一種制備培維a酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種制備培維A酸的方法，該方法以反式金合歡醇為起始原料，經(jīng)氧化反應(yīng)、Wittig-Horner反應(yīng)、水解反應(yīng)制備，起始原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)過(guò)程能夠減少異構(gòu)體的產(chǎn)生，使粗品純度能夠達(dá)到85％以上，便于純化，經(jīng)重結(jié)晶后能夠得到99％以上的產(chǎn)品，適合工業(yè)化制備符合要求的培維A酸原料藥。
【專利說(shuō)明】一種制備培維A酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及治療肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)藥物培維A酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]培維A酸Peretinoin (NIK333)是一個(gè)全反式多烯化合物，是一種口服治療肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的維生素A同系物，它通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-α)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。該藥物由日本興和株式會(huì)社開(kāi)發(fā)，其化學(xué)名為(2E，4E，6E，10E)-3，7，11，15-四甲基-2，4，6，10，14-十六碳
五烯酸，結(jié)構(gòu)式為:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種制備培維A酸的方法，其特征在于，按照如下反應(yīng)式進(jìn)行:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟I)氧化反應(yīng)中當(dāng)氧化劑采用2-碘?；郊姿釙r(shí)溶劑為二甲基亞砜，用戴斯-馬丁試劑時(shí)溶劑為二氯甲烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟I)反應(yīng)溫度為室溫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)反應(yīng)溫度為-30~10°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟2)四氫呋喃做溶劑時(shí)反應(yīng)溫度為-30~-10°C，二甲基甲酰胺做溶劑時(shí)反應(yīng)溫度為O~10°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)所述堿為乙醇鈉或甲醇鈉與叔丁醇鋰的混合堿。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)所述混合堿為乙醇鈉或甲醇鈉與叔丁醇鋰的混合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中當(dāng)反應(yīng)溶劑為四氫呋喃時(shí)，所述混合堿中第一種堿和叔丁醇鋰的摩爾比為1:1~6，當(dāng)反應(yīng)溶劑是二甲基甲酰胺時(shí)，所述混合堿中第一種堿和叔丁醇鋰的摩爾比為I~2:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)反應(yīng)完畢后采用石油醚、異丙醚或正己烷等低級(jí)性有機(jī)溶劑萃取，并依次用甲醇/水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥后濃縮。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)水解反應(yīng)所述溶劑為乙醇和水的混合溶劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或10所述的方法，其特征在于，步驟3)水解反應(yīng)所述混合溶劑中有機(jī)溶劑與水的體積比為I~5:1。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或10所述的方法，其特征在于，步驟3)水解反應(yīng)所述混合溶劑中有機(jī)溶劑與水的體積比為3:1。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰的一種。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)水解反應(yīng)溫度為25~75°C。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)水解反應(yīng)完畢后，調(diào)pH至酸性，萃取，干燥，濃縮除去有機(jī)溶劑得到的化合物I粗品，粗品可采用甲醇和水的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶一次或多次得到化合物I純品。
【文檔編號(hào)】C07C57/03GK103626649SQ201310547437
【公開(kāi)日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2013年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月7日
【發(fā)明者】羅錦, 袁文, 黃秀全, 李紅組, 張廣明 申請(qǐng)人:深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司