氫化反應(yīng)的母液回收料制備3-羰基-4-氮雜-5-雄烯-17β羧酸衍生物的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種氫化反應(yīng)的母液回收料制備3-羰基-4-氮雜-5-雄烯-17β羧酸衍生物01的方法，包括以下步驟：(1)將3-羰基-4-氮雜-5-雄烯-17β羧酸衍生物01發(fā)生氫化反應(yīng)制備3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-17β羧酸衍生物03的母液回收料溶于冰醋酸中，加鈀碳催化劑，通氧氣，加壓，升溫，進(jìn)行脫氫反應(yīng)；(2)將反應(yīng)體系降溫，過濾，得濾餅；將濾餅用冰醋酸洗滌，抽濾至干；得廢鈀碳濾餅；(3)將濾液減壓濃縮至近干，向體系中加甲醇，冷凍結(jié)晶，甩濾，得濾餅；再用甲醇洗滌濾餅，甩濾至干；烘干，得3-羰基-4-氮雜-5-雄烯-17β羧酸衍生物01。本發(fā)明將廢物利用，合成重要的醫(yī)藥中間體，降低了成本，減少了污染。原輔料簡單易得可回收，工藝簡單，適于工業(yè)化實施。
【專利說明】氫化反應(yīng)的母液回收料制備3-羰基-4-氮雜-5-雄 烯-17 β羧酸衍生物的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用氫化反應(yīng)的母液回收料制備醫(yī)藥中間體3-羰基-4-氮 雜-5-雄烯-17 β羧酸衍生物01的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 非那雄胺、度他雄胺分別是美國默克公司和葛蘭素公司開發(fā)研制的治療良性前列 腺增生及脫發(fā)的藥物，療效確切，副作用小。3-羰基-4-氮雜-5 α -雄甾-17 β羧酸衍生物 03是其重要的中間體。將3-羰基-4-氮雜-5-雄烯-17 β羧酸衍生物01發(fā)生氫化反應(yīng)， 可以制備3-羰基-4-氮雜-5 α-雄留-17 β羧酸衍生物03。但此氫化反應(yīng)不可避免、或多 或少地都會產(chǎn)生3-羰基-4-氮雜-5 β -雄留-17 β羧酸衍生物02,即5 β異構(gòu)體，最后會 影響產(chǎn)品收率和生產(chǎn)成本。由于3-羰基-4-氮雜-5-雄烯-17 β羧酸衍生物01和3-羰 基-4-氮雜-5 α -雄留-17 β羧酸衍生物03都比較昂貴，所以回收5 β異構(gòu)體，并將之變 成所需要的中間體3-羰基-4-氮雜-5-雄烯-17 β羧酸衍生物01具有非常重要的實際意 義?！吨袊幙拼髮W(xué)學(xué)報》1996年03期，曾報道過非那留胺合成過程中兩個5β異構(gòu)體的 分離和鑒定。
[0003] 本發(fā)明很好地解決了這個問題。重要中間體3-羰基-4-氮雜-5-雄烯-17β羧 酸衍生物可以由它進(jìn)行氫化反應(yīng)制備3-羰基-4-氮雜-5 α -雄留-17 β羧酸衍生物03 時的母液回收料（含大量3-羰基-4-氮雜-5 β -雄留-17 β羧酸衍生物02和少量3-羰 基-4-氮雜-5 α -雄留-17 β羧酸衍生物03,進(jìn)行脫氫反應(yīng)，回收而得。
[0004] 目前尚未見到文獻(xiàn)報道使用本發(fā)明的方法，即用氫化反應(yīng)的回收母料制備3-羰 基-4-氮雜-5-雄烯-17 β羧酸衍生物01。也未見到文獻(xiàn)報道通過α、β相互轉(zhuǎn)位的方 法，用回收濾液制備3-羰基-4-氮雜-5α-雄留_17β羧酸衍生物03。本領(lǐng)域技術(shù)人員曾 經(jīng)很多次嘗試用轉(zhuǎn)位方法，如用強酸、強堿、高溫、微波等方法，企圖使α、β相互轉(zhuǎn)位，制 備3_撰基_4_氮雜_5α-雄留-17 β羧酸衍生物03,但都未成功。目如工業(yè)上都是將此 氫化反應(yīng)的母液回收料焚燒處理，這樣既造成浪費，又造成環(huán)境污染。綜合以上情況，發(fā)明 一種方法簡便，成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)的回收利用氫化反應(yīng)的母液回收料，制備3-羰 基-4-氮雜-5-雄烯-17 β羧酸衍生物01的方法，具有重要的實際意義。
[0005] 我們在生產(chǎn)過程中監(jiān)控發(fā)現(xiàn)：在3-羰基-4-氮雜-5-雄烯-17 β羧酸衍生物01 制備3-羰基-4-氮雜-5 α -雄留-17 β羧酸衍生物03的氫化反應(yīng)終點時，反應(yīng)體系中的 01基本反應(yīng)完畢。但最后濃縮結(jié)晶獲得產(chǎn)物后，3-羰基-4-氮雜-5-雄烯-17 β羧酸衍生 物01的含量反而變大了。我們通過大量實驗，研究分析發(fā)現(xiàn)，原來是冰醋酸溶解了部分鈀， 將之帶到濾液中。過濾后的濾液是無色通明的，鈀是離子態(tài)。當(dāng)升溫回流或濃縮時，濾液變 為黑色，渾濁，鈀離子被空氣中的還原性物質(zhì)如一氧化碳等還原成了鈀黑，并且01的含量 增加。鈀黑既可以在氫氣存在的條件下催化加氫，又可以在氧化劑和氫受體存在下催化脫 氫。由此，發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對現(xiàn)有技術(shù)3-羰基-4-氮雜-5-雄烯-17 β羧酸衍生物氫化反應(yīng)的母液回收 料焚燒處理造成浪費和環(huán)境污染問題，本發(fā)明的目的是提供一種方法簡便，成本低廉，適合 工業(yè)化生產(chǎn)的利用氫化反應(yīng)的母液回收料制備3-羰基-4-氮雜-5-雄烯-17 β羧酸衍生 物01的方法，此工藝方法未見文獻(xiàn)報道。
[0007] 所述制備方法，包括以下步驟：
[0008] (1)將3-羰基-4-氮雜-5-雄烯-17 β羧酸衍生物01發(fā)生氫化反應(yīng)制備3-羰 基-4-氮雜-5 α -雄留-17 β羧酸衍生物03的母液回收料作為原料，將所述原料溶于冰醋 酸中，加鈀碳催化劑，通氧氣，加壓，升溫，進(jìn)行脫氫反應(yīng)；
[0009] (2)反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系降溫，分離，濾液備用，得廢鈀碳濾餅；
[0010] (3)將所述濾液減壓濃縮，向其中加甲醇，冷凍結(jié)晶，分離產(chǎn)物，得3-羰基-4-氮 雜-5-雄烯-17 β羧酸衍生物01 ;
[0011] 反應(yīng)式為：
[0012]

【權(quán)利要求】
1. 一種氫化反應(yīng)的母液回收料制備3-羰基-4-氮雜-5-雄烯-17 β羧酸衍生物（Ol) 的方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將3-羰基-4-氮雜-5-雄烯-17 β羧酸衍生物（01)發(fā)生氫化反應(yīng)制備3-羰 基-4-氮雜-5 α-雄甾-17 β羧酸衍生物（03)的母液回收料作為原料，將所述原料溶于冰 醋酸中，加鈀碳催化劑，通氧氣，加壓，升溫，進(jìn)行脫氫反應(yīng)； (2) 反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系降溫，分離，濾液備用，得廢鈀碳濾餅； (3) 將所述濾液減壓濃縮，向其中加甲醇，冷凍結(jié)晶，分離產(chǎn)物，得3-羰基-4-氮 雜-5-雄烯-17 β羧酸衍生物（01); 反應(yīng)式如下：
式02、式01、式03中的R相同，且R為羰基、羧酸、羧酸酯、酰胺、乙?；⒘u基、烴基、醚 基、氯代基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述鈀碳催化劑為質(zhì)量 含量為1 %?25%的鈕碳，優(yōu)選為質(zhì)量含量為10%的鈕碳。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1?2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述氫化母液回收 料、冰醋酸和鈀碳催化劑按質(zhì)量比為1:8?20:0. 1?0. 3。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1?3任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的氧氣 壓力為0· 2?0· 8MPa。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述反應(yīng)溫 度為 120°C ?160°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1?5任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的脫氫 反應(yīng)，反應(yīng)時間為18?30小時。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1?6任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中，向體系中加 甲醇，所述氫化母液回收料和甲醇的質(zhì)量比為1:1?3。
【文檔編號】C07J73/00GK104370994SQ201410587468
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年10月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月28日
【發(fā)明者】左前進(jìn), 甘紅星, 謝來賓 申請人:湖南科瑞生物科技有限公司