一種克拉霉素中間體的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種克拉霉素中間體的制備方法，其特征在于：以（2′，4″-O-雙三甲基硅基）-紅霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟為原料，以甲苯、正己烷和二甲基亞砜為溶劑，溴甲烷、碘甲烷、對(duì)甲苯磺酸甲酯為甲基化試劑，氫氧化鉀為催化劑，進(jìn)行甲基化反應(yīng)制備克拉霉素中間體。本發(fā)明通過(guò)對(duì)溶劑體系的選擇，配合反應(yīng)試劑、催化劑量的控制和溫度、時(shí)間的協(xié)同作用得到一種工藝簡(jiǎn)單、操作穩(wěn)定、轉(zhuǎn)化率高、成本低、三廢少適用于工業(yè)生產(chǎn)的克拉霉素中間體制備方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種克拉霉素中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及一種克拉霉素中間體的制備方法，所述克拉霉素中間體是指C，4" -O-雙三甲基硅基)-6-0-甲基紅霉素A-9[0-(l-乙氧基-1-甲乙基)]肟化物。
【背景技術(shù)】:
[0002]克拉霉素(又稱(chēng)甲紅霉素)，其化學(xué)名為6-0-甲基紅霉素，屬14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素?，F(xiàn)有技術(shù)中克拉霉素的合成包括下述步驟，以紅霉素-A-9肟作為起始原料，依次經(jīng)過(guò)醚化、硅烷化上保護(hù)基、甲基化、脫保護(hù)基的反應(yīng)步驟制得目標(biāo)產(chǎn)物。
[0003]所述的甲基化反應(yīng)，是以(2' ,4" _0-雙二甲基娃基)-紅霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟化物(以下簡(jiǎn)稱(chēng)化合物I)為保護(hù)物，經(jīng)過(guò)6位羥基的甲基化合成克拉霉素的中間體(2'，4" _0-雙二甲基娃基)-6-0-甲基紅霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟化物(以下簡(jiǎn)稱(chēng)化合物II)。
[0004]歐洲專(zhuān)利EP0272110A2公開(kāi)了一種克拉霉素的合成方法，其6位羥基烷基化方法為在堿存在的條件下，_15°C至室溫的條件下，以溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、對(duì)甲苯磺酸甲酯等為烷基化試劑，以極性非質(zhì)子溶劑與其它溶劑混合為溶劑進(jìn)行烷基化反應(yīng)，其實(shí)施例中沒(méi)有加入正己烷的例子。
[0005]美國(guó)專(zhuān)利US0010128報(bào)道了一種紅霉素6位羥基選擇性甲基化的方法，是在甲苯和DMSO的混合溶劑中，以碘甲烷作甲基化試劑，在5-8°C反應(yīng)2小時(shí)。該工藝甲基化反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，易產(chǎn)生副產(chǎn)物，碘 甲烷的毒性和使用使成本較高使該工藝不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]中國(guó)專(zhuān)利CN1318548報(bào)道了以(2，，4”-O-雙三甲基硅基)-紅霉素A-9 [O-(1-乙氧基-1-甲基乙基)肟化合物作保護(hù)物在四氫呋喃和二甲基亞砜中與碘甲烷反應(yīng)，室溫下反應(yīng)5分鐘，得到化合物II，該工藝使用四氫呋喃，回收成本較高，不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007]中國(guó)專(zhuān)利CN102268053A公開(kāi)了一種以(2，，4”_0_雙三甲基硅基)-紅霉素A-9[0-(l-乙氧基-1-甲基乙基)肟化合物作保護(hù)物，以甲苯和二甲基亞砜為混合溶劑，溴甲烷為甲基化試劑，氫氧化鉀作催化劑，反應(yīng)時(shí)間15~120分鐘，反應(yīng)溫度為O~15°C，進(jìn)行烷基化反應(yīng)的方法。該方法的缺陷在于，合成的化合物II純度僅有74%左右，轉(zhuǎn)化率在76%左右，所用甲苯、二甲基亞砜溶劑量為化合物質(zhì)量比的6~10倍，工業(yè)化生產(chǎn)導(dǎo)致三廢過(guò)多，收率低，成本高。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0008]本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡(jiǎn)單、操作穩(wěn)定、成本低、轉(zhuǎn)化率高、三廢少適用于工業(yè)生產(chǎn)的克拉霉素中間體的制備方法。
[0009]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:
[0010]一種克拉霉素中間體的制備方法，其特征在于:以(2'，4" -O-雙三甲基硅基)-紅霉素A-9 [0-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟為原料，以甲苯、正己烷和二甲基亞砜為溶劑，溴甲烷、碘甲烷、對(duì)甲苯磺酸甲酯為甲基化試劑，氫氧化鉀為催化劑，進(jìn)行甲基化反應(yīng)制備克拉霉素中間體。
[0011]本發(fā)明涉及的化學(xué)反應(yīng)式如下:(2'，4" -O-雙三甲基硅基)_紅霉素A-9 [0-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟化物(以下簡(jiǎn)稱(chēng)化合物I)，經(jīng)6位羥基甲基化反應(yīng)制得式2所示的目標(biāo)產(chǎn)物(2'，4" -O-雙三甲基硅基)-6-0-甲基紅霉素A-9[0-(l-乙氧基-1-甲乙基)]肟(以下簡(jiǎn)稱(chēng)化合物II )。
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種克拉霉素中間體的制備方法，其特征在于:以(2'，4" -O-雙三甲基硅基)-紅霉素A-9 [0-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟為原料，以甲苯、正己烷和二甲基亞砜為溶劑，溴甲烷、碘甲烷、對(duì)甲苯磺酸甲酯為甲基化試劑，氫氧化鉀為催化劑，進(jìn)行甲基化反應(yīng)制備克拉霉素中間體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種克拉霉素中間體的制備方法，其特征在于:所述的溶劑中，甲苯的質(zhì)量為(2'，4" -O -雙三甲基硅基)-紅霉素A-9[0-(l-乙氧基-1-甲乙基)]肟的2-6倍，甲苯:二甲基亞砜:正己烷的質(zhì)量比為1:1~3:0.2~0.6。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種克拉霉素中間體的制備方法，其特征在于:甲苯的質(zhì)量為(2'，4" -O-雙三甲基硅基)-紅霉素A-9 [O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟的2.5倍用量，甲苯:二甲基亞諷:正己燒的質(zhì)量比為1:2:0.4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種克拉霉素中間體的制備方法，其特征在于:所述(2'，4" -O-雙三甲基硅基)-紅霉素A-9[0-(l-乙氧基-1-甲乙基)]肟與溴甲烷、碘甲烷、對(duì)甲苯磺酸甲酯的摩爾比為:1:1.2~1.8。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種克拉霉素中間體的制備方法，其特征在于:所述(2'，4" -O-雙三甲基硅基)-紅霉素A-9[0-(l-乙氧基-1-甲乙基)]肟與氫氧化鉀的摩爾比為:1:1.2 ~2.0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種克拉霉素中間體的制備方法，其特征在于:甲基化反應(yīng)溫度為O~30°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種克拉霉素中間體的制備方法，其特征在于:甲基化反應(yīng)溫度為20°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種克拉霉素中間體的制備方法，其特征在于:甲基化反應(yīng)時(shí)間控制在30~70分鐘。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種克拉霉素中間體的制備方法，其特征在于:甲基化反應(yīng)時(shí)間控制在50分鐘。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種克拉霉素中間體的制備方法，其特征在于:在裝有攪拌器和溫度計(jì)的500ml反應(yīng)瓶中，加入20g(2'，4" -O -雙三甲基硅基)-紅霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟，甲苯50g，正己烷20g，攪拌溶清，加入二甲亞砜100g，控制溫度20°C，加入甲基化試劑0.03mol，氫氧化鉀1.4g，控制溫度20°C反應(yīng)50 min，加入50ml水，終止反應(yīng)，HPLC檢測(cè)，目標(biāo)產(chǎn)物純度為86.2%，反應(yīng)原料為5.3%，副產(chǎn)物4.0%。
【文檔編號(hào)】C07F7/18GK103992346SQ201410201178
【公開(kāi)日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2014年5月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月12日
【發(fā)明者】唐小波, 鄧佰能, 汪廣星, 朱賽賽 申請(qǐng)人:浙江貝得藥業(yè)有限公司