一種無(wú)機(jī)鹽復(fù)合催化劑催化合成1h-咪唑-4-甲酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明公開了一種由硫酸鋇-硝酸鐵-硫酸鐵復(fù)合催化合成1Η-咪唑-4-甲酸的方 法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】：
[0002] 咪唑是生物體內(nèi)組氨酸、肌膚乃至核酸的組分，而1Η-咪唑-4-甲酸又是其中重要 的一種同時(shí)本身就具有顯著的生物活性，它作為中間體可以構(gòu)成一系列具有生理活性的咪 唑類藥物，如嘌呤類、腺苷類等具有抗病毒、抗癌的組分;其中有些化合物具有抗病毒、抗腫 瘤性，還有的具有抗白血病作用。同時(shí)1Η-咪唑-4-甲酸也被用來(lái)合成咪唑類功能化的聚（丙 烯亞胺)樹枝狀結(jié)構(gòu)的化合物，因而具有重要的化工應(yīng)用價(jià)值。
[0003] 目前關(guān)于咪唑-4-甲酸的工業(yè)化制備文獻(xiàn)報(bào)道不多，文獻(xiàn)大都采用硫氰酸鉀關(guān)環(huán) 得到關(guān)鍵中間體取代的2-巰基-咪唑羧酸酯，然后脫巰基從而得到所需的咪唑羧酸酯。關(guān)環(huán) 反應(yīng)相對(duì)簡(jiǎn)單，大部分文獻(xiàn)的主要工作都集中在對(duì)于脫巰基反應(yīng)的研究，由于取代的2-巰 基-咪唑含有硫元素，使用催化氫化還原法脫巰基時(shí)容易發(fā)生催化劑中毒，要使反應(yīng)完成需 要大量的催化劑，增加了反應(yīng)成本。因此對(duì)于脫巰基反應(yīng)的研究大都集中在氧化脫巰基上。
[0004] 用雷尼鎳脫巰基，存在的問(wèn)題是雜原子硫、磷等對(duì)催化劑雷尼鎳有毒性，導(dǎo)致催化 劑中毒，因而實(shí)際操作中催化劑使用量要大大高于理論值，導(dǎo)致用量增大，從而提高了工業(yè) 生產(chǎn)成本;同時(shí)雷尼鎳催化需用高壓，操作不便。
[0005] 采用亞硝酸鈉催化下硝酸的氧化，但是由于硝酸的強(qiáng)氧化性導(dǎo)致副產(chǎn)物的生成， 實(shí)際可能氧化為其他產(chǎn)物而非目標(biāo)產(chǎn)物，收率低。且反應(yīng)操作復(fù)雜，放熱嚴(yán)重不易控制，并 且產(chǎn)生大量工業(yè)廢酸，在氧化過(guò)程中還產(chǎn)生大量的一氧化氮和二氧化氮?dú)怏w對(duì)環(huán)境造成很 大的污染，亞硝酸鈉本身也是一種強(qiáng)致癌物質(zhì)，不符合現(xiàn)代環(huán)保要求。
[0006] 氧化劑氧化脫除的方法，主要包括以下方法:緩沖溶劑存在下的三氯化鐵水溶液 氧化，但反應(yīng)后的廢液中含有大量的Fe2+和Fe3+對(duì)環(huán)境也會(huì)造成很大的影響。采用其他的 氧化劑如次氯酸鈉、高錳酸鉀等也存在氧化能力較強(qiáng)而導(dǎo)致副產(chǎn)物增多，后處理繁雜，對(duì)于 環(huán)境污染大。以上常規(guī)氧化方法既不經(jīng)濟(jì)也不環(huán)保，因此需要對(duì)氧化方法進(jìn)行改進(jìn)，開發(fā)更 為經(jīng)濟(jì)環(huán)保和易于操作的合成工藝。
[0007]而過(guò)氧化氫做為環(huán)境友好型氧化劑，其反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)后只生成水，環(huán)保無(wú)污 染，符合綠色化學(xué)的方向。采用氧化的體系主要有過(guò)氧化氫/乙酸體系、過(guò)氧化氫/甲酸體 系、過(guò)氧化氫/雜多酸體系;但是直接采用過(guò)氧化氫氧化存在的主要問(wèn)題是:過(guò)氧化氫所需 用量較大，需7-8倍量才能完全氧化脫除巰基，且需要有機(jī)酸做為反應(yīng)介質(zhì)，應(yīng)此需要在反 應(yīng)結(jié)束后淬滅過(guò)量的過(guò)氧化氫以及中和過(guò)量的有機(jī)酸介質(zhì)。
[0008] 中國(guó)發(fā)明專利CN201210037792.0涉及一種1H-咪唑-4-甲酸的制備方法，以乙酰甘 氨酸乙酯為原料，經(jīng)過(guò)與硫氰酸鉀的成環(huán)得到2-巰基-4-咪唑甲酸乙酯；用催化劑催化氧化 脫巰基，得到去巰基的咪唑-4-甲酸乙酯，再水解，得到目標(biāo)化合物1H-咪唑-4-甲酸，該發(fā)明 采用過(guò)渡金屬無(wú)類化合物作為催化劑，所述的催化劑為鎢酸鈉、鎢酸鈣、鎢酸鉀、磷鎢酸、磷 媽酸鈉、仲媽酸銨、偏媽酸銨或三氧化媽中的一種或者幾種，過(guò)氧化氫與媽中心原子的d軌 道相結(jié)合，從而鎢酸鈉攜帶過(guò)氧化氫進(jìn)行氧化。采用鎢化合物類催化劑后可以顯著縮短反 應(yīng)時(shí)間，并且反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，對(duì)環(huán)境無(wú)污染，且收率較高;進(jìn)一步降低了過(guò)氧化氫 地使用量，有效地降低了成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 岳智洲等人在《化學(xué)試劑》第2015年第37卷第4期，第365-367頁(yè)中中公開了一篇名 為《鎢酸鈉催化制備1H-咪唑-4-甲酸》的文獻(xiàn)，其在脫巰基的關(guān)鍵步驟中，改進(jìn)以鎢酸鈉作 催化劑，通過(guò)過(guò)氧化氫和鎢酸鈉合用，增強(qiáng)了過(guò)氧化氫的氧化能力，使其氧化反應(yīng)基本停留 在亞磺酸階段，但又不至于氧化能力太強(qiáng)而生成難以脫硫的磺酸，合成路線如下所示：
[0010]
4 5 11[0011] 過(guò)氧化氫氧化脫硫機(jī)制為：
[0012]
[0013] -以刀泛?疋斗ν漢明僅/|、，-以刀cjh」以江一疋I主反工i怕規(guī)J ;乂膽叼間， 提高了收率，但是由于鎢酸鈉良好的水溶性質(zhì)，影響了其在后期操作過(guò)程中的回收及重復(fù) 利用性，加重了后期環(huán)境污染并且提高了制備成本。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0014] 本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，在氧化脫巰基上對(duì)氧化方法進(jìn)行改進(jìn)， 開發(fā)更為經(jīng)濟(jì)環(huán)保和易于操作的合成工藝，提供一種無(wú)機(jī)鹽復(fù)合催化劑，該催化劑采用無(wú) 機(jī)鹽固體形式添加，催化劑原料成本低，制備方法綠色簡(jiǎn)單，催化劑催化效果選擇性高，顯 著提高收率，無(wú)副產(chǎn)物的生成，催化劑可重復(fù)利用，具有極高的市場(chǎng)推廣價(jià)值。
[0015] 本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0016] 一種無(wú)機(jī)鹽復(fù)合催化劑催化合成1H-咪唑-4-甲酸的方法，以乙酰甘氨酸乙酯為原 料，經(jīng)烯醇化、環(huán)合、催化氧化脫硫、水解制得目標(biāo)化合物，包括以下步驟：
[0017] 第一步:2-巰基-4-咪唑甲酸乙酯的制備：
[0018] 將乙酰甘氨酸乙酯溶解于溶劑醋酸甲酯中，加入乙醇鈉和甲酸乙酯，其中醋酸甲 酯與乙酰甘氨酸乙酯的投料比為30mL:5-6g;乙酰甘氨酸乙酯與乙醇鈉的投料比為1:5-8; 乙酰甘氨酸乙酯與甲酸乙酯的投料比為lg:30-35mL;
[0019] 反應(yīng)完成后，向所得烯醇鈉鹽中加入硫氰酸鉀溶解，加入硫酸銅溶液，其中乙酰甘 氨酸乙酯與硫氰酸鉀投料質(zhì)量比為1:0.5-1;乙酰甘氨酸乙酯與硫酸銅溶液的投料比為 1.0g:30-35mL;反應(yīng)后，旋蒸除去溶劑，得到淡黃色粉末，即為2-巰基-4-咪唑甲酸乙酯；
[0020] 第二步:咪唑-4-甲酸乙酯的制備：
[0021 ] 將第一步制備得到的2-巰基-4-咪唑甲酸乙酯溶于甲苯溶劑中，加入混合重量5 % 的無(wú)機(jī)鹽復(fù)合催化劑，其中甲苯與2-巰基-4-咪唑甲酸乙酯的投料比為20mL:2.5-3g，反應(yīng) 溫度為60-75Γ，反應(yīng)完畢后，旋蒸除去溶劑，加堿調(diào)pH至8,得1H-咪唑-4-甲酸乙酯;所述無(wú) 機(jī)鹽復(fù)合催化劑是由硫酸鋇、硝酸鐵、硫酸鐵三種無(wú)機(jī)鹽復(fù)合制得；
[0022] 第三步：1H-咪唑-4-甲酸的制備：
[0023] 將1H-咪唑-4-甲酸乙酯加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)1-2 %的氫氧化鉀溶液中，1H-咪唑-4-甲酸 乙酯與氫氧化鉀溶液的投料質(zhì)量比為1:2-2.5，反應(yīng)溫度為25-30°C，反應(yīng)完畢后，加入硫酸 溶液，調(diào)節(jié)pH至1-2,過(guò)濾得到1H-咪唑-4-甲酸粗品，將粗品經(jīng)重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶，得到1H-咪唑-4-甲酸。
[0024]優(yōu)選的，所述無(wú)機(jī)鹽復(fù)合催化劑是由硫酸鋇、硝酸鐵、硫酸鐵三種無(wú)機(jī)鹽按照重量 比20:1_2:3_5復(fù)合制得。
[0025]優(yōu)選的，所述無(wú)機(jī)鹽復(fù)合催化劑的制備方法為：
[0026]首先向硫酸鋇粉末中添加純水?dāng)嚢璧玫搅蛩徜^漿液，向硫酸鋇漿液中添加硝酸鐵 和硫酸鐵混合均勻，升溫至l〇〇°C后采用紫外光照射1-1.5h，然后高溫煅燒后自然晾干得到 無(wú)機(jī)鹽復(fù)合催化劑。
[0027]優(yōu)選的，所述第一步中醋酸甲酯與乙酰甘氨酸乙酯的投料比為30mL:5g;乙酰甘氨 酸乙酯與乙醇鈉的投料比為1:5;乙酰甘氨酸乙酯與甲酸乙酯的投料比為lg:30mL;乙酰甘 氨酸乙酯:硫氰酸鉀投料質(zhì)量比為1:0.7;乙酰甘氨酸乙酯與硫酸銅溶液的投料比為l.Og: 30mL〇
[0028] 優(yōu)選的，所述第二步中甲苯與2-巰基-4-咪唑甲酸乙酯的投料比為20mL:3g，反應(yīng) 溫度為70°C。
[0029] 優(yōu)選的，所述第三步中1H-咪唑-4-甲酸乙酯與氫氧化鉀溶液的投料質(zhì)量比為1: 2.2,反應(yīng)溫度為30 °C。
[0030] 硫酸鋇的礦產(chǎn)叫做重晶石，為白色無(wú)定型粉末，性質(zhì)穩(wěn)定，難溶于水、酸、堿或有機(jī) 溶劑，本發(fā)明采用硫酸鋇作為復(fù)合催化劑的載體，將硝酸鐵及硫酸鐵包被起來(lái)，利用其具有 粒徑分布范圍狹窄、分散性好、化學(xué)惰性強(qiáng)，穩(wěn)定性好，耐酸堿，硬度適中，高相對(duì)密度，高白 度，能吸收有害射線等優(yōu)點(diǎn)，賦予復(fù)合催化劑良好的化學(xué)及物理穩(wěn)定性，利于后期復(fù)合催化 劑的回收重復(fù)利用，降低工藝成本。
[0031] 硝酸鐵常被用作催化劑、媒染劑、金屬表面處理劑、氧化劑、分析試劑，放射性物質(zhì) 吸附劑等，也被用于媒染劑、醫(yī)藥、分析試劑、催化劑等，制備1H-咪唑-4-甲酸過(guò)程中，氧化 脫巰基的工藝中在緩沖溶劑存在下的三氯化鐵水溶液氧化會(huì)使反應(yīng)后廢液中含有大量的 Fe2+和Fe3+，對(duì)環(huán)境也會(huì)造成很大的影響，采用其他的氧化劑如次氯酸鈉、高錳酸鉀等也存 在氧化能力較強(qiáng)而導(dǎo)致副產(chǎn)物增多，后處理繁雜，對(duì)于環(huán)境污染大。本發(fā)明采用硝酸鐵與硫 酸鐵包被于硫酸鋇固體中，通過(guò)鐵離子緩釋作用催化氧化脫巰基反應(yīng)的進(jìn)行，催化效果選 擇性高，顯著提高收率，降低副產(chǎn)物的生成。
[0032]硫酸鐵為正交晶系，常被用作媒染