專利名稱：：使用沙利度胺治療和控制癌癥和其它疾病的組合物和方法1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及通過單獨(dú)給予或與其它療法聯(lián)合給予沙利度胺來治療、預(yù)防和/或控制特定癌癥和其它疾病的方法，該其它疾病包括但不限于與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征的疾病。具體地，本發(fā)明包括使用藥物或其它療法(如放療)的特定組合或“雞尾酒”來治療這些特定癌癥，包括那些對(duì)常規(guī)療法無效的癌癥。本發(fā)明還涉及藥物組合物以及用藥方案。2.發(fā)明背景2.1癌癥和其它疾病的病理學(xué)癌癥的主要特征是衍生自某正常組織的異常細(xì)胞數(shù)目增加、這些異常細(xì)胞侵入鄰近組織、或惡性細(xì)胞通過淋巴液或血液擴(kuò)散到局部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處部位(轉(zhuǎn)移)。臨床數(shù)據(jù)和分子生物學(xué)研究證實(shí)，癌癥是一種開始于微小的腫瘤前變化的多步過程，這種變化在某些情況下可以發(fā)展成腫瘤。腫瘤性損傷可在同種細(xì)胞內(nèi)發(fā)展并提高侵入、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和異質(zhì)性能力，尤其是在贅生細(xì)胞逃脫了宿主免疫監(jiān)督的情況下。Roitt，I.，Brostoff，J和Kale，D.，Immunology17.1-17.12(第三版，Mosby，St.Louis，Mo.，1993)。在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中已經(jīng)描述過大量癌癥。其例子包括肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、腦癌和腸癌。隨著人口老齡化、新癌癥的出現(xiàn)以及易感人群(例如感染AIDS或過度照射陽光的人)的增加，癌癥的發(fā)病率繼續(xù)升高。因此迫切需要新的治療癌癥的方法和組合物。許多癌癥類型與稱為血管發(fā)生的新生血管形成過程有關(guān)。與腫瘤誘導(dǎo)的血管發(fā)生有關(guān)的一些機(jī)制已經(jīng)被闡明。這些機(jī)制最關(guān)鍵的指導(dǎo)是腫瘤細(xì)胞分泌具有血管生成特性的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子的例子包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(a、b-FGF)、血管生成素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和TNF-α?；蛘撸[瘤細(xì)胞可通過產(chǎn)生蛋白酶繼而破壞儲(chǔ)存有某些細(xì)胞因子(例如b-FGF)的胞外基質(zhì)而釋放血管生成肽。通過補(bǔ)充炎性細(xì)胞(具體是巨噬細(xì)胞)也可間接誘導(dǎo)血管發(fā)生，它們隨后釋放出血管生成細(xì)胞因子(例如TNF-α、bFGF)。許多其它疾病和病癥也與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征。例如，增強(qiáng)的或未受調(diào)節(jié)的血管發(fā)生已經(jīng)導(dǎo)致了許多疾病和臨床癥狀，包括但不限于眼新生血管性疾病、脈絡(luò)膜新生血管性疾病、視網(wǎng)膜新生血管性疾病、潮紅(眼角新生血管形成)、病毒性疾病、遺傳病、炎性疾病、變應(yīng)性疾病和自身免疫性疾病。這種疾病和癥狀的例子包括但不限于糖尿病視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼、晶體后纖維增生癥和增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變。因此，控制血管發(fā)生或抑制某些細(xì)胞因子(包括TNF-α)產(chǎn)生的化合物可用于治療和預(yù)防各種疾病和病癥。2.2治療癌癥的方法目前的癌癥治療方法包括手術(shù)、化療、激素療法和/或放療來根除患者體內(nèi)的贅生細(xì)胞(參見例如Stockdale，1998，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman編，第12章，第IV節(jié))。最近，癌癥治療方法還包括生物療法或免疫療法。所有這些方法對(duì)患者都有顯著缺點(diǎn)。例如，由于患者的健康問題，手術(shù)可能是禁忌的或者不被患者接受的。此外，手術(shù)無法完全除去腫瘤組織。放療只有當(dāng)腫瘤組織對(duì)輻射的靈敏性高于正常組織時(shí)才有效。放療通常還具有嚴(yán)重的副作用。激素療法極少單獨(dú)采用。盡管激素療法可以是有效的，但它通常在其它治療方法已經(jīng)除去大部分癌細(xì)胞后用于防止或延遲癌癥復(fù)發(fā)。生物療法和免疫療法在數(shù)量上是受限的并可能造成副作用，如皮疹或腫脹、感冒樣癥狀，包括發(fā)熱、寒冷和疲勞，消化道問題或過敏反應(yīng)。就化療而言，有許多治療癌癥的化學(xué)治療劑。癌癥化學(xué)治療作用主要是通過直接抑制DNA合成，或通過抑制脫氧核苷三磷酸前體生物合成而間接抑制DNA合成，以阻止DNA復(fù)制和伴隨的細(xì)胞分裂。Gilman等，GoodmanandGilman′sThePharmacologicalBasisofTherapeutics，Tenth編(McGrawHill，紐約)。經(jīng)管可以使用各種化學(xué)治療劑，但是化療有許多缺點(diǎn)。Stockdale，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman編，第12章，第10節(jié)，1998。幾乎所有化學(xué)治療劑都有毒，且化療會(huì)造成顯著的且通常是危險(xiǎn)的副作用，其中包括嚴(yán)重的惡心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即便聯(lián)合使用化學(xué)治療劑，許多腫瘤細(xì)胞仍對(duì)化學(xué)治療劑具有抗性或者產(chǎn)生抗性。實(shí)際上，那些對(duì)于用于治療方案的特定化學(xué)治療劑具有抗性的細(xì)胞經(jīng)常被證實(shí)對(duì)于其它藥物也具有抗性，即便那些藥劑通過與用于特定治療的藥物不同的機(jī)制發(fā)揮作用。這種現(xiàn)象被稱為多種藥物耐受性或多藥抗藥性。由于這種耐藥性，許多癌癥經(jīng)證實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)化療方法難以治愈。與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征的其它疾病或癥狀也難以治療。然而，一些化合物如魚精蛋白、肝素(hepain)和類固醇曾被提議用于治療某些特定疾病。Taylor等，Nature297307(1982)；Folkman等，Science221719(1983)；和美國專利No.5,001,116和4,994,443。沙利度胺(thalidomide)以及它的一些衍生物也曾被提議用于治療此類疾病和病癥。授予D′Amato的美國專利No.5,593,990、5,629,327、5,712,291、6,071,948和6,114,355。仍迫切需要有安全且有效的方法以治療、預(yù)防和控制癌癥以及其它疾病和癥狀，尤其是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方法如手術(shù)、放療、化療和激素療法無效的疾病，同時(shí)減輕或避免與傳統(tǒng)療法有關(guān)的毒性和/或副作用。2.3沙利度胺沙利度胺是以商標(biāo)名Thalomid銷售的外消旋化合物，其化學(xué)名為α-(N-苯二酰亞氨)戊二酰亞胺或2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。該化合物具有結(jié)構(gòu)I沙利度胺最初在20世紀(jì)50年代開發(fā)用于治療孕吐，但由于其致畸作用而不再使用。在美國沙利度胺已被批準(zhǔn)用于麻風(fēng)病麻風(fēng)性結(jié)節(jié)性紅斑的皮膚癥狀的急性治療，Physicians’DeskReference，1153-1157(第57版，2003)。由于將其給予懷孕婦女會(huì)導(dǎo)致出生缺陷，因此沙利度胺的銷售受到嚴(yán)格控制(出處同上)。已經(jīng)研究了沙利度胺在其它疾病的治療中的作用，例如慢性移植物抗宿主病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肉狀瘤病、一些皮膚炎癥疾病和腸炎疾病。一般地參見Koch，H.P.，Prog.Med.Chem.22165-242(1985)。還可參見Moller，D.R.等，J.Immunol.1595157-5161(1997)；Vasiliauskas，E.A.等，Gastroenterology1171278-1287(1999)；Ehrenpreis，E.D.等，Gastroenterology1171271-1277(1999)。進(jìn)一步地，認(rèn)為沙利度胺可以與其它藥物組合以治療與冠狀阻塞和腦阻塞有關(guān)的缺血/反射(repercussion)。參見美國專利號(hào)5,643,915，該專利在此引為參考。據(jù)報(bào)道，沙利度胺已用于治療特定類型的癌癥的臨床研究中，如頑固性多發(fā)性骨髓癌、腦癌、黑色素癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、間皮瘤和腎細(xì)胞癌。例如，參見Singhal，S.等人，NewEnglandJ.Med.341(21)，1565-1571(1999)；和Marx，G.M.等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncology18454a(1999)。進(jìn)一步的報(bào)道稱沙利度胺可用于在大鼠中預(yù)防多柔比星引起慢性心肌病。Costa，P.T.等人，Blood92(10增刊1)235b(1998)。其它關(guān)于使用沙利度胺治療特定癌癥的報(bào)道包括與卡鉑聯(lián)合治療多形性惡性膠質(zhì)瘤。McCann，J.，DrugTopics41-42(1999年6月21日)。還有報(bào)道稱沙利度胺已被用作星形細(xì)胞瘤治療期間的止吐藥。Zwart，D.，Arzneim.-Forsch.16(12)1688-1689(1966)。即使存在沙利度胺有助于治療一些癌癥的大體機(jī)制，但是還不清楚其性質(zhì)。參見，例如，Moreira，A.L.等人，J.Expr.Med.1771675-1680(1993)；McHugh，S.M.等人，Clin.Exper.Immunol.99160-167(1995)；和Moller，D.R.等人，J.Immunol.1595157-5161(1997)。然而，據(jù)報(bào)道，沙利度胺是一種可以抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)和白介素12(IL-12)生成的抗血管生成劑。參見，例如，Moller，D.R.等人，J.Immunol.1595157-5161(1997)；Moreira，A.L.等人，J.Exp.Med.1771675-1680(1993)；D’Amato的美國專利號(hào)5,593,990，5,629,327，和5,712,291和Kaplan的美國專利號(hào)5,385,901。體外研究表明，沙利度胺可以影響各種其它蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。參見，例如，McHugh，S.M.等人，Clin.Exp.Immunol.99160-167(1995)。沙利度胺也可以影響與上皮或內(nèi)皮功能或生長(zhǎng)有關(guān)的機(jī)制。D’AmatoM.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.914082-4085(1994)。3.發(fā)明概述本發(fā)明包括治療和預(yù)防某種癌癥類型，包括原發(fā)性癌癥和轉(zhuǎn)移性癌癥以及常規(guī)化療難以治療或?qū)ζ溆锌剐缘陌┌Y的方法。該方法包括給需要這種治療或預(yù)防的患者施用治療或預(yù)防有效量的沙利度胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明還包括控制某些癌癥的方法(例如，防止或延長(zhǎng)它們的復(fù)發(fā)，或延長(zhǎng)處于癥狀緩解的時(shí)間)，該方法包括給需要這種控制的患者施用預(yù)防有效量的沙利度胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。在本發(fā)明具體方法中，將沙利度胺與用來治療、預(yù)防或控制癌癥的常規(guī)療法聯(lián)合聯(lián)合使用。這種常規(guī)療法的實(shí)例包括但不限于手術(shù)、化療、放療、激素療法、生物療法和免疫療法。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括治療、控制或預(yù)防除癌癥之外的與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征的疾病和病癥的方法，該方法包括給需要這種治療、控制或預(yù)防的患者施用治療或預(yù)防有效量的沙利度胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。在本發(fā)明的其它方法中，將沙利度胺與用來治療、預(yù)防或控制與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征的疾病和病癥的常規(guī)療法聯(lián)合使用。這種傳統(tǒng)療法的實(shí)例包括但不限于手術(shù)、化療、放療、激素療法、生物療法和免疫療法。本發(fā)明包括包含沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和第二或另外的活性試劑的藥物組合物、單一單位劑型、劑量方案和試劑盒。第二活性試劑包括藥物的特定組合或“雞尾酒”。4.發(fā)明詳述本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案包括治療、控制或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括給需要這種治療或預(yù)防的患者施用治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。在這個(gè)實(shí)施方案所包含的具體方法中，將沙利度胺與治療、控制和預(yù)防癌癥的其它藥物(“第二活性試劑”)或方法聯(lián)合使用。第二活性試劑包括小分子和大分子(如蛋白和抗體)，本文提供了它們的實(shí)例，以及干細(xì)胞?？梢耘c沙利度胺聯(lián)合使用的方法或治療法包括但不限于手術(shù)，輸血，免疫療法，生物療法，放療，以及其它目前用于治療、預(yù)防或控制癌癥的非藥物療法。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括治療、控制或預(yù)防除癌癥之外的與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征疾病和病癥的方法，所述方法包括施用治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征的疾病和病癥的例子包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、遺傳病、變應(yīng)性疾病、細(xì)菌性疾病、眼新生血管性疾病、脈絡(luò)膜新生血管性疾病、視網(wǎng)膜新生血管性疾病和潮紅(眼角新生血管形成)。與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征的疾病和病癥的具體例子包括但不限于內(nèi)毒素血癥、中毒性休克綜合征、骨關(guān)節(jié)炎、逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制、消瘦、腦膜炎、二氧化硅誘導(dǎo)的纖維化、石棉誘導(dǎo)的纖維化、獸醫(yī)病癥、惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥、中風(fēng)、循環(huán)性休克、牙周炎、齦炎、大紅細(xì)胞性貧血、頑固性貧血和5q綜合征。在這個(gè)實(shí)施方案所包括的具體方法中，將沙利度胺與治療、控制或預(yù)防疾病或病癥的第二活性試劑或方法聯(lián)合使用。第二活性試劑包括小分子和大分子(如蛋白和抗體)，本文提供了它們的實(shí)例，以及干細(xì)胞?？膳c沙利度胺聯(lián)合使用的方法或治療法包括但不限于手術(shù)，輸血，免疫療法，生物療法，放療，以及其它目前用于治療、預(yù)防或控制與不希望的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特點(diǎn)的疾病和病癥的非藥物治療法。本發(fā)明還包括在本發(fā)明所公開的方法中使用的藥物組合物(如單一單位劑型)。具體的藥物組合物包括沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、或前藥以及第二活性試劑。4.1本發(fā)明的化合物本發(fā)明所用的化合物包括外消旋沙利度胺，立體異構(gòu)富集的或立體異構(gòu)純的沙利度胺，和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物和前藥。除非另有說明，在本發(fā)明中所使用的術(shù)語“立體異構(gòu)純的”指含有化合物的一種立體異構(gòu)體并且基本上不含有該化合物的其它立體異構(gòu)體的組合物。典型的立體異構(gòu)體純的化合物包括大于約80％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約20％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體；更優(yōu)選包括大于約90％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約10％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體；更優(yōu)選包括大于約95％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約5％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體；最優(yōu)選包括大于約97％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約3％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體。除非另有說明，在本發(fā)明中所使用的術(shù)語“立體異構(gòu)富集的”表示一種組合物含有大于約60重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體，優(yōu)選大于約70重量％、更優(yōu)選大于約80重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體。除非另有說明，在本發(fā)明中所使用的術(shù)語“對(duì)映體純的”表示具有一個(gè)手性中心的化合物的立體化學(xué)純的組合物。類似地，術(shù)語″對(duì)映異構(gòu)體富含的″表示具有一個(gè)手性中心的化合物立體異構(gòu)體富集的組合物。沙利度胺可以通過商業(yè)購買獲得(來自Celgene公司，NewJersey)或根據(jù)已知方法制備。參見例如I.D.Fratta等，Toxicol.Appl.Pharmacol.7，268(1965)和其中公開的參考文獻(xiàn)?？梢允褂靡阎牟鸱衷噭┗蚴中灾约捌渌鼧?biāo)準(zhǔn)的合成有機(jī)化學(xué)技術(shù)得到對(duì)映體純的沙利度胺。參見例如Blaschke，Arzneimittelforschung291640-1642(1979)；Shealy等，Chem.Indus.1030(1965)；和Casini等，F(xiàn)aramcoEd.Sci.19563(1964)。除非另外具體說明，在此使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括但不限于該術(shù)語所指的化合物的酸性或堿性部分的鹽。堿性部分能夠與各種無機(jī)和有機(jī)酸形成各種鹽。可用于制備這些堿性化合物的藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是形成無毒酸加成鹽的那些酸，即形成含有藥物學(xué)上可接受的陰離子的鹽的酸。合適的有機(jī)酸包含但不限于馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、乙酸、甲酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、油酸、丹寧酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、甘醇酸、谷氨酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、糖質(zhì)酸、異煙酸、甲基磺酸、乙基磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸或雙羥萘酸(即1，1’-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸))。合適的無機(jī)酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸或硝酸。除了上述酸，包含氨基部分的化合物可以與各種氨基酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。天然呈酸性的化合物能夠和各種的藥物學(xué)上可接受的堿形成鹽?？捎糜谥苽渌幬飳W(xué)上可接受的這種酸性化合物的堿加成鹽的堿是形成無毒堿加成鹽的那些堿，也就是形成含有藥物學(xué)上可接受的陽離子的鹽的堿，這些鹽例如但不限于堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈣、鎂、鈉、鉀鹽。適宜的有機(jī)堿包括但不限于N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。為描述化合物或化學(xué)部分，本發(fā)明所使用的術(shù)語“衍生物”是指其中至少一個(gè)鍵的飽和度被改變(例如，單鍵被改變成雙鍵或叁鍵)或其中至少一個(gè)氫原子被不同原子或化學(xué)部分取代的化合物或化學(xué)部分。不同原子和不同化學(xué)部分的例子包括但不限于鹵素、氧、氮、硫、羥基、甲氧基、烷基、胺、酰胺、酮和醛。除非另有說明，在本發(fā)明中所使用的術(shù)語“前藥”指的是化合物的衍生物，其可以在生物學(xué)條件(體外或體內(nèi))下水解、氧化或發(fā)生其它反應(yīng)而提供該化合物。前藥的實(shí)例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類似物的沙利度胺衍生物。前藥的其它實(shí)例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的沙利度胺衍生物。除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分別表示具有以下性質(zhì)的化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干擾該化合物的生物活性，但是在體內(nèi)可賦予該化合物有利屬性，例如吸收、作用持續(xù)時(shí)間或作用起始；或2)沒有生物活性，但是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物活性化合物?？缮锼獾陌被姿狨サ膶?shí)例包括但不限于低級(jí)烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥烷基胺、雜環(huán)和雜芳族胺以及聚醚胺。除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語“可生物水解的酯”是指具有以下性質(zhì)的化合物的酯1)不干擾該化合物的生物活性，但是在體內(nèi)可賦予該化合物有利屬性，例如吸收、作用持續(xù)時(shí)間或作用起始；或2)沒有生物活性，但是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物活性化合物?？缮锼獾孽サ膶?shí)例包括但不限于低級(jí)烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基?；被榛ズ湍憠A酯。除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語“可生物水解的酰胺”是指具有以下性質(zhì)的化合物的酰胺1)不干擾該化合物的生物活性，但是在體內(nèi)可賦予該化合物有利屬性，例如吸收、作用持續(xù)時(shí)間或作用起始；或2)沒有生物活性，但是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物活性化合物?？缮锼獾孽０返膶?shí)例包括但不限于低級(jí)烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基?；０泛屯榘被榛驶０?。4.2第二活性試劑在本發(fā)明的方法和組合物中，可將沙利度胺與其它藥理學(xué)活性化合物(“第二活性試劑”)聯(lián)合使用。相信某些組合在治療特定癌癥類型以及某些與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征的疾病和病癥時(shí)將發(fā)揮協(xié)同作用。沙利度胺也可減輕與某些第二種活性試劑有關(guān)的不良作用，而某些第二種活性試劑可用來減輕與沙利度胺有關(guān)的不良作用。一種或多種第二種活性成分或藥劑可與沙利度胺一起用于本發(fā)明的方法和組合物。第二種活性試劑可以是大分子(例如蛋白質(zhì))或小分子(例如合成的無機(jī)、有機(jī)金屬或有機(jī)分子)。大分子活性試劑的例子包括但不限于造血生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子以及單克隆和多克隆抗體。活性試劑的具體例子是抗-CD40單克隆抗體(例如SGN-40)；組蛋白脫乙酰酶(deacetlyase)抑制劑(例如SAHA和LAQ824)；熱休克蛋白-90抑制劑(例如17-AAG)；胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體激酶抑制劑；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體激酶抑制劑(例如PTK787)；胰島素生長(zhǎng)因子受體抑制劑；溶血磷脂酸?；D(zhuǎn)移酶抑制劑；IkB激酶抑制劑；p38MAPK抑制劑；EGFR抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)和鹽酸埃羅替尼(erlotinibHCL))；HER-2抗體(例如曲妥單抗(Herceptin)和pertuzumab(OmnitargTM))；VEGFR抗體(例如貝伐單抗(AvastinTM))；VEGFR抑制劑(例如flk-1特異性激酶抑制劑、SU5416和ptk787/zk222584)；P13K抑制劑(例如渥曼青霉素)；C-Met抑制劑(例如PHA-665752)；單克隆抗體(例如利妥昔單抗(Rituxan)、托西莫單抗(Bexxar)、依決可單抗(Panorex)和G250)；和抗-TNF-α抗體。典型的大分子活性試劑是生物學(xué)分子，如自然產(chǎn)生的蛋白質(zhì)或人造蛋白質(zhì)。對(duì)本發(fā)明特別有用的蛋白質(zhì)包括刺激造血前體細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞(poieticcell)體外或體內(nèi)存活和/或增殖的蛋白質(zhì)。其它的蛋白質(zhì)刺激定向紅系祖細(xì)胞體外或體內(nèi)分裂和分化。具體的蛋白質(zhì)包括但不限于白細(xì)胞介素，如IL-2(包括重組IL-II(″rIL2″)和金絲雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干擾素，如干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-Ia和干擾素γ-Ib；GM-CF和GM-CSF；和EPO?？捎糜诒景l(fā)明的方法和組合物的具體的蛋白質(zhì)包括但不限于非格司亭，其在美國以商品名Neupogen出售(Amgen，ThousandOaks，CA)；沙莫司亭，其在美國以商品名Leukine出售(Immunex，Seattle，WA)；和重組EPO，其在美國以商品名Epogen出售(Amgen，ThousandOaks，CA)。GM-CSF的重組和突變形式可按照美國專利No.5,391,485、5,393,870和5,229,496的描述制備，所有這些專利在此納入本文作為參考。G-CSF的重組和突變形式可按照美國專利No.4,810,643、4,999,291、5,528,823和5,580,755的描述制備。所有這些專利在此納入本文作為參考。本發(fā)明包括使用天然蛋白質(zhì)、自然產(chǎn)生的蛋白質(zhì)和重組蛋白質(zhì)。本發(fā)明還包括自然產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的突變體和衍生物(例如修飾的形式)，它們?cè)隗w內(nèi)至少具有它們所基于的蛋白質(zhì)的部分藥理活性。突變體的例子包括但不限于含有一個(gè)或多個(gè)不同于該蛋白質(zhì)天然產(chǎn)生的形式中相應(yīng)的殘基的氨基酸殘基的蛋白質(zhì)。術(shù)語″突變體″還包括缺少其自然產(chǎn)生的形式中通常存在的糖部分的蛋白質(zhì)(例如非糖基化形式)。衍生物的例子包括但不限于PEG化的衍生物和融合蛋白，如將IgG1或IgG3與蛋白質(zhì)或感興趣蛋白質(zhì)的活性部分融合形成的蛋白質(zhì)。參見例如，Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods24891-101(2001)。大分子活性試劑可以以抗癌疫苗的形式給予。例如，分泌細(xì)胞因子(如IL-2、G-CSF和GM-CSF)或使細(xì)胞因子分泌的疫苗可用于本發(fā)明的方法、藥物組合物和試劑盒。參見例如，Emens，L.A.等，Curr.OpinionMol.Ther.3(1)77-84(2001)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述大分子活性試劑減少、消除或防止與施用沙利度胺有關(guān)的不良作用。根據(jù)被治療的疾病或病癥，不良作用可包括但不限于嗜睡困倦和嗜睡、頭暈，以及直立性低血壓、嗜中性白細(xì)胞減少、嗜中性白細(xì)胞減少導(dǎo)致的感染、HIV病毒負(fù)荷增加、心動(dòng)過緩、史-約綜合征和中毒性表皮壞死松解癥和癲癇發(fā)作(例如癲癇大發(fā)作痙攣)。具體的不良作用是嗜中性白細(xì)胞減少。小分子的第二種活性試劑可用于緩解與施用沙利度胺有關(guān)的不良作用。然而，和某些大分子一樣，相信許多小分子當(dāng)與沙利度胺一起(例如之前、之后或同時(shí))施用時(shí)能夠提供協(xié)同作用。小分子的第二種活性試劑的例子包括但不限于抗癌試劑、抗生素、免疫抑制劑和類固醇?？拱┰噭┑睦影ǖ幌抻趕emaxanib、環(huán)胞霉素、依那西普、強(qiáng)力霉素、波替單抗(bortezomib)、阿西維辛、阿柔比星、鹽酸阿考達(dá)唑、阿克羅寧、阿多來新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、天門冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴馬司他、苯佐替派、比卡魯胺、鹽酸比生群、二甲磺酸雙奈法德、比折來新、硫酸博來霉素、布喹那鈉、溴匹立明、白消安、放線菌素C、卡普睪酮、卡醋胺、卡貝替姆、卡鉑、卡莫斯汀、鹽酸卡柔比星、卡折來新、西地芬戈、塞來昔布(COX-2抑制劑)、苯丁酸氮芥、西羅霉素、順鉑、克拉屈濱、甲磺酸克雷斯托、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、放線菌素D、鹽酸柔紅霉素、氨烯咪胺(decarbazine)、地西他濱、右奧馬鉑、地扎胍寧、甲磺酸地扎胍寧、地吖醌、泰索帝(taxotere)、多柔比星、鹽酸多柔比星、屈洛昔芬、檸檬酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、偶氮霉素、依達(dá)曲沙、鹽酸依氟鳥氨酸、依沙蘆星、恩洛鉑、恩普氨酯、依匹哌啶、鹽酸表柔比星、厄布洛唑、鹽酸依索比星、雌莫司汀、磷酸鹽雌莫司汀、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、鹽酸法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、氟尿苷、磷酸氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、氟西他濱、磷喹酮、福司曲星鈉、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、羥基脲、鹽酸伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊莫福新、異丙鉑、依立替康、鹽酸依立替康、醋酸蘭瑞肽、來曲唑、醋酸亮丙瑞林、鹽酸利阿唑、洛美曲索鈉、洛莫司汀、鹽酸洛索蒽醌、馬索羅酚、美登素、鹽酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸甲烯雌醇、苯丙酸氮芥、美諾立爾、巰嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤鈉、氯苯氨啶(metoprine)、美妥替哌、米丁度胺、mitocarcin、絲裂紅素、米托潔林、絲裂馬菌素、絲裂霉素、米托司培、米托坦、鹽酸米托蒽醌、麥考酚酸、諾考達(dá)唑、諾加霉素、奧沙利鉑、奧昔舒侖、紫杉醇、培門冬酶、佩里霉素、奈莫司汀、硫酸派來霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、鹽酸吡羅蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟非姆鈉、紫菜霉素、潑尼莫司汀、鹽酸丙卡巴肼、嘌呤霉素、鹽酸嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、沙芬戈、鹽酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、磷乙酰天冬氨酸鈉(Sparfosatesodium)、司帕霉素、鹽酸鍺螺胺、螺莫司汀、螺鉑、鏈黑菌素、鏈佐星、磺氯苯脲、他利霉素、替可加蘭鈉(tecogalanSodium)、泰索帝(taxotere)、替加氟、鹽酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替羅昔隆、睪內(nèi)酪、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤、塞替派、噻唑呋啉、替拉扎明、檸檬酸托瑞米芬、醋酸曲托龍、磷酸曲西立濱、三甲曲沙、葡糖醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、鹽酸妥布氯唑、烏拉莫司汀、烏瑞替派、伐普肽、維替泊芬、硫酸長(zhǎng)春堿、硫酸長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、硫酸長(zhǎng)春地辛、硫酸長(zhǎng)春匹定、硫酸長(zhǎng)春甘酯、硫酸環(huán)氧長(zhǎng)春堿、酒石酸長(zhǎng)春瑞濱、硫酸長(zhǎng)春羅定、硫酸長(zhǎng)春利定、伏氯唑、折尼鉑、凈司他丁、鹽酸佐柔比星。其它抗癌癥藥物包括但不限于20-epi-1，25二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龍、阿柔比星、?；幌?、adecypenol、阿多來新、阿地白介素、ALL-TK拮抗劑、六甲蜜胺、阿雌莫司汀、amidox、阿米福汀、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心蓮內(nèi)酯、血管生成抑制劑、拮抗劑D、拮抗劑G、安雷利克斯、抗背部化形態(tài)發(fā)生蛋白-1、抗雄激素，前列腺癌、抗雌激素、抗瘤酮類、反義寡核苷酸、阿非迪霉素甘氨酸鹽、細(xì)胞凋亡基因調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑、無嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脫氨基酶、asulacrine、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatin1、axinastatin2、axinastatin3、阿扎司瓊、阿扎霉素、氮胸腺嘧啶、漿果赤霉素III衍生物、balanol、巴馬司他、BCR/ABL拮抗劑、苯并二氫撲酚、苯甲酰基星型包菌素、β內(nèi)酰胺衍生物、β-alethine、β-clamycinB、樺木酸、bFGF抑制劑、比卡魯胺、比生群、雙氮丙啶基精胺、雙奈法德、bistrateneA、比折來新、breflate、溴匹立明、布度鈦、丁基亞礬胺、卡泊三醇、鈣磷酸蛋白C、喜樹堿衍生物、卡培他濱、甲酰胺-氨基-三唑、羧酰胺三唑、CaRestM3、CARN700、源自軟骨的抑制劑、卡折來新、干酪素激酶抑制劑(ICOS)、栗樹精胺、天蠶抗菌肽B、西曲瑞克、chlorlns、氯喹喔啉磺胺藥物、西卡前列素、順式卟啉、克拉屈濱、克羅米芬類似物、克霉唑、collismycinA、collismycinB、康布瑞塔卡汀A4、康布瑞塔卡汀類似物、conagenin、crambescidin816、克立那托、自念珠藻環(huán)肽8、自念珠藻環(huán)肽A衍生物、curacinA、環(huán)戊蒽醌、cycloplatam、cypemycin、阿糖胞苷ocfosfate、細(xì)胞溶解因子、磷酸己烷雌酚(cytostatin)、達(dá)昔單抗、地西他濱、脫氫膜海鞘素B、地洛瑞林、地塞米松、右異環(huán)磷酰胺、右雷佐生、右維拉帕米、地吖醌、代代寧B、didox、二乙基去甲精胺、二氫-5-氮雜胞啶、二氫紫杉醇，9-、dioxamycin、二苯基螺莫司汀、泰索帝(taxotere)、二十二烷醇、多拉司瓊、去氧氟尿苷、多柔比星、屈洛昔芬、屈大麻酚、duocarmycinSA、依布硒啉、依考莫司汀、依地福新、依決洛單抗、依氟鳥氨酸、欖香烯、乙嘧替氟、表柔比星；依立雄胺、雌莫司汀類似物、雌激素激動(dòng)劑、雌激素拮抗劑、依他硝唑、依托泊苷磷酸鹽、依西美坦、法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、非格司亭、非那雄胺、flavopiridol、氟卓斯汀、fluasterone、氟達(dá)拉濱、鹽酸氟代柔紅霉素、福酚美克、福美斯坦、福司曲星、福莫司汀、德卟啉釓、硝酸鎵、加洛他濱、加尼瑞克、白明膠酶抑制劑、吉西他濱、谷胱甘肽抑制劑、hepsulfam、heregulin、六甲撐二乙酰胺、金絲桃素、伊班膦酸、伊達(dá)比星、艾多昔芬、伊決孟酮、伊莫福新、伊洛馬司他、imatinib(例如Gleevec)、咪喹莫特、免疫刺激肽、類胰島素生長(zhǎng)因子-1受體抑制劑、干擾素激動(dòng)劑、干擾素、白介素、碘芐胍、碘代多柔比星、藥薯，4-、伊羅普拉、伊索拉定、isobengazole、isohomohalicondrinB、伊他司瓊、jasplakinolide、kahalalideF、層狀素-N三醋酸、蘭瑞肽、leinamycin、來格司亭、硫酸蘑菇多糖、leptolstatin、來曲唑、白血病抑制因素、白細(xì)胞α干擾素、亮丙瑞林+雌激素+黃體酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、線性多胺類似物、親脂性二糖肽、親脂性鉑化合物、lissoclinamide7、洛鉑、蚯蚓磷脂、洛美曲索、氯尼達(dá)明、洛索蒽醌、洛索立賓、勒托替康、德卟啉镥、lysofylline、溶解肽、美坦辛、mannostatinA、馬立馬司他、馬索羅酚、maspin、基因溶解因子抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、美諾立爾、麥爾巴隆、美替瑞林、甲硫氨酸酶、甲氧氯普胺、MIF抑制劑、米非司酮、米替福新、米立司亭、米托胍腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素類似物、米托萘胺、mitotoxin纖維原細(xì)胞生長(zhǎng)因子-皂草素(saporin)、米托蒽醌、莫法羅汀、莫拉司亭、Erbitux、人絨毛促性腺激素、單磷?；椭珹+乳酸分支桿菌細(xì)胞壁sk、莫哌達(dá)醇、氮芥抗癌劑、印度洋海綿B、分枝桿菌細(xì)胞壁提取物、myriaporone、N-乙?；啬橇?、N-替代苯甲脒、那法瑞林、nagrestip、納洛酮+戊唑辛、napavin、naphterpin、那托司亭、奈達(dá)鉑、奈莫柔比星、奈立膦酸、里奴內(nèi)酰胺、nisamycin、氮氧化物調(diào)節(jié)劑、硝基氧抗氧化物、nitrullyn、奧利默森(Genasense)、O6-芐基鳥嘌呤、奧曲肽、okicenone、寡核苷酸、奧納司酮、恩丹西酮、恩丹西酮、oracin、口服細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑、奧沙利鉑、奧沙特隆、奧沙利鉑、oxaunomycin、紫杉醇、紫杉醇類似物、紫杉醇衍生物、palauamine、棕櫚酰根霉素、帕米膦酸、人參三醇、帕諾米芬、副細(xì)菌素(parabactin)、帕折普汀、培門冬酶、培得星(peldesine)、戊聚糖聚硫酸鈉、噴司他丁、pentrozole、全氟溴烷、培磷酰胺、芥子醇、phenazinomycin、乙酸苯酯、磷酸酶抑制劑、溶鏈菌素、鹽酸匹魯卡品、吡柔比星、吡曲克辛、placetinA、placetinB、血漿酶原活化抑制劑、合成鉑、鉑化合物、合成鉑-三胺、卟非姆鈉、泊非霉素、強(qiáng)的松、丙基二-吖啶酮、前列腺素J2、蛋白解體抑制劑、蛋白A基免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白激酶C抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、微藻、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、紅紫素、吡唑并吖啶、吡醇羥乙酯血色素聚氧化乙烯共軛物、raf拮抗劑、雷替曲塞、雷莫司瓊、ras法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、ras抑制劑、ras-GAP抑制劑、去甲基瑞替普汀、依替膦酸鈉錸Re186、根霉素、核酶、RII視黃酰胺、rohitukine、羅莫肽、羅喹美克、rubiginoneB1、ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU、sarcophytolA、沙格司亭、Sdi1模擬藥、司莫司汀、老化衍生的抑制劑1、有義寡核苷酸、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑、西佐喃、索布佐生、硼卡鈉、苯基乙酸鈉、solverol、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白、索納明、斯帕福斯酸、spicamycinD、螺莫司汀、splenopentin、天然物質(zhì)海綿素1、角鯊胺、stipiamide、基質(zhì)溶解酶抑制劑、sulfinosine、超活性血管活性的腸肽拮抗劑、suradista、蘇拉明、入氫吲嗪三醇、他莫司汀、它莫西芬甲碘化物、?；悄就　⑺_汀、替可加蘭鈉、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制劑、替莫泊芬、替尼泊苷、四氯癸烷氧化物、tetrazomine、thaliblastine、thiocoraline、血小板生成素、血小板生成素模擬物、胸腺法新、促胸腺生成素受體激動(dòng)劑、胸腺曲南、甲狀腺刺激性激素、初乙基卟啉錫、替拉扎明、二茂鈦二氧化物、topsentin、托瑞米芬、翻譯抑制劑、維A酸、三乙?；蜍?、曲西立濱、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司瓊、妥羅雄脲、酪氨酸激酶抑制劑、tyrphostins、UBC抑制劑、烏苯美司、尿生殖竇性的生長(zhǎng)抑制性因子、尿激酶受體拮抗劑、伐普肽、variolinB、維拉雷瑣、藜蘆明(veramine)、verdins、維替泊芬、長(zhǎng)春瑞賓、vinxaltine、vitaxin、伏氯唑、扎諾特隆、折尼鉑、亞芐維C和凈司他丁斯酯。其它第二活性試劑包括但不限于mTOR抑制劑(如rapamycin)、雄性激素、帕米磷酸鹽、D1/3-MAGE3肽疫苗、NY-ESO-1/ISCOMATRIX疫苗、蛋白質(zhì)酶體抑制劑PS-341、依那西普、巰乙磺酸鈉、波替單抗，氮雜胞苷和糖皮質(zhì)激素。具體的第二種活性試劑包括但不限于2-甲氧雌二醇、端粒素(telomestatin)、多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)物(例如TRAIL)、抑制素、semaxanib、環(huán)孢菌素、依那西普、脫氧土霉素、波替單抗、奧利默森(Genasense)、利昔單抗(remicade)、多西他賽、塞來昔布、美法侖、地塞米松(Decadron)、類固醇、吉西他濱、順鉑(cisplatinum)、替莫唑胺、依托泊甙、環(huán)磷酰胺、Temodar、卡鉑、丙卡巴肼、卡氮芥糯米紙膠囊劑(gliadel)、他莫昔芬、托泊替康、甲氨蝶呤、Arisa、紫杉酚、泰素帝、氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康、希羅達(dá)、CPT-11、干擾素α、PEG化干擾素α(例如、PEGINTRON-A)、卡培他濱、順鉑(cisplatin)、塞替派、氟達(dá)拉濱、卡鉑、多柔比星脂質(zhì)體、阿糖胞苷、多西他賽(doxetaxol)、紫杉醇(pacilitaxel)、長(zhǎng)春堿、IL-2、GM-CSF、氮烯咪胺、長(zhǎng)春瑞濱、唑來膦酸、palmitronate、克拉霉素制劑、白消安、潑尼松、二膦酸鹽、三氧化砷、長(zhǎng)春新堿、阿霉素(Doxil)、紫杉醇、更昔洛韋、多柔比星、雌氮芥磷酸鈉(Emcyt)、舒林酸和依托泊甙。4.3治療和預(yù)防方法本發(fā)明的方法包括治療、預(yù)防和/或控制各種類型的癌癥和與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征的疾病和病癥的方法。除非另有說明，術(shù)語″治療″在這里指在特定疾病或病癥的癥狀發(fā)生之后施用本發(fā)明的化合物或其它活性試劑。除非另有說明，術(shù)語″預(yù)防″在這里指在癥狀發(fā)生之前給藥，尤其是給予有患癌癥以及其它與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征的疾病和病癥風(fēng)險(xiǎn)的患者。術(shù)語″預(yù)防″包括抑制特定疾病或病癥的癥狀。有癌癥和與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征的疾病和病癥家族史的患者是預(yù)防性治療的優(yōu)選候選人。除非另有說明，術(shù)語″控制″在這里包括預(yù)防特定疾病或病癥在曾經(jīng)患病的患者中復(fù)發(fā)，和/或延長(zhǎng)已經(jīng)患有這種疾病或病癥的患者處于癥狀緩解的時(shí)間。在本發(fā)明中，所使用的術(shù)語″癌癥″在這里包括但不限于實(shí)體瘤和血液出現(xiàn)的腫瘤。術(shù)語″癌癥″指皮膚組織、血液和血管的疾病，包括但不限于膀胱、骨骼或血液、腦、乳腺、宮頸、胸、結(jié)腸、子宮內(nèi)膜(endrometrium)、食道、眼、頭、腎、肝、淋巴結(jié)、肺、口腔、頸、卵巢、胰腺、前列腺、直腸、胃、睪丸、咽和子宮的癌癥。特定的癌癥包括但不限于脊髓瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性惡性腫瘤、淀粉樣變性病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腦膜瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腦干膠質(zhì)瘤、預(yù)后不良性惡性腦瘤、惡性膠質(zhì)瘤、復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤、間變性星形細(xì)胞瘤、退變型少樹突膠質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、直腸腺癌、杜克斯丙型和丁型結(jié)腸直腸癌、不能切除的結(jié)腸直腸癌、轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌、卡波西氏肉瘤、karotype急性成髓細(xì)胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T淋巴細(xì)胞瘤、皮膚B淋巴細(xì)胞瘤、彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤、低級(jí)濾泡性淋巴瘤、局部或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤(任何一種，包括但不限于眼黑色素瘤)、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、硬皮病(scelroderma)、皮膚脈管炎、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、平滑肌肉瘤、進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良、激素抵抗性前列腺癌、切除后高危軟組織肉瘤、不能切除的(unrescectable)肝細(xì)胞癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、郁積型骨髓瘤、無痛性骨髓瘤、輸卵管癌、非雄激素依賴型前列腺癌、雄激素依賴型IV期非轉(zhuǎn)移性前列腺癌、激素非敏感型前列腺癌、化療非敏感型前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌和平滑肌瘤。在一具體實(shí)施方案中，所述癌癥是轉(zhuǎn)移性的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述癌癥是化療或放療難以治療或?qū)ζ溆锌剐缘?。?dāng)提及癌癥之外的疾病和癥狀時(shí)，術(shù)語″與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征的疾病和病癥″、″與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的疾病和病癥″和″以不希望有的血管發(fā)生為特征的疾病和病癥″在這里是指由不希望有的、不需要的或不受控制的血管發(fā)生造成、介導(dǎo)或參與的疾病、病癥和癥狀，包括但不限于炎性疾病、自身免疫性疾病、遺傳病、變應(yīng)性疾病、細(xì)菌性疾病、眼新生血管性疾病、脈絡(luò)膜新生血管性疾病和視網(wǎng)膜新生血管性疾病。這種與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的疾病和病癥的例子包括但不限于糖尿病視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼、晶體后纖維增生癥、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、沙眼、近視、視窩、流行性角膜結(jié)膜炎、特應(yīng)性角膜炎、上緣角膜炎、翼狀胬肉干燥性角膜炎、斯耶格倫病、紅斑痤瘡、小水皰病(phylectenulosis)、梅毒、脂質(zhì)變性、細(xì)菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純皰疹感染、帶狀皰疹感染、原生動(dòng)物感染、卡波西氏肉瘤、蠶食性角膜潰瘍、特里昂邊緣性變性、邊緣性角質(zhì)層分離、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多動(dòng)脈炎、創(chuàng)傷、韋格納結(jié)節(jié)病、鞏膜炎、斯-瓊二氏病、periphigoid輻射性角膜散光癥、鐮狀細(xì)胞性貧血、結(jié)節(jié)病、彈性假黃色瘤、佩吉特病、靜脈閉塞、動(dòng)脈閉塞、頸動(dòng)脈梗阻性疾病、慢性葡萄膜炎、慢性玻璃體炎、萊姆病、伊爾斯病、黑奇特病、視網(wǎng)膜炎、脈絡(luò)膜炎、眼假組織胞漿菌病綜合征、貝斯特病、斯塔加特病(Stargartsdisease)、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜剝離、高粘滯綜合征、弓形蟲病、潮紅、結(jié)節(jié)病、硬化、soriatis、銀屑病、原發(fā)性硬化性膽管炎、直腸炎、原發(fā)性膽汁srosis、特發(fā)性肺纖維變性、酒精性肝炎、內(nèi)毒素血癥、中毒性休克綜合征、骨關(guān)節(jié)炎、逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制、消瘦、腦膜炎、二氧化硅誘導(dǎo)的纖維化、石棉誘導(dǎo)的纖維化、惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥、中風(fēng)、循環(huán)性休克、牙周炎、齦炎、大紅細(xì)胞性貧血、頑固性貧血、5q綜合征，以及由貓免疫缺陷病毒、馬傳染性貧血病病毒、山羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒、梅迪病毒或慢病毒造成的獸醫(yī)病癥。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的疾病和病癥不包括充血性心力衰竭、心肌病、肺水腫、內(nèi)毒素介導(dǎo)的感染性休克、急性病毒學(xué)心肌炎、心臟同種異體移植物排斥、心肌梗塞、HIV、肝炎、成人呼吸窘迫綜合征、骨吸收疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性炎性肺疾病、皮炎、囊性纖維化病、感染性休克、敗血病、內(nèi)毒素性休克、血液動(dòng)力性休克、膿毒病綜合征、局部缺血后再灌注損傷、纖維變性疾病、惡病質(zhì)、移植排斥、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨質(zhì)疏松、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythrematosus)、麻風(fēng)中發(fā)生的麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、輻射損傷、哮喘、高氧肺泡損傷(hyperoxicalveolarinjury)、瘧疾、分枝桿菌感染和HIV造成的機(jī)會(huì)性感染。本發(fā)明包括治療已經(jīng)對(duì)癌癥或與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征的疾病和病癥進(jìn)行治療但對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法無反應(yīng)的患者以及那些之前未經(jīng)治療的患者的方法。本發(fā)明還包括治療任何年齡患者的方法，但一些疾病或病癥在某些年齡組中是更加常見的。本發(fā)明還包括治療已接受組織層面的治療疾病或癥狀的手術(shù)的患者以及那些未接受手術(shù)的患者的方法。由于患有癌癥和以不希望有的血管發(fā)生為特征的疾病和病癥的患者有不同的臨床表現(xiàn)和多種臨床結(jié)果，所以給予患者的治療可以根據(jù)他/她的預(yù)后而變化。熟練的臨床醫(yī)師無需過度實(shí)驗(yàn)即可容易確定具體的第二種試劑、手術(shù)類型以及可有效用于治療個(gè)體癌癥和其它疾病或病癥患者的基于非藥物的標(biāo)準(zhǔn)療法的類型。本發(fā)明所包含的方法包括給予患有或可能患有癌癥或由不希望有的血管發(fā)生介導(dǎo)的疾病或病癥的患者(例如，人)一種或多種沙利度胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包含物或前藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，口服施用沙利度胺，其日劑量為約50到2,000mg，優(yōu)選約50到1,000mg，更優(yōu)選約50到800mg。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，沙利度胺的推薦劑量為約200mg到800mg。在特定實(shí)施方案中，給患有復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的患者以約200mg到800mg/天的劑量施用沙利度胺。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，給患有實(shí)體瘤的患者以約200mg到800mg的劑量施用沙利度胺。在具體方案中，給患有神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者施用沙利度胺。在一具體實(shí)施方案中，給患有與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征的疾病和病癥的患者以每天或可選地隔天約200mg-800mg的量施用沙利度胺，所述疾病和病癥包括但不限于內(nèi)毒素血癥、中毒性休克綜合征、骨關(guān)節(jié)炎、逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制、消瘦、腦膜炎、二氧化硅誘導(dǎo)的纖維化、石棉誘導(dǎo)的纖維化、獸醫(yī)病癥、惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥、中風(fēng)、循環(huán)性休克、牙周炎、齦炎、大紅細(xì)胞性貧血、頑固性貧血和5q綜合征。4.3.1聯(lián)合治療本發(fā)明的具體方法包括將沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥與一種或多種第二活性試劑，和/或放療、輸血法或手術(shù)聯(lián)合施用。第二活性試劑的實(shí)例在本文中有公開(參見例如4.2部分)。給患者施用沙利度胺和第二種活性試劑可以以相同或不同的給藥途徑同時(shí)或相繼進(jìn)行。特定活性試劑的具體給藥途徑的適用性將取決于活性試劑本身(例如，是否可口服給藥而在進(jìn)入血流之前不會(huì)分解)和被治療的疾病。沙利度胺的優(yōu)選給藥途徑是口服。給予第二種活性試劑或本發(fā)明成分的優(yōu)選途徑是本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員已知的。參見例如，Playsicians′DeskReference，1755-1760(第56版，2002)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二種活性試劑是以約1-1000mg、約5-500mg、約10-350mg或約50-200mg的量每天一次或每天兩次靜脈內(nèi)或皮下給予的。第二種活性試劑的具體劑量將取決于所用具體試劑、被治療或控制的疾病類型、疾病的嚴(yán)重性和階段以及沙利度胺和任何同時(shí)給予患者的可選其它活性試劑的量。在一具體實(shí)施方案中，所述第二種活性試劑是奧利默森(Genasense)、GM-CSF、G-CSF、EPO、泰素帝、伊立替康、氮烯咪胺、反式維A酸、托泊替康、己酮可可堿、環(huán)丙沙星、地塞米松、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、COX-2抑制劑、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、長(zhǎng)春瑞濱，或它們的組合。在某些實(shí)施方案中，該第二活性試劑不是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如，依立替康)。在某些實(shí)施方案中，該第二活性試劑不是替莫唑胺。在一具體實(shí)施方案中，GM-CSF、G-CSF或EPO在一4或6周的循環(huán)內(nèi)通過皮下給藥約5天，其劑量為約1-750mg/m2/天，優(yōu)選劑量為約25-500mg/m2/天，更優(yōu)選劑量為約50-250mg/m2/天，最優(yōu)選劑量為約50-200mg/m2/天。在某些實(shí)施方案中，GM-CSF可以約60-500mcg/m2的量用至少2小時(shí)靜脈內(nèi)給予，或以約5-12mcg/m2/天的量皮下給予。在一具體實(shí)施方案中，G-CSF可以最初約1mcg/kg/天的量皮下給予，并且可根據(jù)總粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的上升調(diào)節(jié)劑量?？梢约s300(對(duì)于較小患者)或480mcg的量皮下施用G-CSF的維持量。在某些實(shí)施方案中，EPO可以每周三次10,000單位的量皮下給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將沙利度胺以約200mg到800mg/天的量和達(dá)卡巴嗪以約200到1,000mg/m2/天的量給予患有轉(zhuǎn)移性黑素瘤的患者。在特定實(shí)施方案中，將沙利度胺給予患有轉(zhuǎn)移性黑素瘤的患者，該患者的疾病在用達(dá)卡巴嗪、IL-2和/或IFN治療后發(fā)生惡化。在特定實(shí)施方案中，將沙利度胺與地塞米松聯(lián)合給予患有復(fù)發(fā)性或頑固性多發(fā)性骨髓瘤的患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將沙利度胺和美法侖和地塞米松一起給予患有淀粉樣變性病的患者。在特定實(shí)施方案中，可將沙利度胺和類固醇一起給予患有淀粉樣變性病的患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將沙利度胺和吉西他濱和順鉑一起給予患有局部進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性移性細(xì)胞膀胱癌的患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將沙利度胺與以下第二種活性成分聯(lián)合給予替莫唑胺，給予復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性腦瘤或復(fù)發(fā)性成神經(jīng)細(xì)胞瘤患者；塞來昔布、依托泊甙和環(huán)磷酰胺，給予復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性CNS癌患者；temodar，給予復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性腦膜瘤、惡性腦膜瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤、復(fù)發(fā)性腦瘤或新診斷的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者；伊立替康，給予復(fù)發(fā)性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者；卡鉑，給予腦干膠質(zhì)瘤患者；丙卡巴肼，給予進(jìn)行性惡性膠質(zhì)瘤患者；環(huán)磷酰胺，給予預(yù)后不良性惡性腦瘤、新診斷的或復(fù)發(fā)性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者；Gliadel，給予高度復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者；替莫唑胺和他莫昔芬，給予間變性星形細(xì)胞瘤患者；或托泊替康，給予膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤或退變型少樹突膠質(zhì)瘤患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與氨甲喋呤和環(huán)磷酰胺聯(lián)合給予轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與替莫唑胺聯(lián)合給予神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與吉西他濱聯(lián)合給予復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭或頸癌患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與吉西他濱聯(lián)合給予胰腺癌患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與Arisa、紫杉酚和/或泰素帝聯(lián)合給予結(jié)腸癌患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與卡培他濱聯(lián)合給予頑固性結(jié)腸直腸癌患者或在首次治療中失敗或在結(jié)腸癌或結(jié)腸直腸癌治療中表現(xiàn)差的患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康聯(lián)合給予杜克斯丙型和丁型結(jié)腸直腸癌患者或給予曾經(jīng)就轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌進(jìn)行治療的患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與卡培他濱、希羅達(dá)和/或CPT-11聯(lián)合給予頑固性結(jié)腸直腸癌患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與卡培他濱和伊立替康聯(lián)合給予頑固性結(jié)腸直腸癌患者或給予不能切除的或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是單獨(dú)給予或與干擾素α或卡培他濱聯(lián)合給予不能切除的或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者；或與順鉑和噻替派聯(lián)合給予原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與PEG化的干擾素α聯(lián)合給予卡波西氏肉瘤患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與氟達(dá)拉濱、卡鉑和/或托泊替康聯(lián)合給予頑固性或或復(fù)發(fā)性或高危急性髓細(xì)胞性白血病患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與柔紅霉素脂質(zhì)體、托泊替康和/或阿糖胞苷聯(lián)合給予惡化的karotype急性成髓細(xì)胞性白血病患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與吉西他濱和伊立替康聯(lián)合給予非小細(xì)胞肺癌患者的。在一實(shí)施方案中，沙利度胺是與卡鉑和伊立替康聯(lián)合給予非小細(xì)胞肺癌患者的。在一實(shí)施方案中，沙利度胺是與多西他賽一起給予以用碳/VP16和放射療法治療過的非小細(xì)胞肺癌患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與卡鉑和/或泰素帝聯(lián)合或與卡鉑、紫杉醇和/或胸部放療聯(lián)合給予非小細(xì)胞肺癌患者的。在一具體實(shí)施方案中，沙利度胺是與泰素帝聯(lián)合給予IIIB期或IV期非小細(xì)胞肺癌患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與奧利默森(Genasense)聯(lián)合給予小細(xì)胞肺癌患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是單獨(dú)或與第二種活性成分(如長(zhǎng)春堿或氟達(dá)拉濱)聯(lián)合給予各種類型的淋巴瘤患者的，包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T淋巴細(xì)胞瘤、皮膚B淋巴細(xì)胞瘤、彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤或復(fù)發(fā)性或頑固性低級(jí)濾泡性淋巴瘤。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與泰素帝、IL-2、IFN、GM-CSF和/或氮烯咪胺聯(lián)合給予各種類型和階段的黑色素瘤患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是單獨(dú)給予或與長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合給予具有腹膜植入物的IIIB期非小細(xì)胞肺癌患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與地塞米松、唑來膦酸、palmitronate、GM-CSF、克拉霉素制劑、長(zhǎng)春堿、美法侖、白消安、環(huán)磷酰胺、IFN、palmidronate、潑尼松、二碳磷酸鹽化合物、塞來昔布、三氧化砷、PEGINTRON-A、長(zhǎng)春新堿或它們的組合聯(lián)合給予各種類型或階段的多發(fā)性骨髓瘤患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與阿霉素(Doxil)、長(zhǎng)春新堿和/或地塞米松(Decadron)聯(lián)合給予復(fù)發(fā)性或頑固性多發(fā)性骨髓瘤患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與紫杉酚、卡鉑、阿霉素、吉西他濱、順鉑、希羅達(dá)、紫衫醇、地塞米松或它們的組合聯(lián)合給予各種類型或階段的卵巢癌癥(如腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、頑固性卵巢癌或復(fù)發(fā)性卵巢癌)患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與希羅達(dá)、5FU/LV、吉西他濱、伊立替康+吉西他濱、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、地塞米松、GM-CSF、塞來昔布、泰素帝、更昔洛韋、紫衫醇、阿霉素、多西他賽、雌莫司汀、Emcyt或它們的組合聯(lián)合給予各種類型或階段的前列腺癌患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、Celebrexe或其組合聯(lián)合給予各種類型或階段的腎細(xì)胞癌患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與IFN、COX-2抑制劑(如Celebrex)和/或舒林酸聯(lián)合給予各種類型或階段的婦科癌癥、子宮癌或或軟組織肉瘤患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與celebrex、依托泊甙、環(huán)磷酰胺、多西他賽、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它們的組合聯(lián)合給予各種類型或階段的實(shí)體瘤患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是與celebrex、依托泊甙、環(huán)磷酰胺、多西他賽、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它們的組合聯(lián)合給予硬皮病或皮膚脈管炎患者的。本發(fā)明還包括增加可安全有效地給予患者的抗癌藥或抗癌劑的劑量的方法，所述方法包括給予患者(例如人)沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的衍生物、鹽、溶劑合物、包含物、水合物或前藥?？蓮倪@種方法中受益的患者是遭受與用于治療皮膚、皮下組織、淋巴結(jié)、腦、肺、肝、骨、腸、結(jié)腸、心臟、胰腺、腎上腺、腎、前列腺、乳腺、結(jié)腸直腸的特定癌癥的抗癌藥或它們的組合有關(guān)的不良作用的患者。給予沙利度胺將緩解或降低嚴(yán)重到要限制抗癌藥用量的不良作用。一實(shí)施方案中，沙利度胺可在與給予患者一種抗癌藥有關(guān)的不良作用出現(xiàn)之前、過程中或之后以約50-2,000mg，優(yōu)選約50-1,000mg，更優(yōu)選約50-800mg的劑量口服每日給予。在一具體實(shí)施方案中，沙利度胺是與特定試劑如肝素、阿斯匹林、香豆定或G-CSF聯(lián)合給予的，以避免與所述抗癌藥有關(guān)的不良作用，所述不良作用包括但不限于中性白細(xì)胞減少或血細(xì)胞減少。在一實(shí)施方案中，沙利度胺可與包括但不限于抗癌藥、抗炎藥、抗組胺藥、抗生素和類固醇的其它活性成分聯(lián)合給予患有與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征的疾病和病癥的患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制癌癥的方法，所述方法包括與常規(guī)療法結(jié)合(例如之前、過程中或之后)給予沙利度胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包含物或前藥，所述常規(guī)療法包括但不限于手術(shù)、免疫療法、生物療法、放療或其它基于目前用來治療、預(yù)防或控制癌癥的療法的非藥物方法。聯(lián)合使用沙利度胺和常規(guī)療法可提供在某些患者中異常有效的獨(dú)特的治療方案。不限于理論，我們認(rèn)為沙利度胺當(dāng)與常規(guī)療法同時(shí)給予時(shí)可提供累加效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征的疾病和病癥的方法，所述方法包括與常規(guī)療法結(jié)合(例如之前、過程中或之后)給予沙利度胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包含物或前藥，所述常規(guī)療法包括但不限于手術(shù)、免疫療法、生物療法、放療、或其它基于目前用來治療、預(yù)防或控制與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征的疾病和病癥的療法的非藥物方法。聯(lián)合使用沙利度胺和常規(guī)療法可提供在某些患者中異常有效的獨(dú)特的治療方案。不限于理論，我們認(rèn)為沙利度胺當(dāng)與常規(guī)療法同時(shí)給予時(shí)可提供累加效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)。如本文其它地方的論述，本發(fā)明包括一種減輕、治療和/或預(yù)防與包括但不限于手術(shù)、化療、放療、激素療法、生物療法和免疫療法的常規(guī)療法有關(guān)的不良作用或不希望有的作用的方法。沙利度胺和其它活性成分可在與常規(guī)療法有關(guān)的不良作用發(fā)生之前、過程中或之后給予患者。在一實(shí)施方案中，沙利度胺可在使用常規(guī)療法之前、過程中或之后以約50-2,000mg，優(yōu)選約50-1,000mg，更優(yōu)選約50-800mg的量口服每日單獨(dú)給予，或與本發(fā)明所公開的第二種活性試劑(參見例如4.2節(jié))聯(lián)合給予。在該方法的一具體實(shí)施方案中，沙利度胺和多西他賽被給予已經(jīng)用碳/VP16和放療治療過的非小細(xì)胞肺癌患者。4.3.2和移植療法聯(lián)合使用本發(fā)明的化合物可用來降低移植物抗宿主病(GVHD)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制癌癥的方法，所述方法包括與移植療法聯(lián)合給予沙利度胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包含物或前藥。如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所公知，癌癥的治療通常是以該疾病的階段和機(jī)制為基礎(chǔ)。例如，隨著癌癥某些階段出現(xiàn)的不可避免的白血病轉(zhuǎn)化，可能必須進(jìn)行外周血干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制品或骨髓移植。聯(lián)合使用沙利度胺和移植療法可提供獨(dú)特且意想不到的協(xié)同作用。具體地說，當(dāng)與移植療法一起用于癌癥患者時(shí)，沙利度胺顯示出免疫調(diào)節(jié)活性，這種活性可提供累加效應(yīng)或協(xié)同效應(yīng)。沙利度胺可與移植療法聯(lián)用以減輕與侵入性移植過程和GVHD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的并發(fā)癥。本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制癌癥的方法，所述方法包括在臍帶血、胎盤血、外周血干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制品或骨髓移植之前、過程中或之后給予患者(例如人)沙利度胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包含物或前藥。適合用于本發(fā)明方法的干細(xì)胞的例子揭示在2003年4月11日由R.Hariri等提交的美國專利申請(qǐng)10/411,655中，該專利在此全文納入本文作為參考。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征的疾病和病癥的方法，所述方法包括在臍帶血、胎盤血、外周血干細(xì)胞、造血干細(xì)胞制品或骨髓移植之前、過程中或之后給予患者(例如人)沙利度胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包含物或前藥。該方法的一實(shí)施方案中，沙利度胺是在自體外周血祖細(xì)胞移植之前、過程中或之后給予多發(fā)性骨髓瘤患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是在干細(xì)胞移植之后給予復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺和潑尼松被作為維持療法在自體干細(xì)胞移植之后給予多發(fā)性骨髓瘤患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺和地塞米松被作為降低移植后風(fēng)險(xiǎn)的補(bǔ)救療法給予多發(fā)性骨髓瘤患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺和地塞米松被作為維持療法在自體骨髓移植之后給予多發(fā)性骨髓瘤患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺是在給予高劑量美法侖和自體干細(xì)胞移植之后給予化療敏感性多發(fā)性骨髓瘤患者的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺和PEGINTRO-A被作為維持療法在CD34選擇的自體外周干細(xì)胞移植之后給予多發(fā)性骨髓瘤患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺與移植后強(qiáng)力化療一起給予新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者以評(píng)價(jià)抗-血管發(fā)生。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺和地塞米松被作為維持療法在DCEP強(qiáng)化之后隨高劑量美法侖和外周血干細(xì)胞移植治療給予65歲或更年長(zhǎng)的多發(fā)性骨髓瘤患者。4.3.3周期性治療某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的預(yù)防或治療劑周期性地給予患者。周期性治療包括給予一段時(shí)間活性試劑，然后停止一段時(shí)間，并重復(fù)這種順序給藥。周期性治療可降低對(duì)一種或多種療法產(chǎn)生的抗性，避免或降低其中一種療法的副作用，和/或提高治療效果。因此，在本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案中，沙利度胺在4-6周的周期中以單劑量或分開劑量每日給予，期間停藥約1周或2周。本發(fā)明還允許增加給藥周期的頻率、數(shù)量和長(zhǎng)度。因此，本發(fā)明的另一特定實(shí)施方案包括給予更多周期的沙利度胺，所述周期數(shù)高于單獨(dú)給藥的典型周期數(shù)。在本發(fā)明的另一特定實(shí)施方案中，沙利度胺以更高的周期次數(shù)給藥，該周期次數(shù)在未給予第二種活性成分的患者中通常會(huì)造成劑量限制毒性。在一個(gè)實(shí)施方案中，每天口服給予沙利度胺，持續(xù)三至四周，接著停藥一或兩周。在特定的實(shí)施方案中，沙利度胺以200mg到800mg/天的量給藥，持續(xù)三至四周，接著停藥一或兩周，周期長(zhǎng)度為四至六周。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在4至6周的周期中，口服給予沙利度胺和第二活性試劑，其中，在第二活性成分給藥前30至60分鐘給予沙利度胺。在本發(fā)明的另一個(gè)產(chǎn)施方案中，每個(gè)周期將沙利度胺和第二活性成分的組合通過靜脈灌輸約90分鐘給予。通常，在給予患者聯(lián)合治療期間，周期的數(shù)量是約1至約24個(gè)周期，更通常是約2至約16個(gè)周期，更通常是約4至約3個(gè)周期。4.4藥物組合物和劑型藥物組合物可以以獨(dú)立的單一單位劑型制品使用。本發(fā)明的藥物組合物和劑型包含沙利度胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包含物或前藥。本發(fā)明的藥物組合物和劑型還可包含一種或多種賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物和劑型也可包含一種或多種額外的活性成分。因此，本發(fā)明的藥物組合物和劑型包含本發(fā)明所述的活性成分(例如沙利度胺第二種活性試劑)。任選的第二種或額外的活性成分的例子在本發(fā)明有公開(參見例如4.2節(jié))。本發(fā)明的單一單位劑型適合通過口服、粘膜(例如，鼻、舌下、陰道、口腔或制成粘膜)、腸胃外(例如皮下、靜脈內(nèi)、彈丸注射、肌肉內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi))、局部(例如滴眼劑或其它眼制劑)、透皮或經(jīng)皮給予患者。劑型的例子包括但不限于片劑；囊片；膠囊，如彈性軟明膠膠囊；扁囊劑；含片；錠劑；分散劑；栓劑；粉末劑；氣霧劑(例如鼻噴霧或吸入劑)；凝膠劑；適合口服或粘膜給予患者的液體劑型，包括懸浮劑(例如水性或非水性液體懸浮劑、水包油乳劑或油包水乳劑)、溶液劑和酏劑；適合腸胃外給予患者的液體劑型；滴眼劑或適合局部給藥的其它眼制劑；以及可重配以提供適合腸胃外給予患者的液體劑型的無菌固體(例如結(jié)晶或無定形固體)。本發(fā)明的組合物、形狀和劑型類型將根據(jù)其用途而改變。例如，用于疾病快速治療的劑型所含的一種或多種活性成分的量可大于用于相同疾病慢速治療的劑型所含的量。類似地，腸胃外劑型所含的一種或多種活性成分的量將小于用于治療相同疾病的口服劑型所含的量。這些本發(fā)明所含特定劑型的方式以及其它方式將是相互不同的，并且是本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易了解的。參見例如Remington′sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPublishing，EastonPA(1990)。典型的藥物組合物和劑型含有一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是藥學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的，合適的賦形劑的非限制性例子在本發(fā)明中有提供。某一特定賦形劑是否適合含在一種藥物組合物或劑型中取決于本領(lǐng)域熟知的多種因素，其中包括但不限于將該劑型給予患者的方式。例如，口服劑型(如片劑)可含有不適合用于腸胃外劑型的賦形劑。特定賦形劑的適用性可取決于劑型中的特定活性成分。例如，一些賦形劑(如乳糖)，或當(dāng)暴露于水時(shí)可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分對(duì)這種加速的分解特別敏感。因此，本發(fā)明包括含有極少(若有的話)乳糖其它單糖或二糖的藥物組合物和劑型。術(shù)語″無乳糖″在這里表示乳糖的含量(若有的話)不足以在實(shí)質(zhì)上加快活性成分的降解速度。本發(fā)明的無乳糖的組合物可含有本領(lǐng)域熟知的賦形劑，這些賦形劑列在，例如，U.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中。通常，無乳糖的組合物含有藥學(xué)上可相容且藥學(xué)上可接受量的活性成分、粘合劑/填料和潤滑劑。優(yōu)選無乳糖劑型含有活性成分、微晶纖維素、預(yù)膠凝淀粉和硬脂酸鎂。本發(fā)明還包括合有活性成分的無水藥物組合物和劑型，因?yàn)樗畷?huì)促進(jìn)某些化合物的降解。例如，加水(例如5％)是制藥領(lǐng)域廣泛接受的，作為一種模擬長(zhǎng)期儲(chǔ)存的方式以測(cè)定制劑的時(shí)間性特征，如保存期或穩(wěn)定性。參見例如，JensT.Carstensen，DrugStabilityPrinciples&Practice，第二版，MarcelDekker，NY，NY，1995，第379-80頁。實(shí)際上，水和熱將加速一些化合物的分解。因此，水對(duì)于制劑的作用將非常顯著，因?yàn)樵谥苿┑闹圃?、處理、包裝、儲(chǔ)存、裝運(yùn)和使用過程中通常會(huì)遇到水分和/或濕氣。本發(fā)明的無水藥物組合物和劑型可用無水或水分含量低的成分并在低濕度條件下制造。含有蔗糖以及至少一種包含伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型如果在制造、包裝和/或儲(chǔ)存過程中實(shí)質(zhì)性地接觸了水分和/或濕氣，則優(yōu)選是無水的。無水藥物組合物應(yīng)以保持其無水特性的方式制備和儲(chǔ)存。因此，無水組合物優(yōu)選用已知可防止暴露于水的材料來包裝，因此可將它們裝在合適的制劑盒中。合適的包裝的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、單位劑量容器(如藥瓶)、水泡包裝和窄條包裝。本發(fā)明還包括含有一種或多種可降低活性成分分解速度的化合物的藥物組合物和劑型。這種化合物在本文被稱為“穩(wěn)定劑”，其包括但不限于抗氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩沖劑或鹽緩沖劑。像賦形劑的量和類型一樣，劑型中特定活性成分類型的量可根據(jù)各種因素而變，這些因素包括但不限于給藥途徑。然而，本發(fā)明的典型劑型含有含量約為30-2,000mg的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體、包含物或前藥。典型的劑型含有含量約為50、100、200、300或400mg的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體并構(gòu)體、包含物或前藥。在一具體實(shí)施方案中，優(yōu)選的劑型含有含量約為1-3,500mg、5-2,500mg、10-500mg、25-250mg的第二活性試劑。當(dāng)然，第二活性試劑的具體量將取決于所用具體藥劑、被治療或控制的疾病類型以及沙利度胺和任何任選的同時(shí)給予患者的其它活性試劑的量。4.4.1口服劑型適合口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物可制成分散劑型，例如但不限于片劑(例如咀嚼片)、囊片、膠囊和液體(例如風(fēng)味糖漿)。這種劑型含有預(yù)定量的活性成分，并可用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的制藥方法來制備。通?？蓞⒁姟独酌黝D藥物科學(xué)》，第18版，MackPublishing，EastonPA(1990)。本發(fā)明的典型的口服劑型是按照常規(guī)藥物化合技術(shù)通過將活性試劑與至少一種賦形劑充分混合而制得的。根據(jù)給藥所需的制劑形式，賦形劑可呈多種不同的形式。例如，適合用于口服液體或氣溶膠劑型的賦形劑包括但不限于水、乙二醇、油、乙醇、風(fēng)味劑、防腐劑和染色劑。適合用于固體口服劑型(例如，粉末、片劑、膠囊和囊片)的賦形劑的例子包括但不限于淀粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。由于其易于給藥，使用固體賦形劑的片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型。如果需要的話，可用標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性技術(shù)將片劑包衣。這種劑型可通過任何制藥方法制得。藥物組合物和劑型一般這樣制得將活性試劑與液體載體、良好分散的固體載體或二者均勻充分混合，然后如果需要的話將產(chǎn)物制成所需的形狀。例如，可通過壓縮或模壓來制造片劑。壓縮片可通過在合適的機(jī)器中壓縮任選與賦形劑混合物的自由流動(dòng)形式(如粉末或顆粒)的活性成分來制造。模壓片可通過在合適的機(jī)器中模壓用惰性液體稀釋劑濕潤的粉末化合物的混合物來制造?？捎糜诒景l(fā)明口服劑型的賦形劑的例子包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適合用于藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉、明膠、天然和合成樹膠(如阿拉伯膠)、藻酸鈉、海藻酸、其它藻酸鹽、粉末黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)膠凝淀粉、羥丙基甲基纖維素(例如No.2208、2906、2910)、微晶纖維素，以及它們的混合物。微晶纖維素的合適形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105出售的物質(zhì)(獲自FMCCorporation，AmericanViscoseDivision，AvicelSales，MarcusHook，PA)，以及它們的混合物。一特定粘合劑是以AVICELRC-581出售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分含量的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch1500LM。適用于本發(fā)明所公開的所述藥物組合物和劑型的填料的例子包括但不限于滑石、碳酸鈣(例如顆?；蚍勰?、微晶纖維素、粉末纖維素、葡聚糖結(jié)合劑、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、預(yù)膠凝淀粉，以及它們的混合物。本發(fā)明藥物組合物中粘合劑或填充劑以占藥物組合物或劑型重量的約50％到約99％的量存在。在本發(fā)明的組合物中使用崩解劑以提供在暴露于水環(huán)境時(shí)發(fā)生崩解的片劑。含有過多崩解劑的片劑可能會(huì)在儲(chǔ)存時(shí)崩解，而含有過少崩解劑的片劑可能不會(huì)以所需速度崩解或在所需條件下崩解。因此，應(yīng)當(dāng)使用既不太多也不太少的決定性地改變活性試劑的釋放的足量崩解劑以形成本發(fā)明的固體口服劑型。所用崩解劑的量隨著制劑的類型而改變，并且易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員來決定。典型的藥物組合物包含約0.5％到約15％重量的崩解劑，優(yōu)選約1％到約5％重量的崩解劑可用于本發(fā)明的藥物組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚克立林鉀、羧甲基淀粉鈉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、預(yù)膠凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻素、其它纖維素、樹膠以及它們的混合物?？捎糜诒景l(fā)明的藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它的醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯，瓊脂及其混合物。其它潤滑劑包括，例如，syloid硅膠(AEROSIL200，由W.R.GraceCo.ofBaltimore，MD生產(chǎn))、合成二氧化硅的凝固氣溶膠(由DegussaCo.ofPlano，TX銷售)、CAB-O-SIL(CabotCo.ofBoston，MA銷售的燒結(jié)二氧化硅產(chǎn)品)，以及它們的混合物。如果使用的話，潤滑劑通常以小于其所摻入的藥物組合物或劑型重量的約1％的量使用。本發(fā)明的固體口服劑型優(yōu)選含有沙利度胺、無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、膠體無水二氧化硅和明膠。參見例如2003年6月30日遞交的美國專利申請(qǐng)?zhí)?0/608,077，該專利完整地在此引為參考。4.4.2延遲釋放劑型本發(fā)明的活性成分可通過控制釋放裝置或通過本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員所熟知的遞送裝置給藥。實(shí)例包括但不限于在以下專利中描述的那些美國專利號(hào)3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，它們分別納入本文作為參考。通過使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、可滲透性膜、等滲系統(tǒng)、多層包衣、微顆粒、脂質(zhì)體、微球或其組合來產(chǎn)生不同比例的理想釋放效果，這種劑型可用來緩慢釋放或控制釋放一種或多種活性試劑。合適的控制釋放制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，包括本發(fā)明所公開的那些，易于選擇以與本發(fā)明的活性試劑一起使用。因此，本發(fā)明包括適于控制釋放并適于口服給藥的單一單位劑型，包括但不限于片劑、膠囊、凝膠膠囊和囊片。所有控制釋放藥物產(chǎn)品都具有以下共同目標(biāo)提高藥物療效以超過其非受控釋放產(chǎn)品所達(dá)到的療效。理想地，在醫(yī)療中使用最優(yōu)設(shè)計(jì)的控釋制劑的特征在于采用最少藥物，在最短的時(shí)間內(nèi)治愈或控制病癥。控釋制劑的優(yōu)點(diǎn)包括延長(zhǎng)的藥物活性、降低得給藥頻率和增強(qiáng)的患者依從性。此外，控制釋放制劑可用于影響起效時(shí)間或其它特征，例如藥物的血液水平，以及由此影響副作用(例如不利副作用)的發(fā)生率。大多數(shù)受控釋放制劑設(shè)計(jì)成最初釋放能迅速產(chǎn)生所需治療效果的藥物(活性成分)量，并逐步并連續(xù)釋放其它藥物量以在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持這種治療或預(yù)防效果的水平。為在體內(nèi)維持這種恒定的藥物水平，該藥物必須以一定的速率從劑型中釋放，該速率將彌補(bǔ)代謝掉的和從體內(nèi)排泄出的藥物量?；钚栽噭┑氖芸蒯尫趴赏ㄟ^各種條件來刺激，包括但不限于pH、溫度、酶、水或其它生理?xiàng)l件或化合物。4.4.3腸胃外劑型腸胃外劑型可通過各種途徑給予患者，其中包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括彈丸注射)、肌肉內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)。由于其施用通常繞過了患者對(duì)污染物的天然防御，因此腸胃外劑型優(yōu)選為無菌的，或者能夠在用于患者之前被滅菌。腸胃外劑型的例子包括但不限于注射用溶液、溶解或懸浮在藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體中以用于注射的干燥產(chǎn)品、注射用懸液以及乳劑?？捎糜诒景l(fā)明的腸胃外劑型的合適的運(yùn)載體是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的。其例子包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液以及乳酸林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。還可以將能夠提高本發(fā)明所所公開的一種或多種活性試劑的溶解度的化合物摻入到本發(fā)明的腸胃外劑型中。例如，可用環(huán)糊精及其衍生物來提高沙利度胺的溶解度。參見例如美國專利號(hào)5,134,127，該專利被納入本文作為參考。4.4.4局部和粘膜劑型本發(fā)明的局部和粘膜劑型包括但不限于噴霧劑、氣溶膠、溶液、乳劑、懸浮劑、或其它本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的形式。參見例如《雷明頓藥物科學(xué)》，第16和18版，MackPublishing，EastonPA(1980和1990)；以及《藥物劑型介紹》(IntroductiontoPharmaceuticalDoseForms)，第4版，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。適用于治療口腔粘膜組織的劑型可制成漱口劑或口腔用凝膠劑。可用于本發(fā)明的局部和粘膜劑型的合適賦形劑(例如載體和稀釋劑)以及其它材料是制藥學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的，并取決于給定藥物組合物或劑型所施用到的具體組織。事實(shí)上，典型的賦形劑包括但不限于水、丙醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油，以及它們的混合物，用來形成無毒且藥學(xué)上可接受的溶液、乳劑或凝膠。如果需要的話也可在藥物組合物和劑型中添加潤濕劑或保濕劑。這種添加成分的例子是本領(lǐng)域熟知的。參見例如《雷明頓藥物科學(xué)》，第16和18版，MackPublishing，EastonPA(1980和1990)。還可以調(diào)節(jié)藥物組合物或劑型的pH來促進(jìn)一種或多種活性試劑的遞送。類似地，可調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度或張力來促進(jìn)輸送。還可在藥物組合物或劑型中添加硬脂酸鹽之類的化合物以有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性來促進(jìn)遞送。在這方面，硬脂酸酯可以用作制劑的脂質(zhì)載體、乳化劑或表面活性試劑以及遞送促進(jìn)劑或滲透促進(jìn)劑。還可以使用活性試劑的不同鹽、水合物或溶劑化物來調(diào)節(jié)所得組合物的性質(zhì)。4.4.5試劑盒本發(fā)明的活性試劑一般優(yōu)選不在同一時(shí)間或不通過相同的給藥途徑給藥。因此，本發(fā)明包括試劑盒，在由醫(yī)務(wù)人員使用時(shí)，該試劑盒可簡(jiǎn)化向患者給予適量的活性試劑的給藥過程。本發(fā)明的典型試劑盒包含沙利度胺、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、前藥或包合物的劑型。本發(fā)明的試劑盒中還可含有其它活性成分或它們的組合。其它活性成分的例子包括但不限于抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、抗炎性試劑、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇或在此所述的其它治療(參見例如4.1節(jié))。本發(fā)明的試劑盒還可包含用來施用所述活性成分的裝置。這種裝置的例子包括但不限于針筒、滴袋、貼片和吸入器。本發(fā)明的試劑盒還可包含藥學(xué)上可接受的用來施用一種或多種活性成分的運(yùn)載體。例如，如果活性成分是固體形式，且必須配制成以進(jìn)行腸胃外給藥，那么該藥盒可以包含含有適當(dāng)運(yùn)載體的密封容器，該活性試劑可溶解在該運(yùn)載體中而形成適于腸胃外給藥的不含顆粒的無菌溶液。藥學(xué)上可接受的載體的例子包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液以及乳酸林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。5.實(shí)施例沙利度胺的生物學(xué)作用之一是減少TNF-α的合成。沙利度胺提高TNF-α的mRNA的降解。在體外研究了沙利度胺對(duì)人PBMC在LPS刺激后產(chǎn)生TNF-α的抑制作用。沙利度胺對(duì)PBMC在LPS刺激后產(chǎn)生TNF-α的抑制作用的IC50為～194μM(50.1μg/mL)。本發(fā)明的上述實(shí)施方案只是用來舉例說明，并且本領(lǐng)域的技術(shù)人員通常不需過多的常規(guī)實(shí)驗(yàn)手段就能夠認(rèn)識(shí)到或能夠確定特定化合物、材料和方法的許多等同物。所有這些等同物被認(rèn)為是在本發(fā)明范圍內(nèi)并被所附的權(quán)利要求所涵蓋。權(quán)利要求1.治療、控制或預(yù)防特定癌癥的方法，所述方法包括給需要這種治療、控制或預(yù)防的患者施用治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或立體異構(gòu)體。2.治療、控制或預(yù)防特定癌癥的方法，所述方法包括給需要這種治療、控制或預(yù)防的患者施用治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或立體異構(gòu)體，以及治療或預(yù)防有效量的第二活性成分、放射療法、激素療法、生物療法或免疫療法。3.治療、控制或預(yù)防與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給需要這種治療、控制或預(yù)防的患者施用治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或立體異構(gòu)體。4.治療、控制或預(yù)防與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給需要這種治療、控制或預(yù)防的患者施用治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或立體異構(gòu)體，以及治療或預(yù)防有效量的第二活性成分。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥是脊髓瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性惡性腫瘤、淀粉樣變性病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腦膜瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腦干膠質(zhì)瘤、預(yù)后不良性惡性腦瘤、惡性膠質(zhì)瘤、間變性星形細(xì)胞瘤、退變型少樹突膠質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、直腸腺癌、杜克斯丙型和丁型結(jié)腸直腸癌、不能切除的結(jié)腸直腸癌、轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌、卡波西氏肉瘤、karotype急性成髓細(xì)胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T淋巴細(xì)胞瘤、皮膚B淋巴細(xì)胞瘤、彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤、低級(jí)濾泡性淋巴瘤、局部或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、硬皮病、皮膚脈管炎、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、平滑肌肉瘤、進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良、激素抵抗性前列腺癌、切除后高危軟組織肉瘤、不能切除的肝細(xì)胞癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、郁積型骨髓瘤、無痛性骨髓瘤、輸卵管癌、非雄激素依賴型前列腺癌、雄激素依賴型IV期非轉(zhuǎn)移性前列腺癌、激素非敏感型前列腺癌、化療非敏感型前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌或平滑肌瘤。6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述癌癥是脊髓瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、進(jìn)行性惡性腫瘤、淀粉樣變性病、局部進(jìn)行性膀胱癌、轉(zhuǎn)移性移形細(xì)胞膀胱癌、復(fù)發(fā)性腦瘤、進(jìn)行性腦瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腦膜瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腦干膠質(zhì)瘤、預(yù)后不良性惡性腦瘤、惡性膠質(zhì)瘤、間變性星形細(xì)胞瘤、退變型少樹突膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、直腸腺癌、杜克斯丙型和丁型結(jié)腸直腸癌、不能切除的結(jié)腸直腸癌、轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌、卡波西氏肉瘤、karotype急性成髓細(xì)胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T淋巴細(xì)胞瘤、皮膚B淋巴細(xì)胞瘤、彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤、低級(jí)濾泡性淋巴瘤、局部或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、IIIB期非小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、硬皮病、皮膚脈管炎、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、平滑肌肉瘤、進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良、激素抵抗性前列腺癌、切除后高危軟組織肉瘤、不能切除的肝細(xì)胞癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、郁積型骨髓瘤、無痛性骨髓瘤、輸卵管癌、非雄激素依賴型前列腺癌、雄激素依賴型IV期非轉(zhuǎn)移性前列腺癌、激素非敏感型前列腺癌、化療非敏感型前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌或平滑肌瘤。7.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其中所述疾病或病癥是糖尿病視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼、晶體后纖維增生癥、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、沙眼、近視、視窩、流行性角膜結(jié)膜炎、特應(yīng)性角膜炎、上緣角膜炎、翼狀胬肉干燥性角膜炎、斯耶格倫病、紅斑痤瘡、小水皰病、梅毒、脂質(zhì)變性、細(xì)菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純皰疹感染、帶狀皰疹感染、原生動(dòng)物感染、卡波西氏肉瘤、蠶食性角膜潰瘍、特里昂邊緣性變性、邊緣性角質(zhì)層分離、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多動(dòng)脈炎、創(chuàng)傷、韋格納結(jié)節(jié)病、鞏膜炎、斯-瓊二氏病、periphigoid輻射性角膜散光癥、鐮狀細(xì)胞性貧血、結(jié)節(jié)病、彈性假黃色瘤、佩吉特病、靜脈閉塞、動(dòng)脈閉塞、頸動(dòng)脈梗阻性疾病、慢性葡萄膜炎、慢性玻璃體炎、萊姆病、伊爾斯病、黑奇特病、視網(wǎng)膜炎、脈絡(luò)膜炎、眼假組織胞漿菌病綜合征、貝斯特病、斯塔加特病、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜剝離、高粘滯綜合征、弓形蟲病、硬化性膽管炎、潮紅、內(nèi)毒素血癥、中毒性休克綜合征、骨關(guān)節(jié)炎、逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制、消瘦、腦膜炎、二氧化硅誘導(dǎo)的纖維化、石棉誘導(dǎo)的纖維化、獸醫(yī)病癥、惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥、中風(fēng)、循環(huán)性休克、牙周炎、齦炎、大紅細(xì)胞性貧血、頑固性貧血或5q綜合征。8.如權(quán)利要求2或4所述的方法，其中所述第二活性成分是造血生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、抗癌試劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇，或其藥理學(xué)活性的突變體或其衍生物，或其組合。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中第二活性成分是奧利默森、美法侖、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可堿、泰索帝、依立替康、COX-2抑制劑、環(huán)丙沙星、地塞米松、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、IL2、IFN、達(dá)卡巴嗪、Ara-C、長(zhǎng)春瑞濱、異維甲酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或立體異構(gòu)體，或其藥理學(xué)活性的突變體或其衍生物，或其組合。全文摘要本發(fā)明公開了治療、預(yù)防和/或控制癌癥以及與不希望有的血管發(fā)生有關(guān)的或以此為特征的疾病和病癥的方法。具體的方法包括單獨(dú)給予或與第二種活性成分聯(lián)合給予沙利度胺。本發(fā)明還涉及降低或避免與化療、放療、激素療法、生物療法或免疫療法有關(guān)的不良副作用的方法，該方法包括給予沙利度胺。還公開了適用于本發(fā)明方法的藥物組合物，單一單位劑型和試劑盒。文檔編號(hào)A61K31/445GK1901911SQ200480040001公開日2007年1月24日申請(qǐng)日期2004年11月4日優(yōu)先權(quán)日2003年11月6日發(fā)明者杰羅米·B·杰奧迪斯申請(qǐng)人:細(xì)胞基因公司