富馬酸尼唑苯酮的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，公開了一種改善缺血性腦障礙藥物富馬酸尼唑苯酮的合成工藝路線，以對(duì)硝基苯胺為起始原料，經(jīng)酰胺化反應(yīng)、Friedel-Crafts?；磻?yīng)、水解反應(yīng)、重氮化反應(yīng)、Sandmeyer反應(yīng)制得重要中間體2′-氯-2-氯-5-硝基二苯酮（4）；以咪唑?yàn)槠鹗荚?，?jīng)N-芐基保護(hù)、羥甲基化反應(yīng)、氯代反應(yīng)、胺化反應(yīng)、轉(zhuǎn)移氫化脫芐基反應(yīng)，制得另一重要中間體2-（二乙基氨甲基）咪唑（11）；上述兩中間體經(jīng)氫化鈉催化得到尼唑苯酮，再與富馬酸成鹽，生成目標(biāo)化合物。
【專利說明】富馬酸尼唑苯酮的合成工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及缺血性腦障礙改善藥物富馬酸尼唑苯酮的新合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]富馬酸尼唑苯酮是化合物2 z-氯-2- (2-二乙基氨甲基-1-咪唑基)-5_硝基二苯酮與富馬酸的成鹽產(chǎn)物，由日本吉富制藥公司開發(fā)。本品能保護(hù)缺血、缺氧狀態(tài)下的腦組織，延長(zhǎng)神經(jīng)細(xì)胞的壽命，并具有治療腦創(chuàng)傷、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用，減少蛛網(wǎng)膜下腔出血導(dǎo)致的并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)腦血管痙攣并發(fā)癥有較好的療效，是一種很好的神經(jīng)保護(hù)劑。
[0003]專利US3，915，981報(bào)道了富馬酸尼唑苯酮的合成路線:以對(duì)硝基乙酰苯胺為原料，經(jīng)過Friedel-Crafts烴化反應(yīng)、水解反應(yīng)制得2_ (2_氯苯甲基)-4_硝基苯胺，再經(jīng)重氮化反應(yīng)、Sandmeyer反應(yīng)制得3- (2_氯苯甲基)_4_氯硝基苯，經(jīng)氮烴化反應(yīng)引入2_ 二乙基氨甲基-1-咪唑基側(cè)鏈，最后采用Jones氧化實(shí)現(xiàn)芐位烴基的氧化得到目標(biāo)產(chǎn)物。這條路線中，F(xiàn)riedel-Crafts烴化反應(yīng)步驟中可能發(fā)生雙分子的烴化；采用Jones氧化反應(yīng)引入芐位羰基，分析該步反應(yīng)選擇性可能較差，富電子的咪唑環(huán)或咪唑環(huán)側(cè)鏈均有可能被氧化，反應(yīng)中采用三氧化鉻作為氧化劑，該鉻化物為重金屬化合物，毒性大，污染環(huán)境，同時(shí)在使用操作中還具有一定的危險(xiǎn)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明提供了富馬酸尼唑苯酮的新合成工藝，仍然采用對(duì)硝基乙酰苯胺為原料，經(jīng)過Friedel-Crafts?；磻?yīng)引入鄰氯苯甲酰基，再依次經(jīng)水解反應(yīng)、重氮化反應(yīng)、Sandmeyer、氮烴化反應(yīng)步驟得到目標(biāo)產(chǎn)物，該路線無Jones氧化反應(yīng)步驟，避免了鉻重金
屬的使用，同時(shí)減少了副產(chǎn)物的生`成，合成路線為:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種富馬酸尼唑苯酮的制備方法，其特征在于:工藝路線圖如下:
2.如權(quán)利要求(I)所述的制備方法，其具體步驟為: (1)以對(duì)硝基苯胺為起始原料，經(jīng)酰胺化反應(yīng)、Friedel-Crafts酰化反應(yīng)、水解反應(yīng)、重氮化反應(yīng)、Sandmeyer反應(yīng)合成重要中間體2'-氯_2_氯_5_硝基二苯酮。 (2)以咪唑?yàn)槠鹗荚?，?jīng)N-芐基保護(hù)、羥甲基化反應(yīng)、氯代反應(yīng)、胺化反應(yīng)、轉(zhuǎn)移氫化脫芐基反應(yīng)，合成重要中間體2- (二乙基氨甲基)咪唑。以上兩中間體經(jīng)氫化鈉催化得到尼唑苯酮，再與富馬酸成鹽，生成目標(biāo)化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸尼唑苯酮制備方法，其特征在于，步驟(1)采用的重氮化試劑為亞硝酸鈉/濃硫酸體系。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸尼唑苯酮制備方法，其特征在于，步驟(2)脫芐基保護(hù)基時(shí)采用鈀碳為催化劑、甲醇為溶劑、甲酸銨為氫源。
【文檔編號(hào)】C07D233/64GK103613548SQ201310667743
【公開日】2014年3月5日 申請(qǐng)日期:2013年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月10日
【發(fā)明者】王鈍 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué), 沈陽藥科大學(xué)(本溪)醫(yī)藥科技有限公司