該些化合物的生物活性很好，具有很強(qiáng)的預(yù)防或治療老年癡呆癥和精 神分裂癥的作用扣S2013/0317010A1)。藥物化學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，該些分子中的一部分還是很 好的鋼離子通道和巧離子通道的阻斷劑，可W用來減少神經(jīng)信號(hào)通路，從而具有鎮(zhèn)痛效果 (W02013/063459A1 ;W02011/086377A1)。近年來，通過把4-氨基異嗟咐-8-甲酸甲醋和一 些特定的結(jié)構(gòu)相連從而尋求一些活性好的篩選藥物或開發(fā)其他生物活性已經(jīng)成為藥物化 學(xué)界的熱點(diǎn)之一。
[0003] 4-氨基異嗟咐-8-甲酸甲醋的合成，目前的主要方法是通過異嗟咐在己酸酢或S 氣己酸酢中與硝酸反應(yīng)生成4-硝基異嗟咐，然后4-硝基異嗟咐發(fā)生漠代反應(yīng)生成4-硝 基-8-漠異嗟咐。4-硝基-8-漠異嗟咐在金屬鈕催化劑存在下發(fā)生插幾反應(yīng)生成4-硝基 異嗟咐-8-甲酸甲醋，最后該化合物發(fā)生還原生成4-氨基異嗟咐-8-甲酸甲醋。該方法存 在W下缺點(diǎn)；（1)硝化反應(yīng)選擇性差，易生成4位、5位和8位被硝化的混合物，致使分離困 難，硝化收率只有37%左右；（2)漠代反應(yīng)主要生成4-硝基-5-漠異嗟咐，而4-硝基-8-漠 異嗟咐只是一個(gè)很少的副產(chǎn)物，導(dǎo)致大規(guī)模生產(chǎn)困難。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種4-氨基異嗟咐-8-甲酸甲醋的 合成方法，該方法選擇性好、總收率高、操作方便、后處理簡(jiǎn)單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0005] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用W下技術(shù)方案：
[0006] 4-氨基異嗟咐-8-甲酸甲醋的合成方法；8-漠異嗟咐在醋酸鈕存在下、在甲醇中 與一氧化碳反應(yīng)生成8-異嗟咐甲酸甲醋；8-異嗟咐甲酸甲醋與N-漠代班巧酷亞胺在醋酸 中反應(yīng)生成4-漠異嗟咐-8-甲酸甲醋，該化合物與氨基甲酸叔了醋在醋酸鈕W及碳酸飽的 存在下反應(yīng)生成氨基被保護(hù)的4-叔氧幾氨基異嗟咐-8-甲酸甲醋，最后4-叔氧幾氨基異 嗟咐-8-甲酸甲醋在鹽酸和甲醇的混合溶劑中脫去保護(hù)基團(tuán)得到4-氨基異嗟咐-8-甲酸 甲醋。
[0007] 反應(yīng)式如下；
[000引

【權(quán)利要求】
1.4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：包括以下步驟： 步驟1，8-溴異喹啉在醋酸鈀存在下、與一氧化碳在加熱條件下，反應(yīng)生成8-異喹啉甲 酸甲酯； 步驟2,步驟1所得8-異喹啉甲酸甲酯與N-溴代琥珀酰亞胺在加熱條件下，反應(yīng)生成 4_溴異喹啉-8-甲酸甲酯； 步驟3,步驟2所得4-溴異喹啉-8-甲酸甲酯與氨基甲酸叔丁酯在醋酸鈀及碳酸銫的 存在下，在加熱條件下反應(yīng)生成4-叔氧羰氨基異喹啉-8-甲酸甲酯； 步驟4,室溫下，步驟3所得4-叔氧羰氨基異喹啉-8-甲酸甲酯在酸性條件下，脫氨基 保護(hù)得到4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步驟 1中采用甲醇作溶劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步驟 1中8-溴異喹啉和醋酸鈀的質(zhì)量比為1:0. 5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步驟 1中一氧化碳的壓力為60psi，反應(yīng)溫度為60°C，反應(yīng)時(shí)間為8h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步驟 2中采用醋酸作溶劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步驟 2中8-異喹啉甲酸甲酯和N-溴代琥珀酰亞胺的摩爾比為1:1. 2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步驟 2中反應(yīng)溫度為110 °C，反應(yīng)時(shí)間為16h。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步驟 3中采用1，4_二氧六環(huán)作溶劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步 驟3中各底物的摩爾比為4-溴異喹啉-8-甲酸甲酯：氨基甲酸叔丁酯：碳酸銫：醋酸鈀 =1:1. 1:2:0. 055。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氨基異喹啉-8-甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：步 驟3中反應(yīng)溫度為90°C，反應(yīng)時(shí)間為4h。
【文檔編號(hào)】C07D217/22GK104447547SQ201410625554
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月10日
【發(fā)明者】徐衛(wèi)良, 徐煒政 申請(qǐng)人:蘇州康潤(rùn)醫(yī)藥有限公司