一種來那度胺的新型制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種來那度胺的新型制備方法，它以戊二酰亞胺和4-硝基-異吲哚啉-1-酮為原料，經(jīng)過（一）：戊二酰亞胺的羰基α位上溴得到3；（二）：4-硝基-異吲哚啉-1-酮與3縮合得到4；（三）：4經(jīng)過還原得到5，即來那度胺。該制備工藝方法原料易得，步驟短，操作簡便，反應(yīng)總收率高，生產(chǎn)成本低，對環(huán)境友好，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。
【專利說明】一種來那度胺的新型制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥物的新型制備方法，特別涉及化合物來那度胺的一種新型制備方法。
技術(shù)背景
[0002]來那度胺(Lenalidomide),商標(biāo)名REVLIMID?,化學(xué)名 3_ (7-amino-3-oxo-lh_isoin-dol-2-yl) piperidine-2, 6-dione, CAS:191732-72_6，結(jié)構(gòu)式為:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種制備來那度胺的方法，其特征是以戊二酰亞胺和4-硝基-異吲哚啉-1-酮為起始原料，經(jīng)過溴代、縮合、還原三步反應(yīng)制備得來那度胺，合成路線如下。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征為所述的3步反應(yīng)是， (1)以戊二酰亞胺(I)為起始原料，用鹵代試劑在羰基a位發(fā)生鹵素取代反應(yīng)得到3， 其中，X表示氯，溴或碘原子； (2)把2與3在堿性條件下進(jìn)行親核取代反應(yīng)，失去一個小分子縮合得到4； (3)最后把4用還原劑還原得到5，即來那度胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，其特征在于，所述的制備3-鹵代-2，6-哌啶二酮的鹵化反應(yīng)所用的鹵化試劑選自溴素、溴代丁二酰亞胺、氯代丁二酰亞胺、碘代丁二酰亞胺；所述的分子間縮合反應(yīng)制備3- (4-硝基-1，3- 二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的催化劑選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶、三異丙基胺、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或幾種的混合物；還原反應(yīng)制備來那度胺所用的還原劑選自鐵粉、錫粉、氯化亞錫、鋅粉、鈀碳、氫氧化鈀、雷尼鎳、鎳-鋁合金。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，其特征在于，所述的制備3-鹵代_2，6-哌啶二酮的鹵化反應(yīng)所用的溶劑是二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二硫化碳，冰醋酸中的一種或幾種的混合物；所述的制備3- (4-硝基-1，3- 二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的縮合反應(yīng)所用溶劑為四氫呋喃，乙腈，N，N’ - 二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、苯、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、乙酸乙酯、氯仿、四氯化碳、丙酮、水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或幾種的混合物。所述的還原硝基的溶劑選自甲醇、水、乙醇、乙酸中一種或幾種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-2的方法，其特征在于，所述的鹵化反應(yīng)溫度是_40°C-溶劑的回流溫度；所述的制備3- (4-硝基-1，3- 二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的縮合反應(yīng)溫度是(TC -溶劑的回流溫度；所述的還原硝基的反應(yīng)溫度是(TC -溶劑的回流溫度。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的方法，其特征在于，所述的鹵化反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的制備3- (4-硝基-1，3- 二氫-1-氧代-2H-異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的還原硝基制備來那度胺的反應(yīng)溫度是室溫。
【文檔編號】C07D401/04GK103601717SQ201310469416
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年10月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月9日
【發(fā)明者】鄧澤平, 陳芳軍, 蔣江平 申請人:湖南華騰制藥有限公司