專利名稱：一種富馬酸喹硫平的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種富馬酸喹硫平的合成和精制工藝。
背景技術(shù)：
富馬酸喹硫平(Quetiapine Fumarate)即2-[2-(4-dibenzo[b,f][l,4] thiazepin-1 l-yl-l-piperazinyl)ethoxy]-ethanol ,hemifiimarate， 2-[2-(4-二苯并[b,f][l,4]硫氮雜
卓-ll-基-l-哌嗪基)乙氧萄-乙醇1/2富馬酸鹽，具有如下式結(jié)構(gòu)
富馬酸喹硫平為非典型抗精神病藥物，是一種新型噻吩嗪類抗精神病藥，可
阻斷腦內(nèi)多巴胺(DA)及5-羥色胺(5-AT)等多種神經(jīng)遞質(zhì)受體。
EP240228公開了通過11-哌嗪-二苯并[B,F][l,4]硫氮雜卓二鹽酸鹽，和2-(2-氯乙氧基)乙醇反應(yīng)得到游離堿再與富馬酸成鹽得到，但是原料反應(yīng)不完全且產(chǎn)品純度較低。對富馬酸喹硫平的精制采用乙醇重結(jié)晶，得到的產(chǎn)品雜質(zhì)較多，還公開了用柱層析的方法對游離堿進(jìn)行純化，收率低且不利于工業(yè)化。
《喹硫平的合成改進(jìn)研究》(中國新藥雜志，2007， 16 (11): 867[3])，《半富馬酸喹硫平的合成研究》(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004， 35( 12): 705)， WO 0155125Al、 US2004/02204000A1 、 EP0282236A1、 EP1602650A1均未公開精制方法，CN1777594A提到用乙醇精制。
WO2005/028458A1 、 WO2005/028459A1 、 US2007/0111986A1提到了加入鹽酸后，使用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值到10-11，然后用甲苯萃取得到的有機(jī)相干燥濃縮得到喹硫平。CN1537847A提到了加入鹽酸后，使用氨水調(diào)節(jié)PH值，然后用二氯甲烷萃取，得到的有機(jī)相干燥濃縮得到喹硫平。US2006/0276641A1提到了 加入鹽酸后，用甲苯萃取，水箱使用碳酸鈉調(diào)節(jié)PH值到8-9，然后用甲苯萃取， 得到的有機(jī)相干燥濃縮得到喹硫平。CN1537847A提到了加入鹽酸后，使用氨水 調(diào)節(jié)PH值，然后用二氯甲烷萃取，得到的有機(jī)相干燥濃縮得到喹硫平。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是避免上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足之處而提供一種操作簡單、收 率高、高純度、更容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的富馬酸喹硫平的制備工藝及精制方法。 通過該工藝能夠得到純度高、質(zhì)量好的富馬酸喹硫平產(chǎn)品。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達(dá)到
一種富馬酸喹硫平的制備工藝，其特征在于以11-哌嗪-二苯并[B,F][l,4]硫氮 雜卓二鹽酸鹽和2-(2-氯乙氧基)乙醇對接，通過加入相轉(zhuǎn)移催化劑，特別是PEG 400縮短了原料反應(yīng)完全的時間，減少了原料帶進(jìn)的雜質(zhì)，然后通過成鹽解鹽， 除去了反應(yīng)中生成的雜質(zhì)，調(diào)節(jié)PH值所用碳酸鈉可以為對接反應(yīng)所回收的物料， 降低了成本。得到富馬酸喹硫平。得到的產(chǎn)品通過室溫?cái)嚢璧玫骄破罚档土?能耗。最終得到了高純度產(chǎn)品。具體內(nèi)容如下
本發(fā)明方法包括的反應(yīng)操作步驟為在適當(dāng)?shù)娜萜髦校瑑?yōu)選在攪動(如攪拌) 條件下使11-哌嗪-二苯并[B，F(xiàn)][l,4]硫氮雜卓二鹽酸鹽與2-(2-氯乙氧基)乙醇在正 丙醇和N-甲基吡咯烷酮溶劑中，在碳酸鈉、碘化鉀和相轉(zhuǎn)移催化劑存在條件下 反應(yīng)，反應(yīng)在回流條件下進(jìn)行。
相轉(zhuǎn)移催化劑的使用為本發(fā)明的一大優(yōu)點(diǎn)，其重要性對于有機(jī)合成領(lǐng)域的技 術(shù)人員來說是公知的，可用于本發(fā)明的相轉(zhuǎn)移催化劑的例子包括十六烷基三甲基 溴化銨、四甲基溴化銨、四甲基氯化銨和聚乙二醇(PEG)，本發(fā)明的實(shí)踐中， 聚乙二醇400是優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑，該相轉(zhuǎn)移催化劑具有價廉、無毒、穩(wěn)定性 好等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)為采用分批投料的方法，其特征在于步驟(a)所述的11-哌 嗪-二苯并[B,F][l,4]硫氮雜卓二鹽酸鹽與2-(2-氯乙氧基)乙醇的摩爾比例介于1: 1.3 1: 2.5之間，優(yōu)選1: 2.33的摩爾比例。通過該方法和相轉(zhuǎn)移催化劑的使用， 使原料反應(yīng)完全，并且縮短了反應(yīng)時間，減少了原料帶進(jìn)的雜質(zhì)，為得到高純度的產(chǎn)品奠定了基礎(chǔ)。
為了得到高純度的產(chǎn)品，我們使用了成鹽解鹽的方法，成為鹽酸鹽后，用二氯甲垸和乙酸乙酯萃取，除去了反應(yīng)中生成的雜質(zhì)，水相調(diào)節(jié)PH值所用碳酸鈉可以為對接反應(yīng)所回收的物料，降低了成本。并且精簡了減壓濃縮的操作，減低了能耗，得到富馬酸喹硫平。得到的產(chǎn)品通過室溫?cái)嚢璧玫骄破罚档土四芎?。最終得到了高純度產(chǎn)品。
通過該發(fā)明方法所得產(chǎn)品收率高，純度高，質(zhì)量符合臨床藥用要求，富馬酸喹硫平結(jié)晶HPLC純度可達(dá)99.5%以上。


圖1富馬酸喹硫平對照品的HPLC圖
圖2富馬酸喹硫平的HPLC圖
圖3富馬酸喹硫平對照品的HPLC圖
圖4富馬酸喹硫平的HPLC圖
圖5富馬酸喹硫平對照品的HPLC圖
圖6富馬酸喹硫平的HPLC圖
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例用于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
實(shí)施例l
于2L三口燒瓶中，依次加入正丙醇676g， N-甲基吡咯垸酮248g，聚乙二醇400 56 g， 11-哌嗪-二苯并[B,F][l,4]硫氮雜卓二鹽酸鹽140 g，無水碳酸鈉160 g，碘化鉀5 g和2-(2-氯乙氧基)乙醇70g，回流6h。補(bǔ)加無水碳酸鈉30 g和2-(2-氯乙氧基)乙醇25 g，回流4 h。補(bǔ)加無水碳酸鈉20 g和2-(2-氯乙氧基)乙醇15g，回流4h，反應(yīng)液倒入1.8 kg乙酸乙酯，2.5kg水洗。加入稀鹽酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)lh。水相分別用3.5 kg二氯甲烷、2.2kg乙酸乙酯洗滌。水相用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)PH值至在10-11,水相中加入2.7kg乙酸乙酯萃取，有機(jī)相2x2kg水洗滌，有機(jī)相轉(zhuǎn)移到5L反應(yīng)釜中，加入富馬酸27g，攪拌、加熱回流l h，停止加熱，繼續(xù)攪拌3 4h，抽濾，50 °C (鼓風(fēng)烘箱)干燥至恒重，
得到類白色固體139g，收率82.7%。
實(shí)施例2
1 L三口燒瓶中加入乙酸乙酯400 g和富馬酸喹硫平粗品139 g，室溫?cái)嚢?2h，抽濾，200g乙酸乙酯淋洗，濾餅5(TC (鼓風(fēng)烘箱)干燥至恒重，得到白色 固體'131 g,收率94.2%。 '
純度99.74%，數(shù)據(jù)見附圖l， 2。 實(shí)施例3
于5L反應(yīng)釜中，依次加入正丙醇1.69kg, N-甲基吡咯烷酮0.62 kg，聚乙 二醇400 140 g， 11-哌嗪-二苯并[B,F][l,4]硫氮雜卓二鹽酸鹽350 g,無水碳酸 鈉400 g，碘化鉀12.5 g和2-(2-氯乙氧基)乙醇175 g，回流6 h。補(bǔ)加無水碳酸鈉 75 g和2-(2-氯乙氧基)乙醇62.5 g，回流4 h。補(bǔ)加無水碳酸鈉50 g和2-(2-氯乙 氧基)乙醇32.5 g,回流4 h，反應(yīng)液倒入4.5 kg乙酸乙酯，6.25 kg水洗。加入稀 鹽酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)lh。水相分別用8.75kg二氯甲烷、5.5kg乙酸乙酯洗滌。 水相用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)PH值至在10~11，水相中加入6.25 kg乙酸乙酯萃 取，有機(jī)相2x5kg水洗滌，有機(jī)相轉(zhuǎn)移到10L反應(yīng)釜中，加入富馬酸67.5g， 攪拌、加熱回流l h，停止加熱，繼續(xù)攪拌3 4h，抽濾，50 °C (鼓風(fēng)烘箱)干 燥至恒重，得到類白色固體353 g，收率80%。 實(shí)施例4
3 L三口燒瓶中加入乙酸乙酯1 kg和富馬酸喹硫平粗品350 g，室溫?cái)嚢? h， 抽濾，500g乙酸乙酯淋洗，濾餅50。C (鼓風(fēng)烘箱)干燥至恒重，得到白色固體 343 g，收率98%。
純度99.79%，數(shù)據(jù)見附圖3， 4。 實(shí)施例5
于20L反應(yīng)釜中，依次加入正丙醇6.76kg， N-甲基吡咯垸酮2.48kg，聚乙 二醇400 0.56 kg， 11-哌嗪-二苯并[B,F][l,4]硫氮雜卓二鹽酸鹽1.4 kg，無水碳 酸鈉1.6 kg，碘化鉀0.05 kg和2-(2-氯乙氧基)乙醇0.7 kg，回流6 h。向20 L反 應(yīng)釜中補(bǔ)加無水碳酸鈉0.3 kg和2-(2-氯乙氧基)乙醇0.25 kg，回流4 h。補(bǔ)加無 水碳酸鈉0.2 kg和2-(2-氯乙氧基)乙醇0.15 kg，回流4 h，反應(yīng)液倒入18 kg乙酸
6乙酯，25kg水洗。加入稀鹽酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)lh。水相分別用35kg二氯甲烷、22 kg乙酸乙酯洗滌。水相用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)PH值至在10 11，水相中加入27 kg乙酸乙酯萃取，有機(jī)相2 x 20 kg水洗滌，有機(jī)相轉(zhuǎn)移到50 L反應(yīng)釜中，加入富馬酸0,27kg，攪拌、加熱回流lh，停止加熱，繼續(xù)攪拌3 4h，抽濾，50 °C (鼓風(fēng)烘箱)干燥至恒重，得到類白色固體1.37kg，收率81.0%。實(shí)施例6 '
10L三口燒瓶中加入乙酸乙酯4kg和富馬酸喹硫平粗品1.36 kg，室溫?cái)嚢?h，抽濾，2kg乙酸乙酯淋洗，濾餅5(TC (鼓風(fēng)烘箱)干燥至恒重，得到白色固體1.34 kg,收率98.5%。
純度99.8%，數(shù)據(jù)見附圖5， 6。
權(quán)利要求
1.一種富馬酸喹硫平(如式I)的制備方法，包括下列步驟式Ia.以11-哌嗪-二苯并[B，F(xiàn)][1，4]硫氮雜卓二鹽酸鹽為起始原料，與2-(2-氯乙氧基)乙醇在溶劑中對接，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，堿性化合物為輔酸劑，堿金屬碘化物為引發(fā)劑，得2-[2-(4-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]-乙醇；b.使上述2-[2-(4-二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]-乙醇，先成鹽酸鹽，用有機(jī)溶劑1萃取，用無機(jī)堿中和、調(diào)PH值，用有機(jī)溶劑2萃取，然后再與富馬酸在溶劑中成鹽，得到富馬酸喹硫平粗品；c.富馬酸粗品加入乙酸乙酯室溫?cái)嚢?，得到高純度的富馬酸精制品。
2. 權(quán)利要求1所述的一種富馬酸喹硫平的制備方法，其中相轉(zhuǎn)移催化劑選自十 六烷基三甲基溴化銨、四甲基溴化銨、四甲基氯化銨和聚乙二醇(PEG)。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中相轉(zhuǎn)移催化劑是PEG400。
4. 權(quán)利要求1所述的一種富馬酸喹硫平的制備方法，其特征在于步驟(a)所述的 無水碳酸鈉和2-(2-氯乙氧基)乙醇需要分批加入。
5. 權(quán)利要求1所述的一種富馬酸喹硫平的制備方法，其特征在于步驟(a)所述的 11-哌嗪-二苯并[B，F(xiàn)][l，4]硫氮雜卓二鹽酸鹽與2-(2-氯乙氧基)乙醇的摩爾比 例介于1: 1.3 1: 2.5之間。
6. 權(quán)利要求1所述的一種富馬酸喹硫平的制備方法，其特征在于步驟(b)所述的 有機(jī)溶劑1為低級鏈鹵代烴、酯類。
7. 權(quán)利要求6的方法，其所述的有機(jī)溶劑1為氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯。
8. 權(quán)利要求l的方法，其所述的有機(jī)溶劑2為乙酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種更適合于工業(yè)化的制備高純度富馬酸喹硫平的制備方法，以11-哌嗪-二苯并[B，F(xiàn)][1，4]硫氮雜卓二鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)過N-取代及成鹽，共兩步反應(yīng)合成富馬酸喹硫平，其得到的精制品純度高，操作方法簡單，生產(chǎn)成本低、收率高，更適合工業(yè)化生產(chǎn)，通過加入相轉(zhuǎn)移催化劑，縮短了反應(yīng)時間。
文檔編號C07D281/00GK101676275SQ20081022243
公開日2010年3月24日 申請日期2008年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月17日
發(fā)明者焦育紅, 諶倫華, 賀永寧, 陳擁軍 申請人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司