專利名稱：甲砜霉素的手性催化合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗生素甲砜霉素的手性合成方法，屬于有機(jī)化工技術(shù)領(lǐng)域，也屬于獸藥和醫(yī)藥原料藥合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
甲砜霉素(Thiamphenicol)系氯霉素類廣譜抗生素，其抗菌譜與氯霉素基本相似，主要用與敏感菌所致的各種感染性疾病，都采用化學(xué)合成的方法生產(chǎn)，有兩個(gè)手性中心，四個(gè)異構(gòu)體，其中只有ー個(gè)才具有生物活性。目前，國內(nèi)外制備甲砜霉素的方法主要有三種 1.對(duì)甲砜基苯甲醛經(jīng)縮合，酷化，手性拆分，硼氫化還原，ニ氯こ?；峄兓戎频眉醉棵顾?DE2349496，US3927054)，エ藝路線如下
權(quán)利要求
1.甲砜霉素的手性合成方法，其特征在于(I)將三氯化鋁、3-氯丙酰氯加入到二氯甲烷中，控制液溫在-5-10 °C之間滴加苯甲硫醚，0-50 °C下反應(yīng)得到3-氯-I- (4-(甲硫基)苯基)-1_丙酮；(2)將3-氯-I- (4-(甲硫基)苯基)-1_丙酮溶解在二氯甲烷或氯仿中，保持液溫在-5-10 °C之間滴加溴的二氯甲烷或氯仿溶液，滴完后-5-40 °C下反應(yīng)得到2-溴-3-氯-I- (4-(甲硫基)苯基)-1_丙酮；(3)將2-溴-3-氯-I- (4-(甲硫基)苯基)-1_丙酮、R1-NH2、三乙胺溶解在二氯甲烷或氯仿中，0-30 °〇反應(yīng)得到I-R1-2- (4-(甲硫基)苯基)甲?；ぃ?4)將I- R1 -2- (4-甲硫基苯基)甲?；?、手性催化劑ira/75·-RuCI2 [ (R) -xylbinap] [ (S) -DPEN]、叔丁醇鉀溶解在異丙醇或叔丁醇中，20-60個(gè)氫氣大氣壓的條件下0-50 °C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后重結(jié)晶得到(R)-[(R)_1- R1-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇；(5)將(R)-[(R)-I-R「氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇與過硫酸氫鉀加入到甲醇/四氫呋喃混合溶劑中，-10-20 °C下反應(yīng)得到(R)-E(R)-I-R1-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇；(6) (R)-[(R)-I-R1-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇用三氟乙酸或者對(duì)甲基苯磺酸開環(huán)成羥基，0-50°〇反應(yīng)得到(IR, 2R)-2-(R1-氨基)-1-[4_(甲諷基)苯基]-I, 3-丙二醇；(7) (IR,210-2-( -氨基)-1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇經(jīng)脫保護(hù)、酰化反應(yīng)得到甲砜霉素；其中Rl為芐基、二苯甲基、三苯甲基或?qū)妆交酋；?br> 2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(7)脫保護(hù)、?；菍?IR，210-2-( -氨基)-1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇溶解乙醇中加入硫酸或鹽酸、5%的Pd/C，常壓氫化、0-30 °C下反應(yīng)1-6小時(shí)得到甲砜霉素胺，甲砜霉素胺與二氯乙酸甲酯或乙酯、三乙胺在0-30 °〇下、無水甲醇中反應(yīng)2-10小時(shí)得到甲砜霉素。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的合成方法，其特征在于步驟(6)中用酸開環(huán)成羥基是將(R) -[ (R)-I-R1-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇溶于二氯甲烷/甲醇/水的混合溶劑中，二氯甲烷/甲醇/水混合溶劑的體積比為1:1. 0-5.0:0. 1-1. O ;加入三氟乙酸或者對(duì)甲基苯磺酸，(R)-[(R)-I-R1-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇與酸的摩爾比為1:1. 2-10 ;反應(yīng)時(shí)間是1-12小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的合成方法，其特征在于步驟(I)中3-氯丙酰氯、三氯化鋁、苯甲硫醚的摩爾比為1:1.0-1.6:1.0-1.5，反應(yīng)時(shí)間1-4小時(shí)；步驟(2)中3-氯-I- (4-(甲硫基)苯基)-1_丙酮與溴的摩爾比為1:1.0-1. 3，反應(yīng)時(shí)間O. 5-5小時(shí)；步驟(3)中2_漠_3_氣-I- (4-甲硫基苯基)-I-丙麗與R1-NH2摩爾比為I: I. 0-1. 2,2-溴-3-氯-I- (4-甲硫基苯基)-1_丙酮與三乙胺的摩爾比為2. 0-2. 4，反應(yīng)時(shí)間2_6小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中溴的二氯甲烷或氯仿溶液濃度為O. 02-0. 5 mol/1。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的合成方法，其特征在于步驟(4)中I-R1-2- (4-甲硫基苯基)甲?；?、手性催化劑ira/75-RuClJO )-xylbinap] [ (S) -DPEN]和叔丁醇鉀的摩爾比為1:0. 001-0. 02:1. 2-2.0，反應(yīng)時(shí)間6_24小時(shí)；重結(jié)晶依次采用體積比為1:5-12的乙酸乙酯/石油醚溶劑和體積比為1:2-8的乙酸乙酯/正己烷溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的合成方法，其特征在于步驟(5)中(R)-[(R)-I-R1-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇與過硫酸氫鉀的摩爾比為I: I. 2-2. 0，甲醇/四氫呋喃混合溶劑的體積比為1:0. 2-5 ;反應(yīng)時(shí)間3-10小吋。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的合成方法，其特征在干步驟(7)中(IR，210-2-( -氨基)-1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3_丙ニ醇與5%的Pd/C的質(zhì)量比為1:0.02-0.1，(IR,210-2-( -氨基)-1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3_丙ニ醇與ニ氯こ酸酯的摩爾比為1:3. 0_6· O ο
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氯霉素類廣譜抗生素甲砜霉素的手性合成方法,以苯甲硫醚為起始的原料，經(jīng)過?；?、溴代、合成含取代基團(tuán)的氮雜丙啶、手性催化還原、氧化反應(yīng)、酸化開環(huán)、脫保護(hù)以及酰化反應(yīng)合成了符合藥監(jiān)要求的合格產(chǎn)品。其中，手性催化還原是在催化劑trans-RuCl2[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]的作用下，[1-取代基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲酮?dú)浠€原得到ee值和de值較高的[1-取代基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇。工業(yè)生產(chǎn)上用的D—對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯為原料合成的甲砜霉素，D—對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯是用外消旋的化合物通過化學(xué)手性拆分得到了，浪費(fèi)了另外一半的原料，本發(fā)明用手性催化不對(duì)稱動(dòng)態(tài)還原的方法避免另外一半原料的浪費(fèi)，提高了物料的利用率，降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)C07C315/04GK102863361SQ20121039308
公開日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2012年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月17日
發(fā)明者彭要武, 田文敬, 桂耀海, 葉青 申請(qǐng)人:湖北美天生物科技有限公司